CN116782911A - 治疗性化合物、组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本文提供治疗患有病毒性呼吸道感染的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

治疗性化合物、组合物及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年9月17日提交的美国临时专利申请号63/079,746和于2020年9月17日提交的美国临时专利申请号63/079,742的优先权和利益，这些申请的全部内容通过引用结合于此。

背景技术

血液凝固是受伤后抵抗失血的第一道防线。所述血液凝固“级联”涉及多个循环丝氨酸蛋白酶酶原、调节辅因子和抑制剂。各个酶，一旦从其酶原中生成，特异性地切割该级联中的下一个酶原从而产生活性蛋白酶。重复这一过程直到最终凝血酶将血纤维蛋白肽从纤维蛋白原切割以生成纤维蛋白，其聚合形成血块。尽管有效凝血限制创伤部位的失血，但也造成全身凝血的风险，从而导致大规模血栓形成。在正常情况下，止血作用维持血块形成(凝血)和血块溶解(纤维蛋白溶解)之间的平衡。但是，在某些例如急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的疾病状态下，已确定的粥样硬化斑块的破裂导致冠状动脉血管系统中的异常血栓形成。

起源于血液凝固的疾病，例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心房颤动、中风、肺栓塞和深静脉血栓形成在发达国家中是死亡的主要原因之一。目前的抗凝治疗，例如可注射的未分级(UFH)和低分子量(LMW)肝素和口服施用的华法林(香豆素)和选择性抑制凝血酶或因子X/Xa的直接口服抗凝剂(DOAC)，带来出血发作的风险并呈现出患者与患者间的差异性，其导致需要密切监控和治疗剂量的滴定。因此，对缺乏目前可用的药物的一些或全部副作用的新抗凝血药物存在巨大的医疗需求。

因子XIa是引人注目的治疗靶点，其参与与这些疾病相关的路径。因子XIa或因子XIa活性的水平升高已在多个血栓栓塞性障碍中观察到，包括静脉血栓形成(Meijers等人，N.Engl.J.Med.342：696,2000)、急性心肌梗塞(Minnema等人，Arterioscler ThrombVascBiol 20：2489，2000)、急性冠脉综合征(Butenas等人，Thromb Haemost 99：142，2008)、冠状动脉病(Butenas等人，Thromb Haemost 99：142，2008)、慢性阻塞性肺病(Jankowski等人，Thromb Res 127：242，2011)、主动脉瓣狭窄(Blood CoagulFibrinolysis，22：473，2011)、急性脑血管缺血(Undas等人，Eur J Clin Invest，42：123，2012)和由于缺血性心肌病的收缩性心力衰竭(Zabcyk等人，Pol Arch Med Wewn.120：334，2010)。由于遗传因子XI缺乏导致缺少因子XI的患者呈现出极少的(如果有的话)缺血性中风(Salomon等人，Blood，111：4113，2008)。同时，因子XIa活性的丧失(其保留启动凝血的途径之一完整)并不会破坏止血。在人类中，因子XI缺乏可导致轻度至中度出血性障碍，尤其是在局部纤维蛋白溶解活性水平高的组织中，例如泌尿道、鼻、口腔和扁桃体。此外，止血作用在因子XI缺乏的小鼠中几乎是正常的(Gailani，Blood Coagul Fibrinolysis，8：134，1997)。此外，还发现抑制因子XI可减轻动脉高血压和其他疾病和功能障碍，包括血管炎症(Kossmann等人Sci.Transl.Med.2017，Vol.9，Issue375，摘要aah4923)。

因此，抑制因子XIa的化合物具有预防或治疗大范围的障碍的潜力，同时避免了因困扰药物抑制凝血途径其他成分而带来的副作用和治疗挑战。此外，由于一些用于抑制不希望的血栓形成(例如深静脉血栓形成、肝静脉血栓形成和中风)的目前的疗法的有限疗效和不良副作用，需要改进的化合物和方法(例如，与因子XIa有关的那些)来预防或治疗不希望的血栓形成。

另一治疗靶点是激肽释放酶。人血浆激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶，其对活化多种下游因子(例如，缓激肽和纤溶酶)负责，所述因子对于凝血和例如，血压、炎症和疼痛的控制是至关重要的。激肽释放酶表达于例如，前列腺、表皮和中枢神经系统(CNS)并可参与例如，精液液化的调节、细胞粘着蛋白的裂解和CNS中的神经元可塑性。此外，激肽释放酶可参与肿瘤形成和癌症和血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿)的发展。激肽释放酶-激肽路径的过度活化可造成许多疾病，包括血管性水肿，例如遗传性血管性水肿(Schneider等人，J.Allergy Clin.Immunol.120：2，416，2007)。迄今为止，对于HAE仅有有限的治疗选择(例如，WO2003/076458)。

发明内容

本发明部分涉及治疗患有病毒性呼吸道感染的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。受试者可能存在血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险。

因此，在一个方面，本文提供治疗患有病毒性呼吸道感染的受试者的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供在患有病毒性呼吸道感染的受试者中预防血栓栓塞或血栓炎性并发症的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供在患有病毒性呼吸道感染的受试者中降低血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

发明详述

定义

如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“处理(treating)”和“治疗(treatment)”预期在受试者患有特定的疾病、障碍或病症时发生的作用，其降低了所述疾病、障碍或病症的严重性，或延缓或减慢所述疾病、障碍或病症的发展。在另一个实施方案中，本发明考虑在受试者开始患有所述特定疾病、障碍或病症之前给予本发明化合物作为预防剂。

一般而言，化合物的“有效量″是指足以引发期望的生物反应的量。如本领域普通技术人员所理解的，本发明化合物的有效量可根据诸如所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、体重、健康和状况等因素而变化。有效量包括治疗和预防性处理。

如本文所用，并且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在治疗疾病、障碍或病症中提供治疗益处或足以延迟或最小化与该疾病、障碍或病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或原因，或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。

如本文所用，除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症，或与该疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状或防止其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他试剂组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或病症的预防中提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。

疾病、障碍或病症在本文可互换使用。

预期施用的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，成年人、中年成年人或老年人)和/或非人类动物，例如，哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、猕猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述受试者是非人类动物。在一些实施方案中，所述儿童受试者为0至18岁。在一些实施方案中，所述成年受试者超过18岁。所考虑的受试者患有血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险。在一些实施方案中，所述受试者患有病毒性呼吸道感染。

如本文所用，术语“人工表面”是指例如在医疗程序中与受试者的血液接触的任何非人类或非动物表面。它可以是用于在受试者体外收集或循环受试者血液的容器。它也可以是支架、瓣膜、腔内导管或泵血系统。作为非限制性实例，这种人工表面可以是钢、任何类型的塑料、玻璃、硅树脂、橡胶等。在一些实施方案中，所述人工表面暴露于受试者血液的至少50％、60％、70％、80％、90％或100％。

如本文所用，与人工表面相关的术语“调节(conditioning或conditioned)”是指在医疗程序之前、之中或之后，用本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐灌注(priming)或冲洗已在灌注液(priming solution)或冲洗液(例如，血液、盐溶液、林格氏液)中的人工表面(例如，体外表面)或将所述化合物物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐作为单独施用方式施用于人工表面。

化合物

本文描述了抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物。因此，在一方面，本文提供式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)的化合物在本文称为化合物1。

在一些实施方案中，本文描述的化合物(例如，化合物1)形成为盐。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐为化合物1的HCl盐。

本文所述的化合物可以游离酸、两性离子或盐进行施用。还可在阳离子和本文所述化合物的带负电取代基之间形成盐。合适的阳离子抗衡离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子(例如，四烷基铵阳离子，例如四甲基铵离子)。在包含带正电的取代基或碱性取代基的化合物中，可在阴离子和本文所述化合物的带正电取代基(例如，氨基)或碱性取代基(例如，吡啶基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。

本文所述的化合物的药学上可接受的盐(例如，化合物1的药学上可接受的盐)还包括衍生自药学上可接受的有机和无机酸和有机和无机碱的那些盐。合适的酸加成盐的实例包括乙酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4-氨基水杨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、环己氨基磺酸盐、癸酸盐、癸二酸盐、2,2-二氯乙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、2-氧代戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐(sebacate)、琥珀酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

衍生自适当的碱的盐包括碱金属(例如，钠)盐、碱土金属(例如，镁)盐、铵盐和N-(烷基)₄ ⁺盐。本发明还涉及本文公开化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或可分散性产物可通过这类季胺化得到。

如本文所用，本发明化合物，包括化合物1，被限定为包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”意为本发明化合物的任意药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，一旦将其施用于接受者，便能够提供(直接或间接地)本发明化合物。特别有利的衍生物和前药是指当将本发明化合物施用于哺乳动物(例如，通过允许口服施用的化合物更易吸收入血)时提高该化合物的生物利用度的那些或其相对于母体物质提高所述母体化合物到生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的递送。优选的前药包括衍生物，其中提高水溶解度或穿过肠膜的主动运输的基团附接至本文所述的结构式。

本文所述的任意式或化合物还旨在表示所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式，同位素标记化合物具有本文给定式中所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、⁵¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如，其中存在放射性同位素，例如³H、¹³C和¹⁴C的那些。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(用，例如¹H或³H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F或标记的化合物可特别用于PET或SPECT研究，本发明同位素标记化合物及其前药通常可通过进行方案或下述实施例及制备中公开的步骤，用易得的同位素标记试剂替换非同位素标记试剂而制备。

此外，用较重的同位素，尤其是氘(即，²H或D)的取代可由于更高的代谢稳定性而提供一定的治疗优势，例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求或改善的治疗指数。应理解，本文背景中的氘被认为是本文所述式的化合物的取代基。这种较重的同位素(尤其是氘)的浓度可用同位素富集因子限定。本文所用术语“同位素富集因子”意为特定同位素的同位素丰度和自然丰度的比率。如果本发明化合物的取代基表示为氘，则该化合物对于各个指定的氘原子具有的同位素富集因子至少为3500(在各个指定的氘原子中掺入52.5％氘)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少8633.3(99.5％氘掺入)。

本文所述的同位素标记化合物可通常由本领域技术人员已知的常规技术制备或通过使用合适的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记的试剂进行制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中所述结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如，D₂O，D₆-丙酮，D₆-DMSO。

本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可呈现出外消旋或对映体富集，例如(R)-、(S)-或(RS)-构型，在某些实施方案中，各个不对称原子具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量的(R)-或(S)-构型。如果可能的话，在具有不饱和键的原子上的取代基可能呈现顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。

因此，如本文所用，本发明化合物可为以下可能的异构体形式中的一种：旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体(antipode))、外消旋体或其混合物。任何所得的异构体混合物可基于组分的物理化学差异被分离成纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱或分步结晶。

最终产物或中间体的任意所得外消旋体可通过已知的方法拆分成光学对映体，例如，通过分离由光学活性的酸或碱得到的非对映异构体的盐并释放所述光学活性的酸性或碱性化合物。酸性部分可因此用于将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如，通过分步结晶由光学活性酸形成的盐，所述光学活性酸例如，酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、(+)-O,O′-二-对甲苯酰基-D-酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可通过手性色谱法拆分，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。

本文所述的化合物(例如，化合物1)还可以多个互变异构形式表示。在这种情况下，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式。

治疗、预防或降低风险的方法

本文所述的化合物(例如，化合物1)可抑制因子XIa或激肽释放酶。因此，这些化合物可用于治疗、预防或降低本文所述障碍的风险。例如，本文所述的化合物(例如，化合物1)可用于预防或降低血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险。

示例性的障碍包括与冠状动脉和脑血管病相关的血栓形成事件、静脉或动脉血栓形成、凝血综合征、缺血(例如，冠状动脉缺血)和心绞痛(稳定型和不稳定型)、深静脉血栓形成(DVT)、肝静脉血栓形成、弥散性血管内凝血病、卡萨巴赫-梅里特综合征(Kasabach-Merritt syndrome)、肺栓塞、心肌梗塞(例如，ST段抬高型心肌梗塞或非ST段抬高型心肌梗塞(例如导管插入术前的非ST段抬高型心肌梗塞)、脑梗塞、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、心房颤动(例如非瓣膜性心房颤动)、脑栓塞、外科手术(例如，膝关节或髋关节置换手术、矫形外科手术、心脏外科手术、肺外科手术、腹部外科手术或动脉内膜切除术)的血栓栓塞并发症和外周动脉闭塞，且还可用于治疗或预防心肌梗塞、中风(大血管急性缺血性中风)、心绞痛和动脉粥样硬化斑块破裂的其他后果。具有因子XIa或激肽释放酶抑制活性的本发明化合物还可用于在癌症患者，包括那些接受化疗的人和/或那些乳糖酶脱氢酶(LDH)水平升高的人中预防血栓栓塞性障碍例如静脉血栓栓塞，并用于预防基于组织纤维蛋白溶酶原活化剂或机械恢复的血管通畅之时或之后的血栓栓塞事件。具有因子XIa或激肽释放酶抑制活性的本发明化合物也可用作血液凝固抑制剂，例如在全血的制备、储存和分级分离的过程中。另外，本文所述的化合物可用于急性医院环境或围手术期，其中患者处于血栓栓塞性障碍或并发症的风险中，并且还用于处于高凝血状态的患者，例如癌症患者中。

根据本发明，相比于抑制其他凝血丝氨酸蛋白酶，例如凝血酶或因子Xa，抑制因子XIa可为更有效且更安全的抑制血栓形成的方法。施用小分子因子XIa抑制剂具有抑制凝血酶产生和血块形成的作用而不影响或基本上不影响出血时间并且很少或不破坏止血。这些结果实质上不同于其他“直接作用”的凝血蛋白酶抑制剂(例如，凝血酶和因子Xa的活性位点抑制剂)的那些结果，这证明了出血时间的延长以及抗血栓药的疗效与出血时间延长之间是密不可分的。本发明优选的方法包括向哺乳动物施用含有至少一种本发明化合物的药物组合物。

本文所述的化合物(例如，化合物1)可抑制激肽释放酶。因此，这些化合物可用于治疗、预防或降低涉及炎症的疾病，例如水肿(例如，脑水肿、黄斑水肿和血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿))的风险。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防遗传性血管性水肿。本文所述的化合物(例如，化合物1)也可用于治疗、预防或降低例如，中风、缺血(例如，冠状动脉缺血)和围手术期的失血的风险，例如，化合物1。本发明的方法可用于治疗或预防那些涉及因子XIa或激肽释放酶作用的病症。因此，本发明的方法用于治疗动脉粥样硬化斑块破裂的结果，包括与在血栓形成或血栓形成倾向的状态中凝血级联反应的活化有关的心血管疾病。

更特别地，本发明所述的方法可用于治疗、预防或降低以下疾病的风险：急性冠脉综合征，例如冠状动脉病、心肌梗塞、不稳定型心绞痛(包括递增型心绞痛)、缺血(例如，由血管闭塞造成的缺血)和脑梗塞。本发明方法可进一步用于治疗、预防或降低中风(例如，大血管急性缺血性中风)和相关的脑血管疾病(包括脑血管意外、血管性痴呆和短暂性脑缺血发作)；静脉血栓形成和血栓栓塞，例如深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞；与心房颤动、心室扩大、扩张型心肌病或心力衰竭有关的血栓形成；外周动脉疾病和间歇性跛行；动脉粥样硬化斑块的形成和移植物动脉粥样硬化；内源性(由于动脉粥样硬化斑块的破裂)或外源性(由于侵入性心脏病学过程，例如由于血管成形术或颅后动脉支架导致的血管壁损伤)诱导的动脉损伤后再狭窄；弥散性血管内凝血病、卡萨巴赫-梅里特综合征、脑血栓形成和脑栓塞的风险。

此外，本发明所述的方法可用于治疗、预防(例如防止)或降低与下列相关的血栓栓塞性后果或并发症的风险：癌症、血栓切除术、外科手术(例如，髋关节置换术、矫形外科手术)、动脉内膜切除术、引入人工心脏瓣膜、周围血管(例如，四肢的血管)介入、脑血管介入、用于治疗动脉瘤的大口径介入、血管移植物、机械器官和植入(例如，经导管主动脉瓣膜植入)或器官的移植(例如，肝脏移植)、组织或细胞的移植)；经皮冠状动脉介入疗法；导管消融术；血友病治疗；血液透析；在患有心肌梗塞、中风(例如，大血管急性缺血性中风)、肺栓塞等病症的患者中用药(例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂或类似药剂和血管通畅的外科修复)；用药(例如口服避孕药、激素替代品和肝素，例如，用于治疗肝素诱发的血小板减少症)；败血症(例如与弥漫性血管内凝血相关的败血症)；妊娠或分娩；以及其他慢性医学病症。本发明所述的方法可用于治疗由于约束(即固定、住院、卧床休息或四肢固定，例如，使用固定铸型(immobilizing cast)等)造成的血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性后果或并发症与经皮冠状动脉介入疗法相关。

此外，本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于在受试者中治疗、预防和降低血栓栓塞性障碍例如静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成或肺栓塞或相关并发症的风险，其中所述受试者暴露于人工表面上。所述人工表面可以接触受试者的血液，例如，作为体外表面或植入式装置的表面。该人工表面包括但不限于透析导管、心肺转流术回路、人工心脏瓣膜，例如，机械性心脏瓣膜(MHV)、心室辅助装置、小口径移植物、中心静脉导管、体外膜式氧合(ECMO)仪器的那些表面。进一步，所述血栓栓塞性障碍或相关并发症可能是由所述人工表面引起或与所述人工表面相关。例如，机械心脏瓣膜(MHV)的异物表面和各种成分具有血栓形成作用，并通过内源性凝血途径促进凝血酶的产生。此外，凝血酶和FXa抑制剂禁用于由诸如那些MHV的人工表面引起的血栓栓塞性障碍或相关并发症，因为这些抑制剂在不会引起大量出血的血浆水平上不能有效阻断内源性途径。因此，预期将可用作，例如，因子XIa抑制剂的本发明化合物作为用于这些目的的替代疗法。

本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物还可用于在有此需要的受试者中治疗、预防或降低心房颤动的风险。例如，所述受试者可能具有发展心房颤动的高风险。所述受试者也可能需要进行透析，例如肾透析。可以在透析之前、之中或之后施用本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物。在这种情况下，目前市售的直接口服抗凝血药(DOAC)，例如某些FXa或凝血酶抑制剂禁用于心房颤动。因此，预期将可用作例如因子XIa抑制剂的本发明化合物作为用于这些目的的替代疗法。此外，所述受试者可能处于出血的高风险。在一些实施方案中，所述受试者可能患有终末期肾病。在其他情况下，所述受试者不需要透析，例如肾透析。进一步，所述心房颤动可能与另一种诸如血块的血栓栓塞性障碍相关。

此外，本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于在受试者中治疗、预防或降低高血压，例如动脉高血压的风险。在一些实施方案中，所述高血压，例如动脉高血压可导致动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述高血压可为肺动脉高压。

此外，本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于治疗、预防或降低诸如肝素诱发的血小板减少症、肝素诱发的血小板减少性血栓形成或血栓性微血管病，例如，溶血性尿毒症综合征(HUS)或血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的障碍的风险。

在一些实施方案中，所述受试者对肝素敏感或已发展对肝素的敏感性。肝素诱导的血小板减少症(HIT)是由于施用各种形式的肝素引起的(血小板计数低)的发展。HIT是由活化血小板的异常抗体的形成所致。HIT可以通过特定的血液检查来确认。在一些实施方案中，所述受试者对肝素有抗性或已发展出对肝素的抗性。例如，可以对受试者进行活化凝血时间(ACT)测试以测试对肝素的敏感性或抗性。ACT测试是对内源性凝血途径的测量，可检测血纤蛋白形成的存在。对标准剂量的肝素敏感和/或有抗性的受试者通常未达到目标抗凝时间。肝素抗性的常见相关因素包括但不限于先前的肝素和/或硝酸甘油滴注和抗凝血酶III水平降低。在一些实施方案中，所述受试者先前已经被施用抗凝剂(例如比伐卢定/Angiomax)。

本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于在受试者中减轻炎症。在一些实施方案中，所述炎症可为血管炎症。在一些实施方案中，所述血管炎症可以伴有动脉粥样硬化。在一些实施方案中，在受试者中，所述血管炎症可以伴有血栓栓塞性疾病。在一些实施方案中，所述血管炎症可以是血管紧张素II诱导的血管炎症。

本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于治疗、预防或降低肾障碍或功能障碍(包括终末期肾疾病、受试者中的高血压相关的肾功能障碍、肾纤维化和肾脏损伤)的风险。

本发明方法还可用于，例如，在接受血栓切除术、腔内冠状动脉成形术或与血管外科手术相关的(诸如旁路移植术、动脉重建、粥样斑块切除术、血管移植物、支架通畅和器官、组织或细胞植入和移植)的患者中维持血管通畅。本发明的方法可用于抑制与制备、储存、分级或使用全血相关的血液凝固。例如，本发明的方法可用于在分析和生物测试(例如，用于离体血小板和其他细胞功能研究、生物分析过程和含血成分的定量)所需的液体相中维持全血和分级血，或用于维持体外血液循环，如在肾脏替代溶液(例如，血液透析)或外科手术(例如，心脏直视手术，例如，冠状动脉搭桥手术)中。在一些实施方案中，所述肾脏替代溶液可用于治疗患有急性肾脏损伤的患者。在一些实施方案中，所述肾脏替代溶液可为连续的肾脏替代疗法。

此外，本发明所述的方法可用于治疗和预防癌症的促血栓形成并发症(prothrombotic complication)。该方法可用于治疗肿瘤生长、作为化疗的辅助、用于预防血管发生并用于治疗癌症，更具体地，肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和骨癌。

体外膜氧合(ECMO)

如本文所用，“体外膜氧合”(或“ECMO”)是指具有血泵、人工肺和血管通路套管的体外生命支持，其能够提供循环支持或产生适于支持血液氧合的血流速率，并且任选地去除二氧化碳。在静脉ECMO中，对从静脉系统中抽出的血液提供体外气体交换；然后将该血液重新注入静脉系统。在静动脉ECMO中，对从静脉系统抽出的血液提供气体交换，然后直接注入动脉系统以提供部分或完全的循环或心脏支持。静动脉ECMO允许不同程度的呼吸支持。

如本文所用，“体外膜氧合”或“ECMO”是指提供循环支持或产生足以支持血液氧合的血流速率的体外生命支持。在一些实施方案中，ECMO包括从受试者的血液中去除二氧化碳。在一些实施方案中，使用选自血液泵、人工肺和血管通路套管的体外设备进行ECMO。

如本文所用，“静脉ECMO”是指这样的ECMO，其中将血液从受试者的静脉系统中抽出到ECMO设备中，并进行气体交换(包括血液的氧合)，然后将所抽出的血液再注入至受试者的静脉系统中。如本文所用，“静动脉ECMO”是指这样的ECMO，其中将血液从受试者的静脉系统中抽出到ECMO设备中，并进行气体交换(包括血液的氧合)，然后将所抽出的血液直接输注进入受试者的动脉系统中。在一些实施方案中，进行静动脉ECMO以向有此需要的受试者提供部分循环或心脏支持。在一些实施方案中，进行静动脉ECMO以向有此需要的受试者提供完全的循环或心脏支持。

本发明的化合物可用于在有此需要的受试者中治疗、预防或降低血栓栓塞性障碍的风险，其中所述受试者暴露于人工表面上，例如体外膜氧合(ECMO)设备(同上)的人工表面，所述人工表面可用作响应于心脏或肺衰竭的抢救疗法。直接与受试者接触的ECMO设备的表面可能是促血栓形成的表面，其可导致血栓栓塞性障碍，诸如静脉血栓栓塞，例如，深静脉血栓形成或肺栓塞，从而引起难以治疗需要ECMO的患者。环路中的血块是最常见的机械并发症(19％)。严重的血块可导致氧合器故障以及肺部或全身性栓子。

ECMO的施用通常伴随着连续输注作为抗凝血药的肝素以对抗血块形成。但是，套管的放置可能会损坏颈内静脉，从而引起大量内部出血。接受ECMO的患者中有30-40％发生出血，可能会危及生命。这种严重的出血是由于持续连续的肝素输注和血小板功能障碍所致。报告的死亡人数中约有50％是由于严重的出血并发症引起的。Aubron等人.CriticalCare,2013,17：R73研究了与ECMO结果相关的因素。因此，可以用作，例如，因子XIa抑制剂的本发明化合物预期是ECMO治疗中肝素的可选替代。本发明所述的化合物预期是在血浆水平上阻断内源性途径的有效药物，其有效抗凝血/抗血栓形成而无显著的出血倾向。在一些实施方案中，所述受试者对肝素敏感或已发展对肝素的敏感性。在一些实施方案中，所述受试者对肝素有抗性或已发展出对肝素的抗性。

缺血

“缺血”或“缺血性事件”是血管疾病，其通常涉及向组织供血的血管闭塞或限制。缺血可导致细胞代谢所需的氧和葡萄糖的缺乏。缺血通常是由有问题的血管导致的，其引起组织的损伤或功能障碍。缺血还可以是指由于淤血(例如，血管收缩、血栓形成或栓塞)导致机体给定部分的血液或氧的局部损失。原因包括栓塞、动脉粥样硬化动脉的血栓形成、创伤、静脉问题、动脉瘤、心脏病症(例如，心肌梗塞、二尖瓣疾病、慢性心房颤动、心肌病和假体)、创伤或创伤性损伤(例如，对肢体的创伤或损失产生部分或全部血管阻塞)、胸廓出口综合征、动脉粥样硬化、低血糖、心动过速、低血压、血管的外部挤压(例如，肿瘤所致)、镰刀形细胞病、局部的末端寒冷(例如，冻伤所致)、止血带的应用、谷氨酸受体刺激、动脉静脉畸形、向组织或器官供血的重要血管的破裂，以及贫血。

短暂性缺血事件通常是指由血流量损失造成的神经功能障碍的短暂(例如，短期的)发作(例如，在病灶大脑、脊髓或视网膜中)而无急性梗塞(例如，组织死亡)。在一些实施方案中，所述短暂性缺血事件持续少于72小时、48小时、24小时、12小时、10小时、8小时、4小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟。

血管性水肿

血管性水肿是真皮、皮下组织、粘膜和粘膜下组织的迅速肿胀。血管性水肿通常分为遗传性或获得性。

“获得性血管性水肿”可为免疫的、非免疫的或特发的；由例如，过敏所导致，作为药物(例如，ACE抑制剂药物)的副作用。

“遗传性血管性水肿”或“HAE”是指遗传性障碍，其导致水肿(例如，肿胀)的急性期，其可发生在机体的几乎所有部分，包括面部、肢体、颈部、咽、喉、四肢、胃肠道和生殖器。HAE的发作通常可以是致命性的，其严重性取决于所影响的面积，例如，腹部发作可导致肠梗阻，而喉和上呼吸道的肿胀会导致窒息。遗传性血管性水肿的发病机制可能与由激肽释放酶或凝血因子(例如，因子XII)的初始产生导致的接触途径的无竞争性活化有关。

征兆和症状包括肿胀，例如，脸部技巧、口腔或咽喉的粘膜和舌头的肿胀。发痒、疼痛、受影响区域感觉减退、荨麻疹(即，假膜性喉头炎)或气道喘鸣也可为血管性水肿的征兆。但是，例如在遗传性血管性水肿中，可能没有伴随的发痒或荨麻疹。HAE受试者可出现腹痛(例如，腹痛持续一至五天，腹部发作增加受试者白细胞计数)、呕吐、虚弱、水泻或皮疹。缓激肽在血管性水肿，尤其是遗传性血管性水肿中发挥重要作用。缓激肽是由响应于众多不同的刺激由各种细胞类型所释放的且为疼痛调控因子。对缓激肽产生或降解的干扰可导致血管性水肿。在遗传性血管性水肿中，连续产生激肽释放酶可促进缓激肽的形成。抑制激肽释放酶可干扰缓激肽的产生；并治疗或预防血管性水肿。

病毒性呼吸道感染

本文描述了治疗具有病毒性呼吸道感染的受试者的方法，包括向受试者给药本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或药物组合物。该受试者可患有血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险。因此，在一个方面，本文提供治疗患有病毒性呼吸道感染的受试者的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，受试者具有(例如，被鉴定为具有)血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为患有病毒性呼吸道感染。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为患有SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，受试者同时正在接受SARS-CoV-2感染的治疗。在一些实施方案中，受试者处于重症监护环境中，或被识别为具有需要入院/在重症监护病房中监护的症状严重性和/或一般风险。在一些实施方案中，受试者在医院环境中(例如，入院，在医院病房中)。在一些实施方案中，受试者在例如入院24小时内具有大于或等于1.0μg/mL的至少一个D-二聚体值。在一些实施方案中，受试者例如在入院72小时内具有大于或等于2倍当地ULN的至少一个D-二聚体值。

在另一方面，本文提供在患有病毒性呼吸道感染的受试者中预防血栓栓塞或血栓炎性并发症的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，受试者具有(例如，被鉴定为具有)血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为患有病毒性呼吸道感染。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为患有SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，受试者同时正在接受SARS-CoV-2感染的治疗。在一些实施方案中，受试者处于重症监护环境中，或被识别为具有需要入院/在重症监护病房中监护的症状严重性和/或一般风险。在一些实施方案中，受试者在医院环境中(例如，入院，在医院病房中)。在一些实施方案中，受试者在例如入院24小时内具有大于或等于1.0μg/mL的至少一个D-二聚体值。在一些实施方案中，受试者例如在入院72小时内具有大于或等于2倍当地ULN的至少一个D-二聚体值。

在另一方面，本文提供在患有病毒性呼吸道感染的受试者中降低血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，受试者具有(例如，被鉴定为具有)血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为患有病毒性呼吸道感染。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为患有SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，受试者同时正在接受SARS-CoV-2感染的治疗。在一些实施方案中，受试者处于重症监护环境中，或被识别为具有需要入院/在重症监护病房中监护的症状严重性和/或一般风险。在一些实施方案中，受试者在医院环境中(例如，入院，在医院病房中)。在一些实施方案中，受试者在例如入院24小时内具有大于或等于1.0μg/mL的至少一个D-二聚体值。在一些实施方案中，受试者例如在入院72小时内具有大于或等于2倍当地ULN的至少一个D-二聚体值。

在一些实施方案中，所述感染由冠状病毒、鼻病毒、呼吸道合胞体病毒或流感病毒引起。

在一些实施方案中，所述冠状病毒为SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS或SARS，或它们的突变形式。

在一些实施方案中，所述冠状病毒为SARS-COV-2。

在一些实施方案中，所述受试者具有COVID-19综合征(例如，被鉴定为具有COVID-19综合征)。

在一些实施方案中，受试者被鉴定为患有急性呼吸窘迫综合征。

在一些实施方案中，受试者已经接受了肾脏替代治疗。

在一些实施方案中，受试者具有导管或体外过滤器的血栓形成。

在一些实施方案中，所述化合物在给药第二药剂(例如，治疗或处理病毒性呼吸道感染的药剂)之前给药。

在一些实施方案中，所述化合物与第二药剂(例如，治疗或处理病毒性呼吸道感染的药剂)共同给药。

在一些实施方案中，其中所述化合物在给药第二药剂(例如，治疗或处理病毒性呼吸道感染的药剂)之后给药。

在一些实施方案中，所述化合物静脉内给药。

在一些实施方案中，所述化合物皮下给药。

在一些实施方案中，所述化合物作为连续静脉内输注给药。

在一些实施方案中，所述化合物以团注给药。

在一些实施方案中，约0.01mg/kg/hr至约10.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.01mg/kg/hr至约5.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.01mg/kg/hr至约4.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.01mg/kg/hr至约3.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.01mg/kg/hr至约2.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.05mg/kg/hr至约5.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.05mg/kg/hr至约4.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.05mg/kg/hr至约3.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.05mg/kg/hr至约2.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.05mg/kg/hr至约1.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.1mg/kg/hr至约5.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.1mg/kg/hr至约4.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.1mg/kg/hr至约3.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.1mg/kg/hr至约2.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.1mg/kg/hr至约1.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.5mg/kg/hr至约5.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.5mg/kg/hr至约4.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.5mg/kg/hr至约3.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.5mg/kg/hr至约2.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.5mg/kg/hr至约1.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.6mg/kg/hr至约1.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。

在一些实施方案中，约0.05mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.1mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.2mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.3mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.4mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.5mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.6mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.7mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.8mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约0.9mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.1mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.2mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.3mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.4mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.5mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.6mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.7mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.8mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约1.9mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约2mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约3mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约4mg/kg/hr的化合物给药至受试者。在一些实施方案中，约5mg/kg/hr的化合物给药至受试者。

在一些实施方案中，并发症是肺栓塞、深静脉血栓形成、大出血发作、中风、动脉血栓栓塞或缺血性中风。

在一些实施方案中，并发症是肺栓塞、深静脉血栓形成或大出血发作。

在一些实施方案中，并发症是血凝块。

在一些实施方案中，并发症是细胞因子应答或凝血病。

在一些实施方案中，相对于未被施用化合物(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)的受试者，在向受试者施用化合物(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)后受试者具有降低的D-二聚体水平。

在一些实施方案中，所述化合物在医疗程序之前、期间或之后给予受试者。

在一些实施方案中，所述医疗程序包括以下一项或多项：i)心肺转流术，ii)通过体外膜氧合进行血液的氧合和泵送，iii)辅助血液(内部或外部)泵送，iv)血液透析，v)体外血液过滤，vi)从受试者体内收集血液至贮藏室中以供以后在动物或人类受试者中使用，vii)使用静脉或动脉腔内导管，viii)使用装置进行诊断性或介入性心脏导管插入术，ix)使用血管内装置，x)使用人造心脏瓣膜和xi)使用人造移植物。

在一些实施方案中，医疗程序包括氧合和经由体外膜氧合泵送血液(ECMO)。例如，ECMO是静脉-静脉ECMO或静脉-动脉ECMO。

在一些实施方案中，受试者正在或已经接受机械通气治疗。

药物组合物

本文所述的组合物包括本文所述的化合物(例如，化合物1以及另外的治疗剂(如果存在的话)，其量可有效实现对疾病或疾病症状(例如，与因子XIa相关的疾病)的治疗。

可用于所提供的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、诸如d-β-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的自乳化药物递送系统(SEDDS)、用于药物剂型中的表面活性剂(例如Tweens或其他类似的聚合物递送基质)、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲剂(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(例如α-，β-和γ-环糊精)或化学改性衍生物(例如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精或其他溶解性衍生物)也可有利地用于提高本文所述式的化合物的递送。

所述药物组合物可以是固体冻干组合物的形式，其可以在肠胃外施用之前通过添加相容的重构稀释剂来重构，或者可以是适于融化的冷冻组合物的形式，并且如果需要，可以用相容的稀释剂稀释。在一些实施方案中，所述药物组合物包括以适合静脉内施用于受试者的浓度溶于单位剂量IV袋或瓶中的水性介质(例如盐溶液)中的粉末(例如，冻干的组合物)。在一些实施方案中，适合于静脉内施用的药物组合物的成分在单个容器中彼此分离，例如，将包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的粉末与诸如盐溶液的水性介质分离。在后一个实例中，各种组分通过密封件分开，该密封件可以破裂以使各成分彼此接触，从而形成适合于静脉内施用的药物组合物。

施用途径

本文提供的药物组合物可通过口服、直肠或胃肠外(例如，静脉内输注、静脉内推注、吸入、植入)进行施用。本文所用术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、鼻内、吸入、经肺、经皮、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他注入技术。本文提供的药物组合物可含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，该制剂的pH可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂进行调节以提高所配制的化合物或其递送形式的稳定性。

所述药物组合物可为无菌注射剂的形式，例如，作为无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(例如，例如，Tween 80)和悬浮剂进行配制。该无菌注射剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于这一目的，任何无刺激性的不挥发油均可采用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，正如天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常可用于配制药学上可接受的剂型，例如乳剂和或悬浮剂。其他常用的表面活性剂例如Tweens或Spans或其他类似的乳化剂或常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂也可用于配制的目的。

本文提供的药物组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，所述口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散液和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液或乳剂时，可将活性成分与乳化剂或悬浮剂组合悬浮于或溶于油相中。如果需要的话，可加入一些甜味剂或调味剂或着色剂或味道掩蔽剂。

本文所述化合物可，例如，通过注射、静脉内(例如，静脉输注、静脉内推注)、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下进行施用；或通过口服、含服、鼻内、经粘膜、局部进行施用，剂量范围为约0.5至约100mg/kg体重，或者剂量为1mg至1000mg/剂量，每4至120小时或根据具体药物所需进行施用。本文的方法预期施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或规定的效果。通常情况下，本文提供的药物组合物将每天施用约1至约6次(例如，通过静脉内推注)，或者作为连续输注。这种施用可用作慢性或急性疗法。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和具体的施用方式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，这种制剂含有约20％至约80％的活性化合物。

在一些实施方案中，将配制成用于口服施用、皮下施用或静脉内施用的药物组合物向受试者施用每天1次至每天6次(例如每天2次或每天4次)。在一些实施方案中，将配制成用于口服施用的药物组合物向受试者施用每天1次至每天6次(例如，每天2次或每天4次)持续约3至9个月。在一些实施方案中，将配制成用于口服施用的药物组合物向受试者施用每天1次至每天6次(例如，每天2次或每天4次)持续1年。在一些实施方案中，将配制成用于口服施用的药物组合物向受试者施用每天1次至每天6次(例如，每天2次或每天4次)持续他或她的余生。

在一些实施方案中，将所述化合物或药物组合物静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物或药物组合物皮下施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物或药物组合物连续静脉内输注施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物以推注剂施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物或药物组合物以推注剂施用于受试者，随后进行连续静脉内输注。

组合

在实施本发明所述的方法中，可能需要施用彼此组合的本发明化合物(例如因子XIa抑制剂)和一种或多种其他药剂以实现治疗益处，所述其他药剂例如抗血栓药或抗凝血药、抗高血压药、抗缺血药、抗心律不齐药、血小板功能抑制剂，等等。例如，本发明方法可通过施用所述小分子因子XIa抑制剂组合小分子因子XIa抑制剂来实施。更具体地，本发明方法可通过以下实施：施用所述小分子因子XIa抑制剂与以下药物的组合：阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或CS-747、华法林、低分子量肝素(例如LOVENOX)、GPIIb/GPIIIa阻断剂、PAI-1抑制剂(例如XR-330和T-686)、P2Y1和P2Y12受体拮抗剂；血栓素受体拮抗剂(例如伊非曲班)、前列环素模拟物、血栓素A合成酶抑制剂(例如吡考他胺)、血清素-2-受体拮抗剂(例如酮色林)；抑制其他凝血因子(例如FVII、FVIII、FIX、FX、凝血酶原、TAFI和纤维蛋白原)的化合物或抑制FXI或激肽释放酶的其他化合物；纤溶剂，例如TPA、链激酶、PAI-1抑制剂和α-2-抗纤维蛋白溶酶的抑制剂例如抗-α-2-抗纤维蛋白溶酶抗体纤维蛋白原受体拮抗剂、α-1-抗胰蛋白酶的抑制剂、降血脂药，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、AZ4522和伊伐他汀)和微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(例如公开于美国专利5,739,135、5,712,279和5,760,246中)；抗高血压药如血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利、赖诺普利或福辛普利)；血管紧张素-II受体拮抗剂(例如，厄贝沙坦、氯沙坦或缬沙坦)；ACE/NEP抑制剂(例如，奥马曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat))；或β-阻断剂(例如普萘洛尔、纳多洛尔和卡维地洛)。本发明方法可通过以下实施：施用所述小分子因子XIa抑制剂与抗心律失常药，例如用于心房颤动的药物(例如，胺碘酮或多非利特)的组合。本发明的方法还可以与用于治疗，例如，急性肾脏损伤的连续肾脏替代疗法组合实施。

在实施本发明所述的方法中，可能需要施用本发明所述化合物(因子XIa抑制剂)与提高细胞的cAMP或cGMP水平的药物的组合以得到治疗益处。例如，当本发明所述的化合物与磷酸二酯酶抑制剂组合使用时，可具有有益的效果，所述磷酸二酯酶抑制剂包括PDE1抑制剂(例如在Journal of Medicinal Chemistry，第40卷，第2196-2210页[1997]中描述的那些)、PDE2抑制剂、PDE3抑制剂(例如瑞维齐农、匹莫苯或奥普力农)、PDE4抑制剂(例如咯利普兰、西洛司特或吡拉米司特)、PDE7抑制剂或其他PDE抑制剂，例如双嘧达莫、西洛他唑、西地那非、denbutyline、茶碱(1,2-二甲基黄嘌呤)、ARIFLOT.TM.(即，顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-甲酸)、阿罗茶碱(arofyline)、罗氟司特、C-11294A、CDC-801、BAY-19-8004、西潘茶碱、SCH351591、YM-976、PD-189659、mesiopram、普马芬群、CDC-998、IC-485和KW-4490。

本发明方法可通过以下实施：施用本发明化合物与促血栓溶解药物(prothrombolytic agent)的组合，所述促血栓溶解药物为例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂(天然或重组的)、链激酶、瑞替普酶、激活酶、拉诺替普酶、尿激酶、尿激酶原、分离的链激酶纤溶酶原活化剂复合物(ASPAC)、动物唾液腺纤溶酶原活化剂等。

本发明方法可通过以下实施：施用本发明化合物与β-肾上腺素能激动剂的组合，所述β-肾上腺素能激动剂为例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗、比托特罗、pilbuterol或非诺特罗；抗胆碱药，例如异丙托溴铵；抗炎皮质甾类，例如倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松或地塞米松；和抗炎药，例如色甘酸钠、奈多罗米、茶碱、齐留通、扎鲁司特、孟鲁司特(monteleukast)和普仑司特(pranleukast)。

小分子因子XIa抑制剂可与一种或多种上述药物产生协同作用。因此，可使用降低剂量的血栓溶解剂，从而获得施用这些化合物的益处同时使潜在的出血性和其他副作用最小化。

治疗过程

本文所述组合物包含有效量的本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)与一种或多种其他药物(例如，另外的治疗剂)的组合，例如抗血栓药或抗凝血药、抗高血压药、抗缺血药、抗心律失常药、血小板功能抑制剂等，用于实现治疗益处。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在施用本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)之后进行施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在施用本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)之后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、18小时、24小时、48小时、72小时或更久进行施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在离开医疗设施(例如，医院)之后进行施用(例如，口服)。

在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)和另外的治疗剂共同配制成单一组合物或剂量。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)和另外的治疗剂分开施用。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)和另外的治疗剂相继施用。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)和另外的治疗剂分开和相继施用。通常，至少一种本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)和另外的治疗剂经胃肠外(例如，鼻内、肌内、含服、吸入、植入、经皮、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、皮下、皮内、鼻内、经肺、经皮、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他输注技术)；口服；或直肠，例如，肌内注射或静脉内(例如，静脉输注、静脉内推注)进行施用。在一些实施方案中，本发明化合物经胃肠外施用(例如，鼻内、含服、静脉内(例如，静脉输注、静脉内推注)或肌内)。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂口服施用。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)经胃肠外(例如，鼻内、含服、静脉内(例如，静脉输注、静脉内推注)或肌内)施用，且所述另外的治疗剂口服施用。

在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)可每天施用一次或多次。治疗持续时间可遵循，例如，每天一次，持续约1、2、3、4、5、6、7天或更久。在一些实施方案中，所述治疗是长期的(例如，持续终生)。在一些实施方案中，施用单一剂量单位或多个较小剂量单位形式的单次剂量或以一定时间间隔进行多次细分剂量的施用。例如，剂量单位可在损伤后约0小时至约1小时、约1小时至约24小时、约1至约72小时、约1至约120小时或约24小时至至少约120小时施用。或者，所述剂量单位可在损伤后约0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、40、48、72、96、120小时或更久进行施用。后续剂量单位可在初始施用后任意时间进行施用以实现治疗效果。在一些实施方案中，口服施用初始剂量。在一些实施方案中，初始剂量之后的剂量经胃肠外施用(例如，鼻内、肌内、含服、吸入、植入、经皮、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、皮下、皮内、鼻内、经肺、经皮、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他输注技术)；口服施用；或直肠施用。

在一些实施方案中，将本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)例如以用于摄入的液体或固体剂型经口服施用，持续约5分钟至约1周；约30分钟至约24小时、约1小时至约12小时、约2小时至约12小时、约4小时至约12小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时；约5分钟至约1小时、约5分钟至约30分钟；约12小时至约1周、约24小时至约1周、约2天至约5天或约3天至约5天。在一个实施方案中，将本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)以液体剂型经口服施用。在另一个实施方案中，将本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)以固体剂型经口服施用。

一旦进行治疗的受试者在完成该治疗的第一循环后呈现出部分响应或复发，则可能需要后续疗程以实现部分或完整的治疗响应(例如，长期治疗，例如，持续终生)。

在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)通过静脉内施用，例如，静脉内输注或静脉内推注，持续约5分钟至约1周；约30分钟至约24小时、约1小时至约12小时、约2小时至约12小时、约4小时至约12小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时；约5分钟至约1小时、约5分钟至约30分钟；约12小时至约1周、约24小时至约1周、约2天至约5天或约3天至约5天。在一个实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa抑制剂)通过静脉输注施用，持续约5、10、15、30、45或60分钟或更久；约1、2、4、6、8、10、12、16或24小时或更久；约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更久。

剂量和给药方案

根据本发明施用的小分子因子XIa抑制剂的有效量可由本领域普通技术人员确定。任意特定受试者的具体剂量水平和给药频率可变化并将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用持续长度、受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合和具体病症的严重性。

一旦患者的病症得以改善，可视需要施用维持剂量的本文提供的化合物、组合物或组合。随后，随着症状的变化，当该症状已缓解至所需水平时，施用剂量或频率或这二者可降低至所述改善的病症得以维持的水平。但是，患者一旦出现疾病症状的任何复发，则可能需要长期的间歇治疗。

实施例

为了可以更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。在以下实施例中描述的起始原料和各种中间体可以从商业来源获得、由市售可得的有机化合物制备，或使用已知的合成方法制备。提供本申请中描述的实施例以举例说明本文提供的化合物，而不应以任何方式解释为限制其范围。

实施例1:用于预防危重SARS-CoV-2患者血栓栓塞并发症的化合物1

在本研究中，将研究化合物1在COVID-19综合征重症监护病房(ICU)患者中预防血栓形成和出血并发症的作用。以0.6mg/kg/hr或1.0mg/kg/hr的剂量向患者持续静脉输注化合物1，例如在指标住院(index hospitalization)期间。本研究中的患者被确定为SARS-CoV-2病毒感染(COVID-19综合征)阳性(例如，经PCR确认)。此外，研究中的患者正在重症监护环境下(如重症监护病房(ICU))接受治疗。此外，研究中的患者在入院24小时内可能有一个D-二聚体值≥1.0μg/mL，或在入院72小时内有一个D-二聚体值≥当地ULN值的2倍，且临床状况(如根据症状严重程度和/或一般风险)证明需要在研究药物开始使用24小时内入住ICU。本研究的主要目的是确定化合物1的适当剂量，以证明化合物1在COVID-19患者整个住院和出院后(如出院后30天)的管理中预防血栓栓塞的安全性和耐受性，例如，与采用机构标准护理血栓预防方案管理的患者相比。

主要终点是ISTH定义的在指标出院前发生的重大出血事件。其他终点包括作为单一终点的患者全因死亡率、作为单一终点的直接归因于静脉血栓栓塞(VTE)的死亡率、作为单一终点的肺栓塞(PE)、作为单一终点的深静脉血栓形成(DVT)、作为单一终点的中风、旨在评估凝血状态的任何诊断或预后实验室研究的结果、用于评估可能的VTE或中风的诊断性影像学研究的结果、临床相关非大出血的发生率、接受浓缩红细胞输注的患者人数、接受FFP、PCC、冷沉淀或氨甲环酸治疗的患者人数。其他终点可包括：通过使用化合物1的血栓形成或血栓栓塞事件的时间与机构标准血栓预防相比测量的比较疗效，其在指标在出院时评估(其中″事件″定义为包括(1)死亡，(2)诊断出的症状性肺栓塞，(3)诊断出的症状性深静脉血栓形成，(4)诊断出的症状性动脉血栓栓塞，或(5)症状性缺血性中风，发生在指标出院前)，ICU天数，住院时长，D-二聚体水平的趋势，最低点血红蛋白，最低点血小板计数、COVID-19其他原发性炎性标志物(包括LDH、铁蛋白、C反应蛋白(CRP)和白细胞介素-6(IL-6)的系列水平、医疗资源消耗测量值(HEOR)、指标出院与30天之间发生疗效事件(如上定义)的时间(按出院后抗血栓治疗分层)，以及指标出院与30天之间发生安全性事件(如上定义)的时间(按出院后抗血栓治疗分层)。

对于纳入的前30名患者，化合物1的给药在指标住院期间对0.6mg/kg/hr IV(n＝15)或1.0mg/kg/hr IV(n＝15)按1:1进行随机分配。在对这30名患者进行治疗后，将暂停纳入，届时，专门的DSMB将评估指标出院后7天内所有收集的安全性数据。如果未识别出1.0mg/kg/hr剂量的不良安全性信号，则将恢复纳入，在患有COVID-19的ICU患者中，将化合物1的研究剂量按2:1随机分配给1.0mg/kg/hr或进行血栓预防的机构标准护理。如果鉴定了较高剂量的安全性问题，而不是较低剂量的安全性问题，那么将继续采用0.6mg/kg/hr的化合物1剂量进行血栓预防的开放标签随机纳入与机构护理标准的比较。

抑制因子XIa可为安全预防和治疗COVID-19引起的血栓炎性并发症(包括细胞因子反应和凝血病)并降低相关死亡率的一个独特靶标。

通过引用并入

国际专利申请公开WO2015/120062、WO2020/092594和WO2020/159824的全部公开内容，以及在此提及的每一个专利文件和科学文章，出于所有目的通过引用结合于此。

等效物和范围

在权利要求书中，除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则例如″一(a/an)″和″所述″的冠词可以意指一或大于一。除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则如果一个、一个以上或所有的群组成员存在、使用于既定产品或方法中或另外与其有关，那么在群组的一或多个成员之间包括″或”的权利要求书或说明书被视为满足。本发明包括群组中恰好一个成员存在、使用于既定产品或方法中或另外与其有关的实施例。本发明包括一个以上或所有的群组成员存在、使用于既定产品或方法中或另外与其有关的实施例。

此外，本发明涵盖其中来自一或多条所列权利要求的一或多个限制、要素、条款和描述性用语被引入到另一条权利要求中的所有变化、组合和排列。举例来说，附属于另一权利要求的任何权利要求可以经修改以包括在附属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中可见的一或多个限制。在要素以清单形式(例如以马库什群组(Markush group)形式)呈现时，所述要素的每一子组也被公开，并且可以从所述群组去除任何要素。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包含具体要素和/或特征时，本发明的或本发明的方面的某些实施例由此类要素和/或特征组成或主要由此类要素和/或特征组成。出于简单的目的，那些实施例尚未专门地以这些词语阐述在本文中。还应注意，术语″包含”和″含有”打算为开放的并且允许包括额外要素或步骤。在给出范围时，包括端点。此外，除非另外指明或另外从上下文和本领域的普通技术人员的理解显而易见，否则表示为范围的值可以在本发明的不同实施例中采用所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另外明确规定，否则达到所述范围下限的单位的十分之一。

本申请提及各种颁予的专利、公开的专利申请、杂志文章和其它出版物，其都以引用的方式并入本文中。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，那么应以本说明书为准。另外，属于现有技术内的本发明的任何具体实施例可以从权利要求中的任何一或多者明确排除。因为此类实施例被认为是本领域的普通技术人员已知的，所以其可以被排除，即使所述排除在本文中并未明确阐述。本发明的任何具体实施例可以出于任何原因从任何权利要求排除，无论与现有技术的存在相关与否。

本领域的技术人员顶多使用常规实验即可识别或能够确定本文所述的特定实施例的许多等效物。本文所述的本发明的实施例的范围并不打算限于上述描述，而是实际上如所附权利要求书中所阐述。本领域的普通技术人员将了解，可以在不脱离如随附权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

Claims (25)

1.治疗患有病毒性呼吸道感染的受试者的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者有血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险。

3.在患有病毒性呼吸道感染的受试者中预防血栓栓塞或血栓炎性并发症的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

4.在患有病毒性呼吸道感染的受试者中降低血栓栓塞或血栓炎性并发症的风险的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述感染由冠状病毒、鼻病毒、呼吸道合胞体病毒或流感病毒引起。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS或SARS，或它们的突变形式。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述冠状病毒为SARS-COV-2。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述受试者被鉴定为患有COVID-19综合征。

9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述化合物在给药第二药剂(例如，治疗或处理病毒性呼吸道感染的药剂)之前给药。

10.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述化合物与第二药剂(例如，治疗或处理病毒性呼吸道感染的药剂)共同给药。

11.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述化合物在给药第二药剂(例如，治疗或处理病毒性呼吸道感染的药剂)之后给药。

12.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述化合物通过静脉内给药。

13.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述化合物通过皮下给药。

14.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述化合物通过连续静脉内输注给药。

15.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述化合物以推注给药。

16.根据权利要求1-15任一项所述的方法，其中将约0.6mg/kg/hr至约1.0mg/kg/hr的化合物给药至受试者。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述并发症是肺栓塞、深静脉血栓形成或大出血发作。

18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述并发症是血凝块。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述化合物在医疗程序之前、期间或之后给予所述受试者。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述医疗程序包括以下一项或多项：i)心肺转流术，ii)通过体外膜氧合进行血液的氧合和泵送，iii)辅助血液(内部或外部)泵送，iv)血液透析，v)体外血液过滤，vi)从受试者体内收集血液至贮藏室中以供以后在动物或人类受试者中使用，vii)使用静脉或动脉腔内导管，viii)使用装置进行诊断性或介入性心脏导管插入术，ix)使用血管内装置，x)使用人造心脏瓣膜和xi)使用人造移植物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述医疗程序包括氧合和经由体外膜氧合(ECMO)泵送血液。

22.根据权利要求21所述的方法，其中ECMO是静脉-静脉ECMO或静脉-动脉ECMO。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者正在用机械通气治疗或已经用机械通气治疗。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者有血小板减少症的风险。

25.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者被鉴定为患有血小板减少症。