JP2005206494A - 細胞移植療法後の予後改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善剤を提供する。
【解決手段】下記式（１）
【化１】

で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善剤を提供することができる。

Description

本発明は自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善剤に関する。

虚血性心臓病や慢性動脈閉塞症等の疾患を対象に、血管の再生を目的とした細胞移植療法について、有効性の面だけではなく、安全性の面からも検討されている（非特許文献１）。細胞移植療法の具体的な方法としては、自家骨骨髄細胞を移植する方法（非特許文献２）や、末梢血細胞を移植する方法（非特許文献３）等が用いられており、これらの方法を用いることで臨床的にも著明な血流量の増加が認められている。

しかし、細胞移植療法が適用される患者の多くは、動脈硬化などの基礎疾患を有している場合が多く、細胞移植療法によって新生された血管を再閉塞させることなく、血流量を維持し、増強させることが必要であると考えられている。

一方、下記一般式（２）：

で表される塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５HT_２受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特許文献１）。また、塩酸サルポグレラートが、冠側副血行路の発達した患者の血流量を増加させることが知られている（非特許文献４）。

しかし、塩酸サルポグレラートが自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善に有効であるという報告はこれまでにない。
特開平２−３０４０２２号公報 Lancet Vol. 357, 2001 : p 279-281 Lancet Vol. 360, 2002 : p427-435 Lancet Vol. 360, 2002 : p2083-2084 Jpn.Circ.J.65(Suppl.1-A),88,2001

本発明の課題は、自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善剤を提供することにある。

本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、５HT_２受容体の拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポキシビベンジル類が自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善効果を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。

即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善剤。

〔式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_５のアルコキシ基、又はＣ_２〜Ｃ_６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_５のアルコキシ基を表わし、Ｒ^３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）（式中、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ_１〜Ｃ_８のアルキル基を表わす。）又は

（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
（２）自家末梢血単核球細胞移植療法が、冠動脈疾患又は慢性動脈閉塞症の患者に対する自家末梢血単核球細胞移植療法である上記１記載の予後改善剤。
（３）自家末梢血単核球細胞移植療法が、狭心症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病の患者に対する自家末梢血単核球細胞移植療法である上記１記載の予後改善剤。
（４）自家末梢血単核球細胞移植療法が、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病の患者に対する自家末梢血単核球細胞移植療法である上記１記載の予後改善剤。
（５）アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である上記１から４のいずれかに記載の予後改善剤。

（６）アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である上記１から４のいずれかに記載の予後改善剤。

（７）塩酸塩の形態である上記５又は６に記載の予後改善剤。
（８）予後改善が血流量の維持及び／又は増強である上記１から７のいずれかに記載の予後改善剤。
（９）予後改善が血流量の維持及び増強である上記１から７のいずれかに記載の予後改善剤。

本発明は、下記一般式（１）

で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む細胞移植療法後の予後改善剤を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の予後改善剤は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。

Ｒ^１は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ_１〜Ｃ_５のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ_２〜Ｃ_６のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ^２は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ_１〜Ｃ_５のアルコキシ基を示す。Ｒ^３は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ^４はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。

上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−１に示す。

これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^３）Ｈ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^４がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_５のアルコキシ基、又はＣ_２〜Ｃ_６のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ^２は水素原子が好ましく、Ｒ^４は少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_８のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ^１がメトキシ基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３が水酸基であり、Ｒ^４がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。

上記一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、上記一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、上記一般式（２）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。

上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記一般式（２）で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。

本発明においては、自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善剤が提供される。

本発明の自家末梢血単核球細胞移植療法とは、末梢血中のうち血管新生能を有する幹細胞ばかりでなく内皮細胞増殖因子を豊富に含む単核球を血管新生治療のために用いる治療法である。自家末梢血単核球を採取する際には、全身麻酔を必要としないため、全身麻酔を必要とする自家骨骨髄細胞移植療法に比べて、侵襲性が低く、繰り返し治療が可能な治療法である。

本発明の自家末梢血単核球細胞移植療法の適応される疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病、さらに好ましくは慢性閉塞性動脈硬化症又はバージャー病が挙げられる。

本発明において、予後改善とは、例えば血流量の維持及び／又は増強を意味する。即ち、自家末梢血単核球細胞移植療法を行うことにより、自家末梢血単核球細胞移植療法前と比較して血流量が増加することを意味する。ここで、当該血流量は、下肢血流量の差を測定することで評価が可能であるが、これに限定されない。

本発明において、自家末梢血単核球細胞移植療法後の血流量の維持及び／又は増強とは、自家末梢血単核球細胞移植療法後の新生された血管の機能維持及び／又は増強と同義である。血管の機能は、アセチルコリン及びニトロプルシドイオン動注に対する下肢血流量の変化をプレチスモグラフで測定することで評価が可能であるが、これに限定されない。

本発明の予後改善剤を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。

また、本発明の予後改善剤を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。

経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。

医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は、下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートとは、三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ（登録商標）」を使用した。
＜対象＞
・ 慢性動脈閉塞症の重症度を示すFontaine重症度分類（臨床と薬物治療 2001年1月号／第20巻第1号）のIII度又はIV度に属する患者。

・ 末梢性血管疾患（慢性閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）又はバージャー病（ＴＡＯ））による下肢の疼痛又は虚血性潰瘍、壊死を有し、従来の薬物療法及び外科的血行再建術を行っても症状の改善が認められない患者。

・ 将来的に下肢切断が必要となる患者や将来的に虚血症状の悪化が見込まれる患者。

１から３の条件を満たした計６名の患者を対象に、以下の方法に従い自家末梢血単核球細胞移植による血管新生治療及び塩酸サルポグレラートの併用療法を実施した。
＜方法＞
・ 塩酸サルポグレラートを含む抗血小板剤による治療の開始
入院後、６名のうち３名の患者に塩酸サルポグレラート３００ｍｇ／日の投与を開始した。また、他の３名については、塩酸サルポグレラート以外の抗血小板剤の投与を開始し、観察期間中継続してそれぞれの薬剤を服用させた。

・ 自家末梢血単核球細胞採取及び分離
千葉大学付属病院輸血部において、上腕正中静脈より、自動血液成分分離装置（ガンブロ社）を用いて、末梢血を３時間連続処理し、約１０^１０個の自家末梢血単核球細胞成分を分離した。

・ 自家末梢血単核球細胞移植方法
採取した自家末梢血単核球細胞３×１０^８個／０．５ｍｌ／１箇所を２７Ｇ針で、虚血下肢骨格筋に３０から４０箇所に分けて筋肉内注射を行い、自家末梢血単核球細胞を患部に移植した。

以上の方法により、自家末梢血単核球細胞移植療法への塩酸サルポグレラートの併用療法を行った。

治療効果を評価するために、移植前、移植１ヶ月後及び移植２ヵ月後の上肢・下肢血圧比測定（アンクルプレッシャーインデックス：ABI値）をそれぞれ測定した。その結果を表−２に示す。
表−２

以上の結果から、塩酸サルポグレラートは自家末梢血単核球細胞移植療法後の血流量を維持及び増強させることが明らかになった。

本発明によれば、新規な細胞移植療法後の予後改善剤を提供することができる。

Claims (9)

1. 下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む自家末梢血単核球細胞移植療法後の予後改善剤。
   

   

   
   
   〔式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_５のアルコキシ基、又はＣ_２〜Ｃ_６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_５のアルコキシ基を表わし、Ｒ^３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）（式中、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ_１〜Ｃ_８のアルキル基を表わす。）又は
   

   

   
   
   （式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
2. 自家末梢血単核球細胞移植療法が、冠動脈疾患又は慢性動脈閉塞症の患者に対する自家末梢血単核球細胞移植療法である請求項１記載の予後改善剤。
3. 自家末梢血単核球細胞移植療法が、狭心症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病の患者に対する自家末梢血単核球細胞移植療法である請求項１記載の予後改善剤。
4. 自家末梢血単核球細胞移植療法が、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病の患者に対する自家末梢血単核球細胞移植療法である請求項１記載の予後改善剤。
5. アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である請求項１から４のいずれかに記載の予後改善剤。
   

   
6. アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である請求項１から４のいずれかに記載の予後改善剤。
   

   

   
   
7. 塩酸塩の形態である請求項５又は６に記載の予後改善剤。
8. 予後改善が血流量の維持及び／又は増強である請求項１から７のいずれかに記載の予後改善剤。
9. 予後改善が血流量の維持及び増強である請求項１から７のいずれかに記載の予後改善剤。