KR20030087074A

KR20030087074A - 아릴에텐술폰아미드 유도체의 신규 용도

Info

Publication number: KR20030087074A
Application number: KR10-2003-7013289A
Authority: KR
Inventors: 아끼라 후지모리; 히로노리 유야마; 마사나오 사나기; 아끼꼬 고아꾸쯔; 노부유끼 야마모또
Original assignee: 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2001-04-13
Filing date: 2002-04-11
Publication date: 2003-11-12
Also published as: HUP0303944A2; BR0208814A; RU2003133136A; CA2443910A1; HUP0303944A3; EP1393731A1; WO2002083142A1; JPWO2002083142A1; US20040138241A1; CN1501802A

Abstract

본 발명은 N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 신규 용도에 관한 것이다. 즉, N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 배뇨 곤란증 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

아릴에텐술폰아미드 유도체의 신규 용도 {Novel Use of Arylethenesulfonamide Derivative}

배뇨 장해는 ① 배뇨 곤란ㆍ잔뇨의 증가를 초래하여 결국에는 요폐를 일으키는 뇨가 나오기 어려운 증상을 가리키는 배출 장해와, ② 빈뇨ㆍ요실금 등의 증상을 주체로 하는, 방광에 뇨가 충분히 모이지 않는 증상을 가리키는 축뇨 장해로 분류된다.

배뇨 장해 중의 하나인 배출 장해는 그 원인에 따라서 방광 기능에 의한 것, 하부 요로의 폐색을 수반하는 것 등으로 분류되며, 하부 요로의 폐색에 의한 배출 장해는 요도에 원인이 있는 것과 성인 남성의 전립선에 원인이 있는 것으로 분류된다. 전립선에 원인이 있는 배출 장해의 대표적인 것으로 전립선 비대증에 의한 배출 장해를 들 수 있다. 전립선 비대증에 의한 배출 장해는 전립선의 비대(기계적 폐색)나 α₁수용체의 증가 등에 의한 전립선 평활근의 과잉 수축(기능적 폐색)에따르는 전립선부 요도의 전립선에 의한 압박에 의해 배뇨 곤란을 초래하는 질환이다.

한편, 요도에 원인이 있는 배출 장해는 요도 결석 또는 전립선부 요도에 한정되지 않는 하부 요로 전체에 미치는 요도 협착 등에 의해 발생되는 배출 장해로, 전립선의 비대나 전립선 평활근의 과잉 수축에 의한 전립선부 요도의 압박에 의한 배출 장해와는 구별된다.

엔도세린(이하, "ET"라고 함)은 아미노산 21개로 이루어지는 내인성 생리 활성 펩티드이고, 아미노산 서열이 약간 다른 ET-1, ET-2 및 ET-3의 3종의 이소펩티드가 존재하는 것으로 공지되어 있다. ET는 표적 세포막 상의 ET 수용체와 결합하여 그의 생리 활성을 발현하는데, ET 수용체로는 지금까지 적어도 ET_A및 ET_B수용체의 2종의 서브 타입이 존재하는 것으로 알려져 있다. ET_A수용체는 ET-3보다도 ET-1 및 ET-2에 대하여 높은 친화성을 나타내며, ET_B수용체는 ET-1, ET-2 및 ET-3에 대해 동등한 친화성을 나타낸다.

N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드(이하, "화합물 A"라고 함) 또는 그의 염은 국제 공개 제97-22595호 공보에 개시되어 있고, ET_A수용체에 대한 ET-1의 결합 억제 작용, 및 ET-1 유발성의 혈관 수축ㆍ승압에 대한 억제 작용이 구체적으로 개시되어 있지만, 그 이외의 작용에 대해서는 구체적인 개시가 되어 있지 않다. 한편, ET가 관여할 가능성이 있는 것으로 지적된 질환으로는 예를 들면, 본태성 고혈압, 폐성 고혈압, 에리트로포에틴 유발 고혈압, 사이클로스포린 A 유발 고혈압, 기관지 천식, 급성 신부전, 만성 신부전, 사구체 신염, 사이클로스포린 유발 신부전, 급성 심근 경색, 불안정 협심증, 만성 심부전, 주로 지주막하 출혈 후의 뇌혈관 연축, 뇌허혈 장해, 요실금, 양성 전립선 비대, 동맥 경화, 레이노 증후군, 당뇨병성 말초 순환 장해, 당뇨병성 신증, 자간전증, 조산, 소화성 궤양, 간 부전, 류마티스, PTCA 후의 재협착, 만성 호흡부전, 만성 폐색성 폐질환, 폐 성심, 급성 호흡 부전, 폐수종, 조혈성 간 장해, 성인 호흡 촉박 증후군, 간질성 폐렴, 폐섬유증, 녹내장, 변형성 관절증, 만성 관절 류마티스, 간경변, 염증성 장질환, 암 등의 다수의 질환명을 들 수 있다.

그러나, 배출 장해, 특히 전립선을 포함한 하부 요로 전체에 걸친 과잉 수축에 수반되는 배출 장해에 관한 개시는 없다.

본 발명은 N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 염의 신규 용도에 관한 것이다. 즉, N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 배출 장해 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

도 1은 각 농도에 있어서 ET-1, 염산페닐레프린, 사라포톡신 S6c(이하, "S6c"라고 함), 아세틸콜린에 의한 토끼의 적출 a) 전립선 표본, b) 요도 표본, c) 방광 기부 표본의 수축도를 나타내는 그래프이다.

도 2는 토끼의 적출 a) 전립선 표본, b) 요도 표본, c) 방광 기부 표본에서 ET-1에 의한 수축에 대한 화합물 A의 칼륨염(이하, "화합물 1"이라고 함)의 억제 작용을 나타내는 그래프이다.

도 3은 마취시킨 개에게 ET-1 및 염산페닐레프린을 국소 투여한 경우 심박수 변화, 혈압 변화, 전립선부 요도 내압 상승 작용을 나타내는 그래프이다.

도 4는 마취시킨 개에게 ET-1 및 염산페닐레프린을 국소 투여한 경우 전립선부 요도 내압 상승 작용을 나타내는 그래프이다.

도 5는 마취시킨 개에게 ET-1을 국소 투여한 경우 전립선부 요도 내압 상승에 대한 화합물 1의 억제 작용을 나타내는 그래프이다.

도 6은 카테터 인발법에 있어서 마취시킨 개의 전형적인 요도 내압의 변화를 나타내는 도면이다.

도 7은 마취시킨 개의 ET-1을 정맥내 투여의 요도 내압 상승 작용을 나타내는 그래프이다.

도 8은 마취시킨 개의 염산페닐레프린 정맥내 투여의 요도 내압 상승 작용을 나타내는 그래프이다.

도 9는 마취시킨 개의 ET-1 및 염산페닐레프린 정맥내 투여의 혈압 상승 작용과 전립선부 요도 내압 상승 작용을 나타내는 그래프이다.

도 10은 ET-1을 정맥내 투여에 의한 마취시킨 개의 요도 내압 상승에 대한 화합물 1의 억제 작용을 나타내는 그래프이다.

도 11은 α₁수용체 차단약 존재하에서 마취시킨 개의 ET-1 유발 요도 내압 상승 작용에 대한 화합물 1의 억제 작용을 나타내는 그래프이다.

<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>

이하, 실시예 및 시험예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 한정되는 것이 아니다. 또한, 이하의 실시예, 시험예에 있어서 사용되는 화합물 1은 화합물 A의 칼륨염을 의미한다.

<실시예 1: 캡슐제>

상기 표 1에 나타낸 성분들을 혼합하고, 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<시험예 1> 토끼의 적출 하부 요로 표본에서의 ET-1 수축에 대한 억제 효과

(방법)

수컷 일본 백색 토끼 (3 내지 5 kg, 기타야마 라베스(주))를 실험에 사용하였다. 토끼로부터 전립선, 요도 및 방광을 적출하여 환상 방향의 평활근 표본을 제조하였다. 방광은 등측 부위로부터 방광 기부의 표본을 제조하였다. 각 표본을 37 ℃의 크랩스-헨셀리트(Krebs-Henselit) 용액을 채운 기관조(organ bath)에 현탁시키고, 95％ O₂-5％ CO₂가스를 통기하였다. 정지 장력은 1 g으로 하고, 장력 변화는 등척성으로 측정하였다. 또한, ET-1의 흡착을 방지하기 위해 기관조에는 미리 실리콘 처리를 하였다. 60분간의 평형 시간이 경과된 후, 10 μM 염산페닐레프린으로 2회 수축시켜 반응이 일정하게 된 후, 본 실험을 개시하였다.

ET-1(0.1 내지 1000 nM), 염산페닐레프린(0.01 내지 100 μM), S6c(1 내지 1000 nM) 또는 아세틸콜린(0.01 내지 1000 μM)을 누적해서 투여하여 농도 반응 곡선을 얻었다. 또한, 화합물 1(0.1 내지 10 μM) 또는 용매(증류수)를 30분간 처치한 후 ET-1(0.1 내지 1000 nM)을 누적해서 투여하여 농도 반응 곡선을 얻었다. 각수축약의 수축 반응은 직전에 얻어진 염산페닐레프린(10 μM)에 의한 수축을 100 ％로 나타내었다.

ET-1에 의한 최대 수축의 50 ％를 야기하는 농도(EC₅₀)를 회귀 분석에 의해 구하고, 화합물 1 존재 하에 ET-1의 농도 반응 곡선의 EC₅₀과 용매 처치 하의 ET-1의 농도 반응 곡선의 EC₅₀에서 용량비를 구하고, 얻어진 용량비와 사용한 화합물 1의 농도로부터 쉴드(Schild)의 방법에 의해서 pA₂및 기울기를 결정하였다.

(결과)

① 각 수축약의 농도 반응 비교

도 1에 나타낸 바와 같이 ET-1, 염산페닐레프린 및 아세틸콜린은 농도 의존적으로 토끼의 적출 전립선, 요도 및 방광 기부 표본을 수축시켰다. 아세틸콜린은 100O μM에서도 최대 수축에 도달하지 않았다. 이들 3종의 표본에 대한 ET-1의 최대 수축은 염산페닐레프린 수축의 35 내지 65 ％이지만, 감수성(EC₅₀)은 약200 내지 300배 높았다. 또한, 이들 표본에서는 ET_B수용체 아고니스트인 S6c에 의한 수축은 거의 확인되지 않아 ET_B수용체를 통한 수축 기제는 관여하지 않는다고 생각되었다.

② ET-1 수축에 대한 화합물 1의 작용

도 2에 나타낸 바와 같이 토끼의 전립선, 요도 및 방광 기부 표본에서 화합물 1은 농도 의존적으로 ET-1 수축의 농도 반응 곡선을 우측으로 시프트시켰으며, 그의 pA₂는 각각 6.5(기울기: 1.54), 6.7(기울기: 0.82) 및 6.6(기울기: 1.32)이었다.

<시험예 2> 마취시킨 개에 있어서 ET-1의 동맥내 국소 투여한 경우 전립선부 요도 내압 상승 작용

(방법)

수컷 비글견 (체중 8 내지 15 kg)을 펜토바르비탈 마취 하에 인공 호흡을 시키고, 혈압 및 심박수 측정용, ET-1 또는 염산페닐레프린 투여용으로 좌측 대퇴 동맥에 심박출량 측정 카테터(thermodilution catheter)(5 Fr, 4 루멘)를 삽입하고, 화합물 1 투여용으로 좌측 대퇴 정맥에 7 Fr 카테터를 삽입하였다. 또한 외부 요도구로부터 방광을 향해 발룬 내부를 물로 치환한 요도 내압 측정용 카테터(심박출량 측정 카테터(6 Fr, 4 루멘))를 삽입하였다. 수술 후의 순환 동태의 안정화를 기다린 후, 발룬을 전립선부 요도에 고정하여 팽창시키고, 발룬내의 압력 변화로 전립선부 요도 내압(PUP)을 측정하였다. 미리 염산페닐레프린(8 ㎍/㎏ i.a.)로 2회 이상 수축시키고, 충분한 반응이 얻어지는 것을 확인하고, 안정시킨 후에 약품의 작용을 검토하였다.

ET-1 및 염산페닐레프린의 작용 검토에서는, 좌측 대퇴 동맥에서 삽입된 카테터를 사용하여 외장골 동맥 분지부의 상부에 약품을 동맥내 투여하고 내장골 동맥의 지배 영역에 작용시킴으로써 ET-1(0.006 내지 0.8 ㎍/㎏ i.a., 몰 농도로 0.0025 내지 0.321 nmol/㎏ i.a.) 및 염산페닐레프린(0.06 내지 8 ㎍/㎏ i.a., 몰 농도로 0.307 내지 39.3 nmol/㎏ i.a.)을 국소 투여하고, PUP 상승 작용의 용량 반응을 비교 검토하였다. 이 때, 상대측의 외장골 동맥에 약품이 유출되지 않도록우측 대퇴 동맥을 폐색시켜 두었다.

화합물 1 (0.1 내지 3 mg/kg)을 5분 전에 정맥내 투여한 후에 ET-1(0.2 ㎍/㎏)을 동맥내 투여하여 PUP를 측정하고, ET-1의 PUP 상승 작용에 대한 화합물 1의 길항 작용의 용량 의존성을 검토하였다. ET-1의 용량은 예비 검토에서 혈압 등에 영향을 주지 않고 충분히 요도 내압을 상승시켜 반복 투여가 가능한 0,2 ㎍/㎏ i.a.의 용량을 사용하였다.

실험에는 염산페닐레프린(8 ㎍/㎏ i.a.)에서의 전수축에 있어서 PUP의 상승도가 40 ㎝H₂O 이상 확인된 개를 사용하였다. 각 실험 결과는 약품 투여 직전의 PUP에서 약품 투여 후의 PUP의 상승도로 평가하고, 평균치±표준 오차로 나타내었다. 8 ㎍/㎏ i.a., 염산페닐레프린의 용량 반응의 EC₅₀치 및 화합물 1의 억제 작용의 IC₅₀치는 로지스틱 회귀법에 의해 산출하였다.

(결과)

① ET-1 및 염산페닐레프린의 국소 투여한 경우 전립선부 요도 내압 상승 작용

도 3으로서 내장골 동맥의 지배 영역에 ET-1(0.4 ㎍/㎏ i.a.) 또는 염산페닐레프린 (2 ㎍/㎏ i.a.)를 동맥내 투여했을 때의 전형예를 나타내었다. 혈압 및 심박수에 대해서는, 염산페닐레프린은 혈압 상승 경향과 심박수 저하 경향을 나타내고, ET-1은 일과성 혈압 저하 경향과 심박수 증가 경향을 나타냈지만, 모두 큰 영향은 미치지 않았다. 한편 PUP에 대해서는 염산페닐레프린, ET-1 모두 확실히 PUP를 상승시켰다. PUP의 상승도는 염산페닐레프린을 투여한 쪽이 약2배 컸지만, PUP 상승 반응의 지속 시간은 ET-1을 투여한 쪽이 약3배 길었다.

도 4에 나타낸 바와 같이 ET-1(0.006 내지 0.8 ㎍/㎏ i.a.) 및 염산페닐레프린(0.06 내지 8 ㎍/㎏ i.a.)은 모두 용량 의존적으로 PUP를 상승시켰다. 분자량의 차이로부터 몰 농도로 환산한 EC₅₀치는 ET-1이 0.08±0.03 nmol/㎏, 염산페닐레프린이 7.47±2.82 nmol/㎏으로, ET-1은 염산페닐레프린보다 약100배 저농도로 전립선부 요도 내압 상승 작용을 발현한다고 생각되었다. 또한, ET-1의 최대 반응은 염산페닐레프린의 43.9± 5.2 ％이었다.

② ET-1 유발의 전립선부 요도 내압 상승에 대한 화합물 1의 억제 작용

도 5에 나타낸 바와 같이 마취시킨 개에 있어서 화합물 1의 정맥내 투여(0.03 내지 3 ㎎/㎏ i.v.)는 용량 의존적으로 ET-1(0.2 ㎍/㎏ i.a.)에 의한 PUP 상승을 억제하고, 그의 IC₅₀치는 0.13±0.07 mg/kg이었다.

<시험예 3> 마취시킨 개에 있어서 ET-1의 정맥내 투여에 의한 요도 내압 상승 작용

(방법)

수컷 비글견(체중 8 내지 13 kg)을 펜토바르비탈 마취 하에 인공 호흡을 시키고, 혈압 및 심박수 측정용으로서 좌측 대퇴 동맥, 약품 투여용으로서 좌측 대퇴 정맥에 각각 카테터를 삽입하였다. 외부 요도구로부터 방광을 향해 요도 내압 측정용 카테터(8 내지 10 Fr, 2 구멍, 크리에이트 메딕사 제조)를 삽입하였다. 카테터의 한쪽에는 실린지에 의한 자동 주입기를, 다른 쪽에는 압력 변환기를 장착하였다. 수술 후의 안정 시간을 둔 후, 요도 내압 측정용 카테터에 생리 식염수를 1.91 ㎖/분의 유속으로 자동 주입기에 의해 요도내에 주입하였다. 그와 동시에 카테터를 자동 인발 유닛에 의해 25 ㎜/분의 속도로 방광으로부터 외부 요도구를 향해 인발함으로써, 도 6에 나타낸 바와 같은 요도 전체에 걸친 내압이 측정되고, 요도 내압 곡선(UPP)으로 기록되었다.

UPP에 대한 ET-1 및 염산페닐레프린의 작용 검토는 ET-1(1 ㎍/㎏) 또는 염산페닐레프린(30 ㎍/㎏)을 정맥내 투여한 후의 요도 내압을 측정함으로써 평가하였다. ET-1에 의한 혈압 반응은 일과성의 강압 후에 승압으로 전환하기 때문에 투여 후 약3분 경과 후 요도 내압 측정을 개시하고, 염산페닐레프린은 투여 직후 보다 승압이 야기되기 때문에, 투여 직후로부터 요도 내압 측정을 개시하였다.

요도 내압이 정상 상태까지 회복된 것을 확인한 후, 30분 후에 화합물 1(1 ㎎/㎏)을 정맥내 추가 투여하였다. 투여 후 약3분 경과 후에 다시 ET-1(1 ㎍/㎏)을 정맥내 투여하여, 단독 투여 시간과 유사하게 요도 내압에 대한 작용을 검토하였다.

(결과)

① ET-1 및 염산페닐레프린의 정맥내 투여에 의한 요도 내압 상승 작용

도 7 및 도 9에 나타낸 바와 같이, 마취시킨 개에 있어서 ET-1(1 ㎍/㎏ i.v.)은 평균 혈압에 거의 영향을 주지 않으면서 전립선부의 요도 내압 뿐 아니라, 전립선부 이외의 요도 내압도 확실히 상승시켰다.

한편, 도 8 및 도 9에 나타낸 바와 같이 염산페닐레프린(30 ㎍/㎏ i.v.)은 평균 혈압의 상승을 따라서 UPP 중 특히 전립선부의 요도 내압을 확실히 상승시켰다.

② ET-1 유발의 요도 내압 상승에 대한 화합물 1의 억제 작용

도 10에 나타낸 바와 같이 ET-1의 정맥내 투여에 의한 UPP의 상승 작용은 화합물 1(1 mg/kg i.v.)의 전투여에 의해 완전히 억제되었다.

<시험예 4> 마취시킨 개에 있어서 α₁수용체 차단약 존재하의 ET-1 유발 요도 내압 상승 작용

(방법)

시험예 3과 같은 작업 방법에 의해서 요도 내압 곡선(UPP)을 기록하였다. α₁수용체 차단약인 염산탐술로신 존재하에 마취시킨 개의 요도 내압에 대한 ET-1의 작용을 이하의 순서로 검토하였다.

염산탐술로신(10 ㎍/㎏ i.v)을 정맥내 투여하여 UPP에 대한 염산탐술로신에 의한 요도 내압 저하 작용을 확인하였다. 30분 경과 후에 다시 동일 용량의 염산탐술로신(10 ㎍/㎏ i.v.)을 정맥내 투여하였다. 투여하고 약3분 경과 후에 ET-1(1 ㎍/㎏)을 정맥내 투여하여 요도 내압에 대한 염산탐술로신 존재하의 ET-1의 작용을 검토하였다.

요도 내압이 정상 상태까지 회복된 것을 확인한 후, 30분 후에 염산탐술로신(10 ㎍/㎏ i.v) 및 화합물 1 (1 mg/kg i.v.)을 정맥내 추가 투여하였다. 투여 약3분 후에 ET-1(1 ㎍/㎏ i.v)을 정맥내 투여하고, 염산탐술로신 존재하의 ET-1 유발 요도 내압 상승에 대한 화합물 1의 작용을 검토하였다.

(결과)

도 11에 나타낸 바와 같이, 마취시킨 개에 있어서 염산탐술로신(10 ㎍/㎏ i.v)은 전립선부 요도 내압을 저하시켰다. ET-1(1 ㎍/㎏ i.v)는 염산탐술로신 존재하에서도 혈압에 영향을 미치지 않고 전립선부를 포함하는 하부 요로 전체의 요도 내압을 상승시켰다. 그의 요도 내압의 상승은 전립선 이외의 요도에서 현저하였다. 염산탐술로신 존재하에서 ET-1에 의한 UPP의 상승 작용은 화합물 1(1 mg/kg i.v.)의 전투여에 의해 완전히 억제되었다.

<시험예 5> 배뇨 곤란이 수반되는 전립선 암 환자에게 화합물 1을 연속 경구 투여했을 때의 I-PSS의 변화

(방법)

전립선 암 환자 18 명에게 화합물 1(2 내지 240 mg)를 4주간 연속 경구 투여하여, 투여 전과 투여 후의 국제 전립선 증상 스코어(I-PSS)를 측정하였다. 화합물 1 투여 전의 I-PSS가 8 이상인 전립선 암 환자 10 명을 배뇨 곤란을 수반하는 증례로서 해석하였다.

(결과)

표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 배뇨 곤란을 수반하는 전립선 암 환자의 I-PSS를 개선시켰다. 개선 증례에만 화합물 1 투여에 의한 I-PSS 저하율을 산출한 결과, I-PSS 저하율은 31.7±7.9 ％이었다.

시험예 1의 결과로부터, 화합물 1이 시험관내에서 ET 유발성의 하부 요로 수축에 대하여 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.

시험예 2의 결과로부터, 화합물 1이 생체내에서 ET 유발성의 전립선부 요도 내압 상승에 대하여 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.

시험예 3의 결과로부터, 화합물 1이 생체내에서 ET 유발성의 전립선부에 한정되지 않는 하부 요로 전체의 요도 내압 상승에 대하여 억제 효과를 나타낸다는 것 및 혈압에 대한 영향이 적다는 것이 확인되었다.

이들 억제 효과에 의해, 화합물 1은 ET-1 생산계가 항진되는 전립선 암, 전립선 비대증, 전립선 염 등의 전립선 질환에 있어서 야기되는 전립선부 요도를 포함하는 하부 요로 전체의 요도 내압의 상승에 의한 배출 장해에 대해 조기 자각 증상 개선 효과를 나타낸다는 것을 기대할 수 있다.

한편, ET-1은 전립선 평활근 세포나 전립선 암 세포의 증식을 야기한다는 것(Eur. J. Pharmacol., 349, 123-128, 1998, Cancer Res., 56, 663-668, 1996)이알려져 있지만, 화합물 1의 장기 투여가 전립선부의 비대에 대해서도 유효하다는 가능성이 있다.

시험예 4의 결과로부터, 화합물 1은 배뇨 곤란증의 기존 치료약인 α₁수용체 차단약과의 병용에 의해 보다 효과적인 배출 장해 개선 작용이 얻어진다는 것이 확인되었다. 즉, 교감 신경(α₁수용체)계 지배와 ET계 지배가 다른 기제로 요도 협착에 관여하기 때문에, 이들 요도 협착에 의한 배출 장해에 대해 병용에 의한 보다 효과적인 개선을 기대할 수 있다.

추가하여, 시험예 5의 결과로부터, 화합물 1은 배뇨 곤란을 수반하는 전립선 암 환자의 배뇨 곤란증에 대하여, 경구 투여에 의해서도 충분한 치료 효과를 얻을 수 있다는 것이 확인되었다.

본 발명자들은 신규한 치료약의 개발을 목적으로 화합물 A 또는 그의 염에 의한 더욱 구체적인 질환에 대한 치료 가능성에 대해서 예의 검토를 한 결과, 화합물 A 또는 그의 염이 의외로 상기 국제 공개 제97-22595호 공보에 구체적으로 개시되지 않은 ET-1 생산의 항진에 의해 유발되는 하부 요로 전체의 요도 수축에 의한 배출 장해의 개선에 유효하다는 것을 발견하였다. 특히, 전립선 비대증에 있어서 비대한 전립선에 의한 전립선부 요도의 기계적 압박이나 전립선 평활근의 과잉 수축에 의한 배출 장해 뿐만 아니라, 하부 요로 전체의 ET에 의한 수축에 수반되는 배출 장해에 대해서도 실제로 유효하다는 것을 발견하였다. 즉, 전립선부 요도의 전립선에 의한 압박이 없는 경우에 있어서의 배출 장해에 대해서도 실제로 유효하다는 것을 발견하였다.

이하에 상세히 기재한다.

ET-1은 내피 세포 이외에도 인간 전립선 상피 세포나 전립선 암 세포에서 생산되어 전립선 평활근의 수축이나 증식을 야기하는 것으로 보고되어 있다[J. Clin. End. Metab., 82(2), 508-513, 1997; Gen. Pharmac., 27(6), 1061-1065, 1996, Eur. J. Pharmacol., 349, 123-128, 1998]. 또한, α₁수용체 자극약인 염산페닐레프린과 ET-1의 전립선 표본에 대한 수축 활성을 비교하면 ET-1쪽이 보다 저농도에서 지속적인 전립선 수축을 야기하는 것으로 보고되어 있다 [J. Urol., 158, 253-257, 1997]. 화합물 A 또는 그의 염은 후술하는 시험예 1에 나타낸 바와 같이, 토끼의 적출 하부 요로 표본에서 ET-1에 의한 수축에 대하여 억제 작용을 나타내었다.

또한, 화합물 A 또는 그의 염은 후술하는 시험예 2에 나타낸 바와 같이, 마취시킨 개에게 ET-1을 국소 투여한 경우 전립선부 요도 내압 상승에 대하여 용량 의존적인 억제 작용을 나타내었다. 마취시킨 개에 있어서, 염산페닐레프린(2 ㎍/㎏ i.a.) 및 ET-1(0.4 ㎍/㎏ i.a.)의 국소 투여는 혈압 및 심박수에 큰 영향을 미치지 않고 전립선부 요도 내압(PUP)을 크게 상승시켰다. 용량 반응을 비교하면 PUP의 최대 상승도는 염산페닐레프린 쪽이 더 컸지만, ET-1에 의한 PUP 상승 반응은 저농도에서 발현하였고, 보다 지속적이었다. 이 결과는 개의 적출 전립선 표본에서 시험관내의 보고 [J. Urol., 155, 1758-1761, 1996]와 잘 일치되지만, 개와는 달리 인간의 적출 전립선 표본에서 ET-1은 염산페닐레프린과 동일한 정도의 수축을야기한다는 보고도 있다 [J. Urol., 150, 495-499, 1993].

또한, 화합물 A 또는 그의 염은 후술하는 시험예 3에 나타낸 바와 같이, 마취시킨 개에게 ET-1을 정맥내 투여한 경우 전립선부 요도를 포함하는 하부 요로 전체의 요도 내압 상승에 대하여 억제 작용을 나타내었다. 마취시킨 개에게 염산페닐레프린(30 ㎍/㎏ i.v.)을 정맥내 투여하면 혈압 상승에 병행하여 주로 전립선부의 요도 내압을 크게 상승시키는 데 반해, ET-1(1 ㎍/㎏ i.v.)은 혈압에 거의 영향을 주지 않고 전립선부 요도 이외의 요도를 포함하는 하부 요로의 요도 내압을 상승시켰다. 도 10에 나타낸 바와 같이 ET-1에 의해서 유발되는 하부 요로 전체의 요도 내압 상승은 화합물 A의 칼륨염의 전투여에 의해 완전히 억제되었다. 즉, 화합물 A 또는 그의 염은 전립선부에 한정되지 않는 ET에 의한 하부 요로 전체의 과잉 수축에 대해서도 실제로 억제 작용을 나타내었다.

또한, 화합물 A 또는 그의 염은 후술하는 시험예 4에 나타낸 바와 같이, α₁수용체 차단약인 염산탐술로신 존재하에서 마취시킨 개의 ET-1 유발의 하부 요로의 요도 내압 상승에 대하여 억제 작용을 나타내었다. 인간의 적출 전립선 표본의 ET-1에 의한 수축 작용은 α1 수용체 차단약으로 억제되지 않는다는 것이 알려져 있다 [J. Urol., 150, 495-499, 1993]. 염산탐술로신은 마취시킨 개에 있어서 정상 상태의 전립선부 요도 내압을 저하시키지만, ET-1은 염산탐술로신 존재하에서도 전립선부 요도를 포함하는 하부 요로의 요도 내압을 상승시켰다. 염산탐술로신 존재하에서 ET-1 유발 요도 내압의 상승은 전립선부 이외의 요도에 있어서 현저하였다.

또한, 화합물 A의 칼륨염은 후술하는 시험예 5에 나타낸 바와 같이 임상 시험에서 배뇨 곤란을 수반하는 전립선 암환자의 국제 전립선 증상 스코어(I-PSS)를 경구 투여에 의해 개선시켰다.

또한, 인간 전립선 상피 세포주가 ET-1 생산능을 갖는 것 [J. Clin. End. Metab., 82(2), 508-513, 1997], ET-1이 ET_A수용체를 통해 전립선 평활근 세포를 증식시키는 것 [Eur. J. Pharmacol., 349, 123-128, 1998], 인간 전립선 암 세포주가 ET-1 생산능을 갖는 것 [Nat. Med., 1(9), 944-949, 1995], ET-1이 ET_A수용체를 통해 인간 전립선 암 세포의 증식능을 나타내는 것 [Cancer Res., 56, 663-668, 1996], 전립선 비대증 환자의 전립선 세포에 있어서 ET-1 생산이 항진되는 것 [Gen. Pharmac., 27(6), 1061-1065, 1996], 및 염증성 세포가 ET-1 생산능을 갖는 것이 보고되어 있기 때문에, 이들 보고와 ET-1이 하부 요로를 수축시켜 요도 내압을 상승시키는 상술한 결과를 병행하여 생각하면, 화합물 A 또는 그의 염은 ET 생산을 항진하는 전립선 암, 전립선 비대증, 전립선 염 등의 전립선 질환에 있어서 전립선을 포함하는 하부 요로 전체의 과잉 수축 및(또는) 전립선의 비대를 억제하고, 이들 증상에 수반되는 배출 장해의 개선에 유효하다고 할 수 있다.

또한, α₁수용체 차단약의 임상 효과는 요류 측정으로 40 내지 70 ％의 개선율을 나타낸다는 것[임상과 연구, 74(2), 50-53, 1997]과 본 발명에 의해서 나타난 α₁수용체 차단약과의 작용 기제의 차이로부터, 화합물 A 또는 그의 염은 α₁수용체 차단약과의 병용에 의해 보다 효과를 발휘하는 배출 장해 치료제라고 할 수있다.

따라서, 본 발명의 유효 성분은 전립선의 비대나 과잉 수축에 의한 전립선부 요도의 전립선에 의한 압박에 따르는 배출 장해 뿐만 아니라, ET에 의해 유발되는 하부 요로 전체의 수축에 의한 배출 장해를 개선할 수 있고, 또한 전립선 암, 전립선 비대, 전립선 염 등의 전립선 질환에 의한 ET 유발성의 배출 장해를 개선할 수 있다.

즉, 본 발명에 의하면 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 배출 장해 치료용 의약 조성물; ET 유발성의 하부 요로 수축 억제용 의약 조성물인 배출 장해 치료용 의약 조성물; 전립선 질환에 의한 ET 유발성의 하부 요로 수축 억제용 의약 조성물인 배출 장해 치료용 의약 조성물; 전립선 암 및(또는) 전립선 비대증 및(또는) 전립선 염에 의한 ET 유발성의 하부 요로 수축 억제용 의약 조성물인 배출 장해 치료용 의약 조성물; 또는 α₁수용체 차단약과 병용하여 사용되는 것을 특징으로 하는 배출 장해 치료용 의약 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명은 배출 장해 치료제; ET 유발성의 하부 요로 수축 억제제인 배출 장해 치료제; 전립선 질환에 의한 ET 유발성의 하부 요로 수축 억제제인 배출 장해 치료제; 전립선 암 및(또는) 전립선 비대증 및(또는) 전립선 염에 의한 ET 유발성의 하부 요로 수축 억제제인 배출 장해 치료제; 또는 α₁수용체 차단약과 병용하여 사용되는 것을 특징으로 하는 배출 장해 치료제의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명에 의하면 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 배출 장해 치료 방법; ET 유발성 하부 요로 수축 억제 방법인 배출 장해 치료 방법; 전립선 질환에 의한 ET 유발성의 하부 요로 수축 억제 방법인 배출 장해 치료 방법; 전립선 암 및(또는) 전립선 비대증 및(또는) 전립선 염에 의한 ET 유발성의 하부 요로 수축 억제 방법인 배출 장해 치료 방법; 또는 α₁수용체 차단약과 병용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 배출 장해 치료 방법이 제공된다.

또한, 본 발명의 유효 성분은 특히 경구 흡수성이 우수하기 때문에, 우수한 경구 치료약이 될 수 있다.

본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 이하와 같다.

본 명세서에 있어서, "배출 장해"라 함은 배뇨 곤란ㆍ잔뇨의 증가를 초래하여 결국에는 뇨가 나오기 어려운 요폐를 일으키는 증상을 가리키는 것으로, 즉 뇨의 배출 장해를 의미한다.

또한, "하부 요로 수축 억제"라 함은 ET 등에 의해 유발되는 방광 기부, 전립선, 전립선부 요도를 포함하는 요도 등의 하부 요로 전체의 수축을 억제하는 것을 의미한다.

또한, 본 발명의 유효 성분과 병용할 수 있는 α₁수용체 차단약으로는 염산프라조신, 염산테라조신, 우라피딜, 염산탐술로신, 염산부나조신, 독사조신, 나프토피딜 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 염산탐술로신이다.

본 발명의 의약의 유효 성분은 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다. 이들 염이라 함은 상기 국제 공개 제97-22595호 공보에 기재된 염을 들 수 있고, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산 또는 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로 칼륨염을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 유효 성분에는 각종 이성체의 혼합물 및 그의 단리된 것, 수화물, 용매화물 모두가 포함된다. 또한 본 발명의 유효 성분은 결정 다형을 갖는 경우도 있고, 이들 결정형 모두를 포함한다.

이들 화합물은 상기 국제 공개 제97-22595호 공보에 기재된 제법에 의해, 또는 그것에 준하여 쉽게 입수 가능하다.

본 발명의 약제는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체, 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여 통상법에 따라서 경구 고형 제제, 경구 액상제제 또는 주사제로서 제조할 수 있다. 본 발명의 의약의 유효 성분은 우수한 경구 흡수성을 갖기 때문에 본 발명의 약제는 경구 제제에 적합하다. 가장 바람직한 것은 환자가 스스로 쉽게 복용할 수 있고, 보존이나 운반에 편리한 경구 고형 제제이다.

경구 고형 제제로는 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 서방제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 이상의 활성 물질이 1종 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 결합제; 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 전분, 탈크 등의 윤활제; 섬유소 글리콜산칼슘, 카멜로스 칼슘 등의 붕해제; 락토스 등의 안정화제; 글루타민산 또는 아스파라긴산 등의 용해 보조제; 폴리에틸렌글리콜 등의 가소제; 산화티탄, 탈크, 황색 산화철 등의 착색제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 단당, 젤라틴, 한천, 펙틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 필름으로 피복할 수도 있다.

경구 액상 제제는 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.

정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사 등의 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제의 희석제로는 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제의 희석제로는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80 등이 있다. 이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 락토스와 같은 안정제, 글루타민산이나 아스파라긴산과 같은 용해 보조제 등의 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제와의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.

본 발명의 유효 성분 화합물의 투여량은 투여 경로, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상적으로 경구 투여의 경우, 성인 1인당 유효 성분 약 0.1 내지 300 mg/day, 바람직하게는 1 내지 60 mg/day이고, 이것을 1 내지 2회에 나눠 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 약제는 전립선 질환에 따르는 배뇨 곤란증의 치료에 사용되는 다른 약제와 동시에 또는 시간을 두고 병용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제와 병용하는 것이 가능한 약제로서, 염산프라조신, 염산테라조신, 우라피딜, 염산탐술로신, 염산부나조신, 독사조신, 나프토피딜 등의 α₁수용체 차단제; 염산프로피베린, 염산플라복세이트, 염산옥시부티닌, 톨텔로딘, 트로스피움, 효스시아민 등의 항콜린제나 방광 평활근 이완제; 염산클렌부테롤 등의 β 수용체 자극제; 염화베타네콜, 브롬화디스티그민 등의 4급 암모늄염 제제; 데스모프레신 등의 항이뇨 호르몬제; 염산아미트리프틸린, 이미프라민 등의 항우울제나 약신경안정제; 팔미지황환(hachimijiogan) 등의 한방제제; L-글루타민산, L-알라닌, 아미노아세트산 등의 아미노산 배합제; 화분제제; 식물 엑기스 배합제 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 약제는 전립선 암이나 전립선 염의 치료에 사용되는 다른약제와 동시에 또는 시간을 두고 병용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제를 병용하는 것이 가능한 약제로서, 이포스파미드, 테가푸르ㆍ우라실 등의 항악성 종양제; 에티닐 에스트라디올 등의 난포 호르몬; 히드로코르티존, 프레드니졸론 등의 부신 피질 호르몬; 아세트산 클로르마디논 등의 황체 호르몬; 아세트산 고세레린, 아세트산 류프로레린 등의 LH-RH 아고니스트; 시스플라틴 등의 항악성 종양 백금 착체 화합물; 플루타미드, 바이칼루타미드, 알릴에스트레놀, 옥센돌론 등의 항안드로겐제; 인산 에스트라무스틴 나트륨, 포스페스트롤 등의 전립선 암 치료제; 황산 페플로마이신 등의 항종양성 항생 물질; 노르플록사신 , 토실산 토수플록사신, 레보플록사신, 염산시프로플록사신 등의 피리돈카르복실산계 항균제; 세프타지딤 등의 세펨계 항생 물질 제제 등을 들 수 있다.

본 발명에 의하면 우수한 배출 장해 치료용 의약 조성물을 제공할 수 있다.

즉, ET 유발성의 하부 요로 수축 억제용 의약 조성물인 배출 장해 치료용 의약 조성물을 제공할 수 있으며, 또한 ET의 항진이 확인되는 전립선 질환, 특히 전립선 암, 전립선 비대증, 전립선 염에 수반되는 배출 장해 치료용 의약 조성물을 제공할 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 전립선 질환에 의한 배출 장해에 의한 빈뇨 개선용 의약 조성물, 전립선 질환에 의한 배출 장해에 의한 잔뇨감 저감용 의약 조성물을 제공할 수 있고, 상기 전립선 질환에 의한 배출 장해로서 전립선 암 및(또는) 전립선 비대증 및(또는) 전립선 염에 의한 배출 장해, 전립선 암 및(또는) 전립선 비대증 및(또는) 전립선 염에 의한 ET 유발성의 배출 장해를 들 수 있다.

Claims

N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 배출 장해 치료용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 엔도세린 유발성의 하부 요로 수축 억제용 의약 조성물인 배출 장해 치료용 의약 조성물.
제2항에 있어서, 엔도세린 유발이 전립선 질환에 의한 엔도세린 유발인 것을 특징으로 하는 배출 장해 치료용 의약 조성물.
제3항에 있어서, 전립선 질환이 전립선 암, 전립선 비대증 및 전립선 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 전립선 질환인 배출 장해 치료용 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, α₁수용체 차단약과 병용하여 사용되는 것을 특징으로 하는 배출 장해 치료용 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여제인 배출 장해 치료용의약 조성물.
배출 장해 치료제의 제조를 위한 N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
제7항에 있어서, 배출 장해 치료제가 엔도세린 유발성의 하부 요로 수축 억제제인 것인 용도.
제8항에 있어서, 엔도세린 유발이 전립선 질환에 의한 엔도세린 유발인 것인 용도.
제9항에 있어서, 전립선 질환이 전립선 암, 전립선 비대증 및 전립선 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 전립선 질환인 것인 용도.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, α₁수용체 차단약과 병용하여 사용되는 것을 특징으로 하는 것인 용도.
제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여제인 것인 용도.
N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 배출 장해의 치료 방법.
제13항에 있어서, 엔도세린 유발성의 하부 요로 수축을 억제하는 것인 배출 장해의 치료 방법.
제14항에 있어서, 엔도세린 유발이 전립선 질환에 의한 엔도세린 유발인 것을 특징으로 하는 배출 장해의 치료 방법.
제15항에 있어서, 전립선 질환이 전립선 암, 전립선 비대증 및 전립선 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 전립선 질환인 배출 장해의 치료 방법.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, α₁수용체 차단약과 병용하여 사용되는 것을 특징으로 하는 배출 장해의 치료 방법.
제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 의한 것인 배출 장해의 치료 방법.