CN1501802A - 芳基乙烯磺酰胺衍生物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供N－[6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－(嘧啶－2－基)－吡啶－4－基]－2－苯基乙烯磺酰胺或其药学上许可的盐的新用途。即以N－[6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－(嘧啶－2－基)－吡啶－4－基]－2－苯基乙烯磺酰胺或其药学上可许可的盐作为有效成分的排尿困难治疗用医药组合物。

Description

芳基乙烯磺酰胺衍生物的新用途
技术领域
本发明涉及N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其盐的新用途。即涉及以N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其盐作为有效成分的排尿困难治疗用医药组合物。
背景技术
排尿障碍可分类为(1)排尿困难(dysuria)，指排尿有困难的症状，引起排尿难度和残余尿增加，最严重的状态是尿闭；(2)蓄尿障碍，指膀胱不能充分蓄尿的症状，主要症状是尿频、尿失禁等。
排尿障碍之一的排尿困难，按其原因可分类为膀胱机能引起的排尿困难和伴下尿路闭塞的排尿困难，而下尿路闭塞引起的排尿困难可分类为起因于尿道的排尿困难和起因于成年男子前列腺的排尿困难。起因于前列腺的排尿困难的代表，可列举前列腺肥大症引起的排尿困难。前列腺肥大症引起的排尿困难，是前列腺肥大(机械性闭塞)和α1受体增加等引起的前列腺平滑肌过度收缩(机能性闭塞)所伴的前列腺部尿道对前列腺的压迫引起排尿困难的疾病。
另一方面，起因于尿道的排尿困难，是尿道结石或不限于前列腺部尿道的整个下尿路以及尿道狭窄等引起的排尿困难，与前列腺肥大和前列腺平滑肌过度收缩引起的前列腺部尿道压迫引起的排尿困难有区别。
内皮素(以下称“ET”)是21个氨基酸组成的内源性生理活性肽，已知存在氨基酸序列稍有不同的ET-1、ET-2和ET-3这3种异肽(isopeptide)。ET通过与靶细胞膜上ET受体结合而显示其生理活性，作为ET受体目前至少已知存在ETA及ETB受体2种亚型。ETA受体对ET-1及ET-2的亲和性高于ET-3，而ETB受体对ET-1、ET-2和ET-3显示同等亲和性。
N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺(以下称“化合物A”)或其盐，在国际公开第97/22595号公报中揭示，具体揭示其对ET-1与ETA受体的结合具抑制作用，且对ET-1诱发的血管收缩、升压具有抑制作用，此外的作用并未具体揭示。另一方面，指出ET可能参与的疾病，可列举例如原发性高血压、肺动脉高压、细细胞生成素诱发高血压、环孢素A诱发高血压、支气管哮喘、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾小球肾炎、环孢素诱发肾衰竭、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性心力衰竭、主要是蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、脑缺血障碍、尿失禁、良性前列腺肥大症、动脉硬化、雷诺综合征、糖尿病性周围循环障碍、糖尿病性肾病、先兆子痫、早产、消化性溃疡、肝衰竭、风湿病、PTCA后再狭窄、慢性呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、肺心病、急性呼吸衰竭、肺水肿、缺血性肝障碍、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺炎、肺纤维化、青光眼、变形性关节病、慢性关节风湿病、肝硬变、炎症性肠病、癌等许多病名。
然而，对排尿困难，特别是伴有包括前列腺的整个下尿路的过度收缩的排尿困难，并示揭示。
发明内容
本发明者以创制新型治疗药为目的，对于化合物A或其盐对更具体的疾病的治疗可能性进行了深入的探讨，结果是意外地发现化合物A或其盐对于上述国际公开第97/22595号公报未具体揭示的、因ET-1产生亢进诱发的整个下尿路的尿道收缩所伴的排尿困难的改善是有效的。特别是发现了不仅对于前列腺肥大症时肥大的前列腺引起的对前列腺部尿道的机械性压迫以及前列腺平滑肌的过度收缩引起的排尿困难，而且对于整个下尿路的由ET引起的收缩所伴的排尿困难实际上也是有效的。即，发现了对于在不存在由前列腺引起对前列腺部尿道压迫的情况下的排尿困难实际上也是有效的。
更详细如以下所述。
据报道，除内皮细胞以外，在人前列腺上皮细胞和前列腺癌细胞中也产生ET-1，引起前列腺平滑肌的收缩与增殖(J.Clin.End.Metab.，82(2)，508-513，1997、Gen.Pharmac.，27(6)，1061-1065，1996、  Eur.J.Pharmacol.，349，123-128，1998)。又据报道，将α1受体激动剂盐酸苯福林与ET-1对前列腺标本的收缩活性进行比较，ET-1在更低浓度下引起前列腺的持续收缩(J.Urol.，158，253-257，1997)。如下述试验例1所示，对于摘取兔的下尿路标本，化合物A或其盐，对ET-1引起的收缩显示抑制作用。
而化合物A或其盐如下述试验例2所示对麻醉狗由ET-1局部给予引起的前列腺部尿道内压上升显示剂量依赖性的抑制作用。对麻醉狗，盐酸苯福林(2μg/kg i.a.)及ET-1(0.4μg/kg i.a.)局部给予可使前列腺部尿道内压(PUP)大幅度上升，而对血压及心率没有大的影响。如比较剂量反应，PUP的最大升高以盐酸苯福林较大，但ET-1引起的PUP上升反应自较低浓度即出现，且持续更长久。其结果与输出的狗前列腺标本的体外报道(J.Urol.，155，1758-1761，1996)十分一致，但与狗不同的是在摘出的人前列腺标本上，也有报道ET-1引起与盐酸苯福林同样程度的收缩(J.Urol.，150，495-499，1993)。
而且化合物A或其盐如下述试验例3所示，对于麻醉狗静脉内给予ET-1引起的包括前列腺部尿道的整个下尿路的尿道内压上升均显示抑制作用。麻醉狗静脉内给予盐酸苯福林(30μg/kg i.v.)，在血压上升的同时，主要使前列腺部的尿道内压大幅度上升，而ET-1使包括前列腺部尿道以外的尿道的下尿路的尿道内压上升，而对血压几乎不产生影响。如图10所示，ET-1诱发的整个下尿路的尿道内压上升能被预先给予化合物A的钾盐完全抑制。即化合物A或其盐不限于对前列腺部、而且对ET引起的整个下尿路的过度收缩，实际上均显示抑制作用。
而且化合物A或其盐，如下述试验例4所示，对于在α1受体阻断药盐酸坦洛新存在下麻醉狗由ET-1诱发的下尿路的尿道内压上升显示抑制作用。已知摘取的人前列腺标本由ET-1引起的收缩作用不能被α1受体阻断药所抑制(J.Urol.，150，495-499，1993)。盐酸坦洛新虽可使麻醉狗正常状态的前列腺部尿道内压下降，但在盐酸坦洛新存在下ET-1也会使包括前列腺部尿道的下尿道的尿道内压上升。在盐酸坦洛新存在下ET-1诱发的尿道内压上升，在前列腺部以外的尿道较为显著。
此外，化合物A的钾盐如下述试验例5所示，在临床试验中给予口服可使伴排尿困难的前列腺癌患者的国际前列腺症状评分(I-PSS)获得改善。
而且由于已有下述报道：人前列腺上皮细胞株具有产生ET-1的能力(J.Clin.End.Metab.，82(2)，508-513，1997)，ET-1通过ETA受体可使前列腺平滑肌细胞增生(Eur.J.Pharmacol.，349，123-128，1998)，人前列腺癌细胞株有产生ET-1的能力(Nat.Med.，1(9)，944-949，1995)，ET-1通过ETA受体显示使人前列腺癌细胞增殖的能力(Cancer Res.，56，663-668，1996)，前列腺肥大症患者的前列腺细胞中ET-1产生亢进(Gen.Pharmac.，27(6)，1061-1065，1996)，炎症细胞具有产生ET-1的能力，这些报告与ET-1可使下尿路收缩、使尿道内压上升的前述结果合并考虑，可以说化合物A或其盐对于ET产生的过度的前列腺癌、前列腺肥大症、前列腺炎等前列腺病患，能抑制包括前列腺的整个下尿路的过度收缩及/或前列腺肥大，有效地改善伴有这些症状的排尿困难。
而且由于α1受体阻断药的临床效果用尿流测定改善率为40～70％(临床上研究，74(2)，50-53，1997)、本发明揭示的与α1受体阻断药作用机制的不同，所以可以说，化合物A或其盐通过与α1受体阻断药并用，可为更有效的排尿困难治疗药。
因此，本发明的有效成分，不仅可改善前列腺肥大和过度收缩引起的前列腺对前列腺部尿道压迫所伴的排尿困难，而且可改善ET诱发的整个下尿路的收缩引起的排尿困难，并可改善前列腺癌、前列腺肥大、前列腺炎等前列腺疾病引起的ET诱发的排尿困难。
即根据本发明可提供含有化合物A或其药学上许可的盐作有效成分的排尿困难治疗用医药组合物；作为ET诱发的下尿路收缩抑制用医药组合物的排尿困难治疗用医药组合物；作为前列腺疾病引起的ET诱发的下尿路收缩抑制用医药组合物的排尿困难治疗用医药组合物；作为前列腺癌及/或前列腺肥大症及/或前列腺炎引起的ET诱发的下尿路收缩抑制用医药组合物的排尿困难治疗用医药组合物；或特征为可与α1受体阻断药并用的排尿困难治疗用医药组合物。
同时，本发明涉及化合物A或其药学上许可的盐在下列治疗剂制造上的应用：排尿困难治疗剂；作为ET诱发性下尿路收缩抑制剂的排尿困难治疗剂；作为前列腺疾病引起的ET诱发的下尿路收缩抑制剂的排尿困难治疗剂；作为前列腺癌及/或前列腺产生及/或前列腺炎引起的ET诱发的下尿路收缩抑制剂的排尿困难治疗剂；或特征是可与α1受体阻断药并用的排尿困难治疗剂。
同时本发明提供了排尿困难治疗方法：包括给予患者以治疗有效量的化合物A或其药学上许可的盐的排尿困难治疗方法；作为ET诱发的下尿路收缩抑制方法的排尿困难治疗方法；作为前列腺疾病引起的ET诱发的下尿路收缩抑制方法的扰尿困难治疗方法；作为前列腺癌及/或前列腺肥大症及/或前列腺炎引起的ET诱发的下尿路收缩抑制方法的排尿困难治疗方法；或者其特征为可与α1受体阻断药并用的排尿困难方法。
此外，本发明的有效成分口服吸收特别优良，因此可制成优良的口服治疗药。
对本发明进一步的详细说明如下。
本说明书中“排尿困难”是指排尿有困难的症状，引起排尿难度和残余尿增加，最严重的状态是尿闭，即意味着尿的排出困难。
而“下尿路收缩抑制”指抑制ET等诱发的膀胱基部、前列腺、包括前列腺部尿道的尿道等整个下尿路的收缩。
作为可与本发明的有效成分并用的α1受体阻断药可列举盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、乌拉地尔、盐酸坦洛新、盐酸布那唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔等，特别好的是盐酸坦洛新。
本发明的医药的有效成分，是化合物A或其药学上许可的盐。这种盐可列举上述国际公开第97/22595号公报记载的盐，具体有与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸的酸加成盐，钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐和铵盐等。特别好的是钾盐。
而且本发明的有效成分包括各种异构体的混合物及其分离的异构体、所有水合物、溶剂合物。且本发明的有效成分有时有多晶型，将包括所有这些晶型。
这些化合物根据上述国际公开第97/22595号公报记载的制法，或参照这些制法容易制得。
本发明的药剂可用适于口服或非口服给药的有机或无机载体、赋形剂、其他添加剂，根据常法，作为口服固体制剂、口服液体制剂或注射剂调制。本发明的医药有效成分有良好的口服吸收性能，故本发明的药剂适于制成口服制剂。最好是患者自己容易服用且方便保存和运输的口服固体制剂。
作为口服固体制剂可用片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂等。这类固体组合物中1种以上的活性物质可与至少1种惰性稀释剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等混合。组合物按照常法，可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如羟丙纤维素、羟丙甲纤维素等粘合剂；硬脂酸镁、聚乙二醇、淀粉、滑石等润滑剂；纤维素乙醇酸钙、羧甲纤维素钙等崩解剂；乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂；聚乙二醇等增塑剂；二氯化钛、滑石、黄色氧化铁等着色剂。片剂或丸剂必要时可包以蔗糖、明胶、琼脂、果胶、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯等的糖衣或胃溶性或肠溶性膜。
口服液体制剂，包括药剂上许可的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。这些组合物可含有惰性稀释剂以外的湿润剂、悬浮剂等辅料、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
作为静脉注射、肌肉注射、皮下注射等的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，包括例如注射用蒸馏水和生理食盐水。作为非水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨酯80等。这些组合物还可含防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸和天冬氨酸等助溶剂等辅料。它们例如可通过除菌滤器过滤、配合杀菌剂或经照射而无菌化。且它们也可制成无菌的固化组合物于使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解而使用。
本发明有效成分化合物的课题可考虑给药途径，疾病症状、给药对象的年龄、性别等按不同情况适当决定，通常口服时成人每人约给有效成分0.1～300mg/d，较好为1～60mg/d，此剂量可分1～2次给药。
本发明的药剂可与用于治疗前列腺疾病所伴排尿困难的其他药剂同时或间隔一段时间并用。例如，可与本发明的药剂并用的药剂可列举盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、乌拉地尔、盐酸坦洛新、盐酸布那唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔等α1受体阻断剂；盐酸丙哌维林、盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、托特罗定、曲司氯铵、莨菪碱等抗胆碱药或膀胱平滑肌松弛药；盐酸克仑特罗等β受体激动剂；氯贝胆碱、溴地斯的明等季铵盐制剂；去氨加压素等抗利尿激素；盐酸阿米替林、丙米嗪等抗抑郁药或弱安定药；八味地黄丸等中药制剂；L-谷氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸等氨基酸复方制剂；花粉制剂；植物浸膏合剂等。
此外本发明的药剂可与用于治疗前列腺癌和前列腺炎的其他药物同时或间隔一段时间并用。例如作为可与本发明的药剂并用的药剂可列举异环磷酰胺、替加氟/尿嘧啶等抗恶性肿瘤药；炔雌醇等卵泡激素；氢化可的松、泼尼松龙等肾上腺皮质激素；醋酸氯地孕酮等孕激素；醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等LH-RH激动剂；顺铂等抗恶性肿瘤铂络合物；氟他胺、比卡鲁胺、烯丙雌醇、奥生多龙等抗雄激素；磷酸雌莫司汀钠、磷雌酚等前列腺癌治疗药；硫酸培洛霉素等抗肿瘤抗生素；诺氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、左氧氟沙星、盐酸环丙沙星等吡啶酮酸类抗菌药；头孢他啶等头孢烯类抗生素制剂等。
附图的简单说明
图1是表示各浓度的ET-1、盐酸苯福林、角蝰毒素(sarafotoxin)S6c(以下称“S6c”)、乙酰胆碱引起的摘出的兔a)前列腺标本、b)尿道标本、c)膀胱基部标本的收缩度的图。
图2是表示化合物A的钾盐(以下称“化合物1”)对ET-1引起的摘出的兔a)前列腺标本、b)尿道标本、c)膀胱基部标本的收缩的抑制作用的图。
图3是表示对麻醉狗局部给予ET-1及盐酸苯福林后心率变化、血压变化、前列腺部尿道内压上升作用的图。
图4是表示对麻醉狗局部给予ET-1及盐酸苯福林后前列腺部尿道内压上升作用的图。
图5是表示化合物1对麻醉狗局部给予ET-1引起的前列腺部尿道内压上升的抑制作用的图。
图6是表示由导管拔出法测定的麻醉狗典型的尿道内压变化的图。
图7是表示对麻醉狗静脉内给予ET-1引起的尿道内压上升作用的图。
图8是表示对麻醉狗静脉内给予盐酸苯福林引起的尿道内压上升作用的图。
图9是表示对麻醉狗静脉内给予ET-1和盐酸苯福林引起的血压上升作用和前列腺部局道内压上升作用的图。
图10是表示化合物1对麻醉狗静脉内给予ET-1引起的尿道内压上升的抑制作用的图。
图11是表示化合物1在α1受体阻断药存在下，对麻醉狗的由ET-1诱发的尿道内压上升作用的抑制作用的图。
实施发明的最佳方式
以下根据实施例与试验例更详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例等。以下实施例、试验例中所用的化合物1指化合物A的钾盐。
实施例1  胶囊剂
                         表1
    成分名     2mg胶囊     5mg胶囊     10mg胶囊
    化合物1乳糖合计     2.0mg298.0mg300.0mg     5.0mg295.0mg300.0mg     10.0mg290.0mg300.0mg
将表1所示成分混合，填充胶囊，制造胶囊剂。
试验例1对ET-1引起的摘出的兔下尿路标本的收缩的抑制作用
(方法)
实验使用雄性日本白兔(3～5kg，北山Labes(株))。自兔摘出前列腺、尿道及膀胱，制作轮状方向的平滑肌标本。膀胱从背侧部位制作膀胱基部的标本。各标本悬垂在装满37℃的Krebs-Henselit溶液的器官浴中，通入95％O2-5％CO2。设定静止张力为1g，等长测定张力的变化。另外为防止吸附ET-1，器官浴预先作了硅处理。经60分钟的平衡时间后，以10μM盐酸苯福林使之收缩2次，在反应变得恒定后开始本实验。
累积地给予ET-1(0.1～1000nM)、盐酸苯福林(0.01～100μM)、S6c(1～1000nM)或乙酰胆碱(0.01～1000μM)，得出浓度反应曲线。此外，化合物1(0.1～10μM)或溶剂(蒸馏水)处理30分钟后，累积地给予ET-1(0.1～1000nM)，得出浓度反应曲线。以其前刚得到的盐酸苯福林(10μM)引起的收缩作为100％，表示各收缩剂的收缩反应。
由回归分析求得引起ET-1所致最大收缩的50％的浓度(EC50)，从化合物1存在下ET-1的浓度反应曲线的EC50与溶剂处理时ET-1的浓度反应曲线的EC50求得剂量比，从所得的剂量比和所用化合物1的浓度用Schild的方法确定pA2和斜率。
(结果)
①各收缩剂的浓度反应比较
如图1所示，ET-1、盐酸苯福林及乙酰胆碱浓度依赖性地使摘出的兔前列腺、尿道和膀胱基部标本收缩。乙酰胆碱在1000μM也未达到最大收缩。ET-1对这3种标本的最大收缩为盐酸苯福林收缩的35～65％，但敏感性(EC50)约高200～300倍。此外，ETB受体激动剂S6c在这些标本中几乎不引起收缩，可以认为不涉及通过ETB受体的收缩机制。
②化合物1对ET-1收缩的作用
如图2所示，在兔前列腺、尿道和膀胱基部标本中，化合物1浓度依赖性地使ET-1收缩的浓度反应曲线右移，其pA2分别是6.5(斜率1.54)、6.7(斜率0.82)和6.6(斜率1.32)。
试验例2麻醉狗动脉内局部给予ET-1引起的前列腺部尿道内压上升作用
(方法)
对雄性小猎狗(体重8～15kg)在戊巴比妥麻醉下行人工呼吸，在左大腿动脉插入热稀释注导管(5Fr、4腔)用于测定血压及心率，以及给予FT-1或盐酸苯福林，在左大腿静脉插入7Fr导管用于给予化合物1。再从外尿道口向膀胱插测定尿道内压的导管(热稀释法导管(6Fr，4腔))，其气囊内已用水置换。待手术后循环动态稳定，使气囊固定于前列腺部尿道并使其膨胀，由气囊内的压力变化测定前列腺部尿道内压(PUP)。预先用盐酸苯福林(8μg/kg i.a.)使其收缩2次以上，确认可得到完全的反应并使其稳定后，探讨药物的作用。
为探讨ET-1及盐酸苯福林的作用，用自左大腿动脉插入的导管动脉内给予药物至髂外动脉分支部稍上部，使药物作用于髂内动脉的支配区域，局部给予ET-1(0.006～0.8μg/kg i.a.，摩尔浓度为0.0025～0.321nmol/kg i.a.)及盐酸苯福林(0.06～8μg/kg i.a.，摩尔浓度为0.307～39.3nmol/kg i.a.)，比较探讨PUP上升作用的剂量反应。这时使右大腿动脉闭塞而使药物不流至对侧的髂外动脉。
于5分钟前经静脉内给予化合物1(0.1～3mg/kg)，然后经动脉内给予ET-1(0.2μg/kg)，测定PUP，探讨化合物1对ET-1的PUP上升作用的拮抗作用的剂量依赖性。初步探讨ET-1的剂量时使用0.2μg/kg i.a.)这一剂量，它使尿道内压充分上升，可能反复给药，而对血压等没有影响。
实验使用以盐酸苯福林(8μg/kg i.a.)的初次收缩使PUP上升40cm H2O以上的狗。各实验结果用刚给药的PUP与给药后PUP的上升度评价，以平均值±标准误差表示。动脉内给予8μg/kg盐酸苯福林的剂量反应的EC50值与化合物1的抑制作用的IC50值用logistic回归法算出。
(结果)
①局部给予ET-1及盐酸苯福林引起的前列腺部尿道内压上升作用
图3是动脉内给予ET-1(0.4μg/kg i.a.)或盐酸苯福林(2μg/kg i.a.)至髂内动脉支配区域时的典型例。对于血压和心率，盐酸苯福林显示血压上升倾向和心率低下倾向，ET-1显示一过性的血压低下倾向和心率增加倾向，但均未产生大的影响。另一方面，对于PUP，盐酸苯福林、ET-1都使PUP显著上升。PUP的上升度，给予盐酸苯福林时约为2倍大，PUP上升反应的持续时间给予ET-1时约为3倍长。
如图4所示，ET-1(0.006～0.8μg/kg i.a.)和盐酸苯福林(0.06～8μg/kgi.a.)均剂量依赖性地使PUP上升。由于分子量不同，换算成摩尔浓度的EC50值，ET-1为0.08±0.03nmol/kg，盐酸苯福林为7.47±2.82nmol/kg，可认为ET-1对前列腺部尿道内压显示上升作用的浓度约比盐酸苯福林低100倍。此外ET-1的最大反应为盐酸苯福林的43.9±5.2％。
②化合物1对ET-1诱发的前列腺部尿道内压上升的抑制作用
如图5所示，麻醉狗静脉内给予化合物1(0.03-3mg/kg i.v.)剂量依赖性地抑制ET-1(0.2μg/kg i.a.)引起的PUP上升，其IC50值为0.13±0.07mg/kg。
试验例3麻醉狗静脉内给予ET-1引起的尿道内压上升作用
(方法)
雄性小猎狗(体重8～13kg)在戊巴比妥麻醉下行人工呼吸，左大腿动脉和左大腿静脉分别插入导管，各用于测定血压及心率，和用于给予药物。自外尿道口向膀胱插入测定尿道内压的导管(8～10Fr，2孔，Create Medic Co.，Ltd.)。此导管一端装有自动注射泵，另一端装有压力传感器。经过手术后的稳定时间，经测定尿道内压用的导管用自动注射泵以1.91ml/min的流速向尿道内注入生理食盐水，与此同时用自动拔出部件以25mm/min的速度自膀胱向外尿道口拔出导管，如图6所示测定整个尿道的内压，记录尿道内压曲线(UPP)。
ET-1及盐酸苯福林对UPP作用的探讨，通过静脉内给予ET-1(1μg/kg)或盐酸苯福林(30μg/kg)后测定尿道内压进行评价。由于ET-1引起的血压反应于一过性的降压后转为升压，因此自给药后约3分钟开始测定尿道内压，而盐酸福林从刚给药后就引起升压，故刚给药后即开始测定尿道内压。
确认尿道内压恢复稳定状态后，再于30分钟后静脉内给予化合物1(1mg/kg)。于给予后约3分钟再静脉内给予ET-1(1μg/kg)，与单独给予时同样探讨对尿道内压的作用。
(结果)
①静脉内给予ET-1及盐酸苯福林引起的尿道内压上升作用
如图7和图9所示，ET-1(1μg/kg i.v.)对麻醉狗的平均血压几乎无影响，而不仅前列腺部的尿道内压，前列腺部以外的尿道内压也有显著上升。
另一方面，如图8和图9所示，盐酸苯福林(30μg/kg i.v.)引起平均血压上升，同时UPP中特别是前列腺部的尿道内压显著上升。
②化合物1对ET-1诱发的尿道内压上升的抑制作用
如图10所示，化合物1(1mg/kg i.v.)预先给予能完全抑制ET-1静脉内给予引起的UPP上升作用。
试验例4在α1受体阻断药存在下麻醉狗由ET-1诱发的尿道内压上升作用
(方法)
经与试验例3同样的术式记录尿道内压曲线(UPP)。按以下操作探讨在α1受体阻断药盐酸坦洛新存在下ET-1对麻醉狗尿道内压的作用。
静脉内给予盐酸坦洛新(10μg/kg i.v.)，确认盐酸坦洛新对UPP引起降低尿道内压的作用。其30分钟后再静脉内给予同剂量的盐酸坦洛新(10μg/kgi.v.)。给药约3分钟后静脉内给予ET-1(1μg/kg)，探讨ET-1在盐酸坦洛新的存在下对尿道内压的作用。
确认尿道内压回复到通常状态后，在30分钟之后再静脉内给予盐酸坦洛新(10μg/kg i.v.)及化合物1(1mg/kg i.v.)。给药约3分钟后静脉内给予ET-1(1μg/kg，i.v.)，探讨化合物1在盐酸坦洛新存在下对ET-1诱发的尿道内压上升的作用。
(结果)
如图11所示盐酸坦洛新(10μg/kg i.v.)可使麻醉狗前列腺部尿道内压下降。ET-1(1μg/kg i.v.)在盐酸坦洛新存在下对血压没有影响，也会使包括前列腺部的整个下尿路的尿道内压上升。该尿道内压的上升在前列腺部以外的尿道是显著的。对于盐酸坦洛新存在下ET-1引起的UPP上升作用，通过预先给予化合物1(1mg/kg i.v.)可以完全抑制。
试验例5伴排尿困难的前列腺癌患者连续口服化合物1时I-PSS的变化
(方法)
前列腺癌患者18例连续口服化合物1(2～240mg)4周，测定给药前和给药后的国际前列腺症状评分(I-PSS)。化合物1给药前I-PSS在8以上的前列腺癌患者10例作为伴排尿困难的病例进行分析。
(结果)
                      表2
   I-PSS(国际前列腺症状评分)的变化
    改善     不变     恶化
  病例数/总病例数应答率     8/1080％     2/1020％     0/100％
如表2所示，化合物1可改善伴排尿困难的前列腺癌患者的I-PSS下降率进行计算，结果I-PSS的下降率为31.7±7.9％。
由试验例1的结果。确认化合物1在体外对ET诱发的下尿路收缩显示抑制作用。
由试验例2的结果，确认化合物1在体内对ET诱发的前列腺部尿道内压上升显示抑制作用。
由试验例3的结果，确认化合物1在体内对ET诱发的尿道内压上升，不仅在前列腺部，在整个下尿路均显示抑制作用，且对血压影响很小。
根据这些抑制作用，对于ET-1的产生体系亢进的前列腺癌、前列腺肥大症、前列腺炎等前列腺疾病引起的包括前列腺部尿道的整个下尿路的尿道内压上升所致的排尿困难，预期化合物1将显示改善早期自觉症状的效果。
另一方面，已知ET-1引起前列腺平滑肌细胞和前列腺癌细胞增殖(Eur.J.Pharmacol.，349，123-128，1988；Cancer Res.，56，663-668，1996)，长期给予化合物1可能对前列腺肥大症也有效。
由试验4的结果，确认化合物1与排尿困难的现有治疗药α1受体阻断药并用，可得到更有效的排尿困难改善作用。即交感神经(α1受体)系统支配与ET系统支配通过不同的机制参与尿道狭窄，所以对于这类尿道狭窄引起的排尿困难通过并用可期待更有效的改善。
此外，由试验5的结果，确认对于伴排尿困难的前列腺癌患者的排尿困难，化合物1经口服也可取得充分的治疗效果。
产业上利用的可能性
根据本发明可提供优良的排尿困难治疗用医药组合物。
即可提供作为抑制ET诱发的下尿路收缩的医药组合物的排尿困难治疗用医药组合物，进一步可提供出现ET亢进的前列腺疾病特别是前列腺癌、前列腺肥大症、前列腺炎所伴的排尿困难治疗用医药组合物。
而且根据本发明可提供改善前列腺疾病引起的排尿障碍所伴的尿频的医药组合物、减少前列腺疾病引起的排尿障碍所得的残尿感的医药组合物，作为上述前列腺疾病引起的排尿障碍，可列举前列腺癌及/或前列腺肥大症及/或前列腺炎所伴的排尿困难，前列腺癌及/或前列腺肥大症及/或前列腺炎所伴的ET诱发的排尿困难。

Claims (18)

1.排尿困难治疗用医药组合物，其特征在于，含N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其药学上许可的盐作有效成分。
2.如权利要求1所述的排尿困难治疗用医药组合物，其特征在于，是抑制内皮素诱发的下尿路收缩的医药组合物。
3.如权利要求2所述的排尿困难治疗用医药组合物，其特征在于，内皮素诱发是前列腺疾病引起的内皮素诱发。
4.如权利要求3所述的排尿困难治疗用医药组合物，其特征在于，前列腺疾病是选自前列腺癌、前列腺肥大症以及前列腺炎的1种以上的前列腺疾病。
5.如权利要求1～4中任一项所述的排尿困难治疗用医药组合物，其特征在于，与α1受体阻断药并用。
6.如权利要求1～5中任一项所述的排尿困难治疗用医药组合物，其特征在于，是口服药物。
7.N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基〕-2-苯基乙烯磺酰胺或其药学上许可的盐在制造排尿困难治疗剂中的应用。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，排尿困难治疗剂是作为内皮素诱发的下尿路收缩抑制剂的排尿困难治疗剂。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，内皮素诱发是前列腺疾病引起的内皮素诱发。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，前列腺疾病是选自前列腺癌、前列腺肥大症以及前列腺炎的1种以上的前列腺疾病。
11.如权利要求7～10中任一项所述的用途，其特征在于，与α1受体阻断药并用。
12.如权利要求7～11中任一项所述的用途，其特征在于，是口服药物。
13.排尿困难治疗方法，其特征在于，包括给患者服用治疗有效量的N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其药学上许可的盐。
14.如权利要求13所述的排尿困难治疗方法，其特征在于，是抑制内皮素诱发的下尿路收缩的方法。
15.如权利要求14所述的排尿困难治疗方法，其特征在于，内皮素诱发是前列腺疾病引起的内皮素诱发。
16.如权利要求15所述的排尿困难治疗方法，其特征在于，前列腺疾病是选自前列腺癌、前列腺肥大症及前列腺炎的1种以上的前列腺疾病。
17.如权利要求13～16中任一项所述的排尿困难治疗方法，其特征在于，与α1受体阻断药并用。
18.如权利要求12～17中任一项所述的排尿困难治疗方法，其特征在于，口服给药。
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