JPH09505809A

JPH09505809A - ヒドロキシカルバゾール化合物類による平滑筋移動および増殖の阻害

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Publication number: JPH09505809A
Application number: JP7515231A
Authority: JP
Inventors: ユエ，チアン−リ; オールスタイン，エリオット・エイチ; フュアースタイン，ジオラ・ズィー
Priority date: 1993-11-24
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 1997-06-10
Also published as: CN1135161A; US5393772A; EP0741567A4; ZA949246B; KR100386229B1; WO1995014384A1; CA2176377A1; DE69431568D1; ES2185691T3; EP0741567A1; AU1186795A; AU686706B2; CN1102388C; ATE226072T1; DE69431568T2; EP0741567B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、平滑筋細胞の移動および増殖を阻害するための、式（Ｉ）で示されるヒドロキシカルバゾール化合物類、好ましくは、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−[[２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル]アミノ]−２−プロパノール）（カルベジオール）のヒドロキシル化代謝産物の新規医薬的使用を提供するものである。特に、本発明は、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄の予防、高血圧症に関連する血管肥大の進行の抑制、およびアテローム性動脈硬化症の発症の予防のための式（Ｉ）で示されるヒドロキシカルバゾール化合物の新規使用を提供するものである。式（Ｉ）において、Ｒ₁−Ｒ₉は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨである；ただし、Ｒ₁−Ｒ₉のうち少なくとも１つのＯＨである。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシカルバゾール化合物類による平滑筋移動および増殖の阻害発明の分野本発明は、平滑筋細胞の移動および増殖を阻害するための、式（Ｉ）で示されるヒドロキシカルバゾール化合物類、特に、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−[[２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル]アミノ]−２−プロパノール）（カルベジオール）のヒドロキシル化代謝産物の新規医薬的使用に関する。特に、本発明は、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄の予防、高血圧症に関連する血管肥大の進行の抑制、およびアテローム性動脈硬化症の発症の予防のための式Ｉで示されるヒドロキシカルバゾール化合物の新規使用を提供するものである。［式中、Ｒ₁−Ｒ₉は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨである；ただし、Ｒ₁−Ｒ₉のうち少なくとも１つは、ＯＨである］。発明の背景異常な血管平滑筋移動および増殖は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症およびほとんどの血管内処置などの心臓血管障害に関連する。異常な血管平滑筋移動および増殖は、経皮経管冠動脈形成中（ＰＴＣＡ）の一般的な合併症である。ＰＴＣＡ後の血管平滑筋増殖により生じる慢性の再狭窄の発生率は、３−６カ月以内に４０−４５％という高さであることが報告された。カプロン,エル（Ｃapron , Ｌ.）、ヒューデス,ディ（Ｈuedes,Ｄ.,）、チャジャラ,エイ（Ｃhajara,Ａ.）およびブルネバル,ピー（Ｂruneval,Ｐ.）（１９９１）ジャーナル・オブ・カールディオ・バスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ.Ｃardiovasc.Ｐharmacol.）、１８、２０７−２１１；ボウラッサ,エム（Ｂourassa,Ｍ.）（１９９２）ジャーナル・オブ・アメリカン・カリッジ・オブ・カールディオロジー（Ｊ.Ａm.Ｃoll .Ｃardiol.）、１９、１４１０−１４１１。アンギオテンシンIIおよびノルエピネフリンを含む数種類の神経液因子、ならびに血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および基本的な線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）を含む数種類の成長因子は、イン・ビボで血管再狭窄の発生に関係していた。ボウラッサ,エムら、前記文献；パウエル,ジェイ・エス（Ｐowell,Ｊ.Ｓ.）、クロゼル,ジェイ・ピー（Ｃlozel,Ｊ .Ｐ.）、ミュラー,アール・ケイ・エム（Ｍuller,Ｒ.Ｋ.Ｍ.）、クーン,エイチ（Ｋuhn,Ｈ.）、ヘフティ,エフ（Ｈefti,Ｆ.）、ホサン,エム（Ｈosang,Ｍ.）およびボームガートナー,エイチ・アール（Ｂaumgartner,Ｈ.Ｒ.）（１９８９）サイエンス（Ｓcience）、２４５、１８６−１９８；クロゼル,ジェイ・ピー（Ｃl ozel,Ｊ.Ｐ.）、ヘス,ピー（Ｈess,Ｐ.）、マイケル,シー（Ｍichael,Ｃ.）、シーティンガー,ケイ（Ｓchietinger,Ｋ.）およびボームガートナー,エイチ・アール（Ｂaumgartner,Ｈ.Ｒ.）（１９９１）ハイパーテンション（Ｈypertension）、１８（Ｓuppl.II）、１１５５−１１５９；フィンガール,ジェイ（Ｆingerle, Ｊ.）、サンダーズ,ケイ・エイチ（Ｓanders,Ｋ.Ｈ.）およびフォテブ,ゼット（Ｆotev.Ｚ.）（１９９１）ベイシック・リサーチ・イン・カールディオロジー（Ｂasic Ｒes.Ｃardiol.）、８６、７５−８１；フォーニィープレスコット,エム（Ｆorney−Ｐrescott,Ｍ.）、ウエブ,アール・エル（Ｗebb,Ｒ.Ｌ.）およびライディ,エム・エイ（Ｒeidy,Ｍ.Ａ.）（１９９１）アメリカン・ジャーナル・オブ・パッソロソジー（Ａm.Ｊ.Ｐathol.）、１３９、１２９１−１２９６；カウフマン,アール・エフ（Ｋauffman,Ｒ.Ｆ.）、ビーン,ジェイ・エス（Ｂean,Ｊ. Ｓ.）、ジマーマン,ケイ・エム（Ｚimmerman,Ｋ.Ｍ.）、ブラウン,アール・エフ（Ｂrown,Ｒ.Ｆ.）およびステインバーグ,エム・アイ（Ｓteinberg,Ｍ.Ｉ.）（１９９１）ライフ・サイエンシズ（Ｌife Sci.）、４９、２２３−２２８；アズマ,エイチ・ワイ（Ａzuma,Ｈ.Ｙ.）およびハマサキ,エイチ（Ｈamasaki,Ｈ.）（１９９２）ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.）、１０６、６６５−６７１；ファーンズ,ジー・エイ・エイ（Ｆerns,Ｇ.Ａ.Ａ. ）、レインズ,イー・ダブリュ（Ｒaines,Ｅ.Ｗ.）、スプルーゲル,ケイ・エイチ（Ｓprugel,Ｋ.Ｈ.）、モタニ,エイ・エス（Ｍotani,Ａ．Ｓ.）、レイディ,エム・エイ（Ｒeidy,Ｍ.Ａ.）およびロス,アール（Ｒoss,Ｒ.）（１９９１）サイエンス（Ｓcience）、２５３、１１２９−１１３２；およびリンドナー,ブイ（Ｌi ndner,Ｖ.）およびレイディ,エム・エイ（Ｒeidy,Ｍ.Ａ.）（１９９１）プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ユー・エス・エイ）（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.（ＵＳＡ））、８８、３７３９−３７４３。ＰＴＣＡに関連する血管再閉塞の高い発生率により、再狭窄のイン・ビボ動物モデルが研究され、再狭窄予防用薬剤が探究される。アンギオテンシンIIレセプター拮抗薬、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬および成長因子抗体は、一般的に、かかる動物モデルにおける血管再狭窄の大きくない（１０−５０％）減少を生じただけであった。パウエル,ジェイ・エスら、前記文献；フィンガール,ジェイら、前記文献；フォーニィープレスコット,エムら、前記文献；およびカウフマン,アール・エフら、前記文献。ＡＣＥ阻害薬による臨床研究（再狭窄の動物モデルにおける中位の程度の保護効果を示しただけであった）は、血管造影法により定義された再狭窄の予防において有意な効果を示さなかった。ポップマ,ジェイ・ジェイ（Ｐopma,Ｊ.Ｊ.）、カリフ,アール・エム（Ｃaliff,Ｒ.Ｍ.）およびトポル,イー・ジェイ（Ｔopol,Ｅ.Ｊ .）（１９９１）サーキュレーション（Ｃirculation）、８４、４２６−１４３６。特異的な作用機序を有する薬物よって影響される血管再狭窄に対するこの制限されたかまたは有意ではない保護は、血管再狭窄の根底にある病態生理学の複雑な性質をおそらく反映している。非常に多くの化学走性およびミトゲン因子は、血管壁損傷に対するこの反応に関係すると思われており、これらの因子のうち１つの因子だけでも作用を妨害することが有益であることを証明すると思われる。したがって、アテローム性動脈硬化症および高血圧症関連血管肥大などの心臓血管障害に関連するか、または、ＰＴＣＡ後合併症により生じ、慢性再狭窄の原因となる平滑筋細胞の異常な移動および増殖を軽減または阻害する治療的抗有糸分裂剤は、非常に望ましい。発明の概要第１の態様において、本発明は、平滑筋細胞成長の阻害のための抗有糸分裂剤としての式（Ｉ）で示されるヒドロキシカルバゾール化合物類、好ましくは、１ −（カルバゾール−４−イルオキシ−３−[[２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル]アミノ]−２−プロパノール）（以下、カルベジオールと記す）のヒドロキシル化代謝産物の新規医薬的使用を提供するものである。［式中、Ｒ₁−Ｒ₉は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨである；ただし、Ｒ₁−Ｒ₉のうち少なくとも１つは、−ＯＨである］。第２の態様において、本発明は、実質的に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物の有効量を、処置を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与することからなる、哺乳動物におけるＰＴＣＡ後の再狭窄の阻害、高血圧症に関連する血管肥大の進行の抑制、およびアテローム性動脈硬化症の発症の予防のための治療方法を提供するものでもある。発明の詳細な説明米国特許第４,５０３,０６７号（以下、「'０６７特許」と記す）には、式II ：［式中、Ｒ₁は、水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルから選択されるアロイルであり；Ｒ₂は、水素、炭素原子６個までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであり；Ｒ₄は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであるか、または、Ｘが酸素である場合、Ｒ₄は、Ｒ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表し；Ｘは、二価の結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａrは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され、Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂基、炭素原子６個までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は、一緒になってメチレンジオキシを表す］で示されるカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物類およびその医薬的に許容される塩が開示されている。この特許には、さらに、式III：で示される構造式を有するカルベジオール（１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−[[２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル]アミノ]−２−プロパノール）としてよく知られている式IIで示される化合物が開示されている。カルベジオールが例示されている'０６７特許の化合物は、軽度〜中位の程度の高血圧症の治療において有用であり、かつ、アンギナおよび鬱血性心不全（ＣＨＦ）における有用性を有する新規の多作用薬である。カルベジオールは、競合的β−アドルナリン受容体拮抗薬および血管拡張薬の両方であることが知られており、高濃度でカルシウムチャネル拮抗薬でもある。カルベジオールの血管拡張薬作用は、主にα₁−アドレナリン受容体遮断により生じるが、一方、該薬物のβ−アドレナリン受容体遮断活性は、高血圧症の治療で用いると反射的頻脈を予防する。カルベジオールのこれらの多くの作用は、動物、特に、ヒトにおける薬物の抗高血圧効力ならびに、アンギナおよびＣＨＦの治療における有用性の要因である。ウィレッティ,アール・エヌ（Ｗillette,Ｒ.Ｎ.）、サウエルメルチ,シー・エフ（Ｓ auermelch,Ｃ.Ｆ.）およびラッフォロ,アール・アール,ジュニア（Ｒuffolo,Ｒ. Ｒ.Ｊr.）（１９９０）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.）、１７６、２３７−２４０；ニコルズ,エイ・ジェイ（Ｎ iochols,Ａ.Ｊ.）、ゲライ,エム（Ｇellai,Ｍ.）およびラッフォロ,アール・アール,ジュニア（Ｒuffolo,Ｒ.Ｒ.Ｊr.）（１９９１）Ｆundam.Ｃlin.Ｐharmacol .、５、２５−３８；ラッフォロ,アール・アール,ジュニア（Ｒuffolo,Ｒ.Ｒ.Ｊ r.）、ゲライ,エム（Ｇellai,Ｍ.）、ヒーブル,ジェイ・ピー（Ｈieble,Ｊ.Ｐ. ）、ウィレッティ,アール・エヌ（Ｗillette,Ｒ.Ｎ.）およびニコルズ,エイ・ジェイ（Ｎiochols,Ａ.Ｊ.）（１９９０）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｅur.Ｊ.Ｃlin.Ｐharmacol.）、３８、Ｓ８２−Ｓ８８；ラッフォロ,アール・アール,ジュニア（Ｒuffolo,Ｒ.Ｒ.Ｊr.）、ボイル,ディ・エイ（Ｂoyle,Ｄ.Ａ.）、ベヌーティ,アール・ピー（Ｖenuti,Ｒ.Ｐ.）およびルーカス,エム・エイ（Ｌukas,Ｍ.Ａ.）（１９９１）ドラッグズ・オブ・トゥデイ（Ｄrugs of Ｔoday）、２７、４６５−４９２；およびユー,ティ・エル（Ｙu e,Ｔ.−Ｌ.）、チェング,エイチ（Ｃheng,Ｈ.）、ライスコ，ピー・ジー（Ｌysk o,Ｐ.Ｇ.）、マッケンナ，ピー・ジェイ（ＭcＫenna,Ｐ.Ｊ.）、フューアステイン,アール（Ｆeursten,Ｒ.）、グ,ジェイ（Ｇu,Ｊ.）、リスコ,ケイ・エイ（Ｌy sko,Ｋ.Ａ.）、デイビス,エル・エル（Ｄavis,Ｌ.Ｌ.）およびフューアステイン ,ジー（Ｆeurstein,Ｇ.）（１９９２）ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ.Ｐharmacol.Ｅxp.Ｔher .）、２６３、９２−９８を参照のこと。カルベジオールの抗高血圧作用は、主に、他の抗高血圧薬に共通に関連する心拍数の随伴性反射変化を生じずに全末梢血管抵抗を減少させることによって媒介される。ウィレッティ,アール・エヌら、前記文献；ニコルズ,エイ・ジェイら、前記文献；ラッフォロ,アール・アール,ジュニア（Ｒuffolo,Ｒ.Ｒ.Ｊr.）、ゲライ,エム（Ｇellai,Ｍ.）、ヒーブル,ジェイ・ピー（Ｈieble,Ｊ.Ｐ.）、ウィレッティ,アール・エヌ（Ｗillette,Ｒ.Ｎ.）およびニコルズ,エイ・ジェイ（Ｎ iochols,Ａ.Ｊ.）（１９９０）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｅur.Ｊ.Ｃlin.Ｐharmacol.）、３８、Ｓ８２−Ｓ８８。カルベジオールは、また、おそらく酸素遊離ラジカルで開始される脂質過酸化を弱める際のその抗酸化作用の結果として、急性心筋梗塞のラット、イヌおよびブタモデルにおける梗塞形成サイズを著しく減少させる［前記ラッフォロ,アール・アール，ジュニアらのドラッグズ・オブ・トゥデイ］。ユー,ティ・エルら、前記文献。カルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物類、特に、カルベジオールは、継続中の特許出願第０８／０２６８９２号において、平滑筋移動および増殖を阻害することも開示された。最近、式（Ｉ）で示されるヒドロキシカルバゾール化合物類（好ましくは、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₈は、独立して、ＯＨである）が、イン・ビトロで培養されたラット大動脈血管平滑筋細胞のミトゲン刺激性増殖を遮断することもできる。これらの化合物は、ＰＤＧＦによって測定された移動および³Ｈ−チミジンによって測定された増殖の両方の有効な阻害薬である。かかる化合物は、多くのミトゲン刺激薬の増殖作用を阻害するので、かかる化合物、好ましくは、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₈が独立してＯＨであるこれらの化合物の、平滑筋細胞の移動および増殖を阻害するための使用、したがって、かかる増殖の治療学的に望ましくない後遺症を予防するための使用は、特異的な成長因子拮抗薬よりも明らかに優れている。さらに、式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆ またはＲ₈が独立してＯＨであるこれらの化合物が血管における血管平滑筋移動および増殖に対して優れた保護効果を示すことが見いだされた。さらに詳しくは、式（Ｉ）で示される化合物は、バルーン血管形成術によって誘発された急性損傷を負った動脈における血管平滑筋細胞増殖、移動、および新内膜（neointimal ）増殖の有効な阻害を生じる。さらに、本発明は、実質的に、式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₈が独立してＯＨであるこれらの化合物からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に供与される塩の使用を提供するものであり、この使用は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける平滑筋細胞の増殖および移動の阻害のため、特に、ＰＴＣＡに耐えて生存している患者の血管における血管形成術誘発性新内膜増殖による再狭窄を阻害するため；アテローム性動脈硬化症の発症の阻害のため；または、高血圧症に関連する血管肥大の進行を抑制するためである。本発明は、また、哺乳動物、好ましくはヒトにおける平滑筋細胞の増殖および移動の阻害のための処置方法、特に、ＰＴＣＡに耐えて生存している患者の血管における血管形成術誘発性新内膜増殖による再狭窄の予防のため；アテローム性動脈硬化症の発症の阻害のため；または、高血圧症に関連する血管肥大の進行の阻害のための処置方法を提供するものでもあり、この方法は、式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₈が独立してＯＨであるこれらの化合物、またはその医薬的に許容される塩からなる医薬組成物の有効量を、かかる処置を必要とする患者に内部投与することからなる。以下の実施例においてさらに説明するように、式（Ｉ）で示される化合物は、イン・ビトロで血管平滑筋細胞移動を有意に阻害し、種々のミトゲンによって媒介されるヒト血管平滑筋有糸分裂誘発を阻害する。内側の平滑筋細胞の内膜中への化学走性移動は、バルーム血管形成術後の新内膜形成の病因における重要な第１工程である。ＰＤＧＦは、平滑筋細胞移動および増殖を促進させるためのキー物質であると思われる。ファーンズ,ジー・エイ・エイ、前記文献；ロス,アール（Ｒoss,Ｒ.）（１９８６）ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed.）３１４４８８−５００。本発明によると、式（Ｉ）で示される化合物は、０．２〜１．７μＭのＩＣ₅₀ 値で、ＰＤＧＦによって誘発された平滑筋細胞移動を阻害する。操作の機械的説明または理論によって制限されることなく、これらの化合物の、イン・ビボでの筋内膜形成阻害能は、一部分は、中膜から内膜への血管平滑筋の物理的移動の直接的な阻害に関し、一部分は、マクロファージおよび単球の損傷部位への漸増を阻害するこれらの化合物の抗酸化活性をも介する。式（Ｉ）で示される化合物の抗増殖および抗移動作用に導く正確な分子的事象は、さらなる解明を待っているが、本発明によるカルベジオールのヒドロキシル代謝産物の新規医療使用およびカルベジオールのヒドロキシル化代謝産物を用いる処置方法は、新内膜形成および血管形成術後の狭窄の動物モデルにおける著しい保護を提供する。式（Ｉ）で示される化合物は、実施例１において例示するように調製するのが好都合である。式（Ｉ）で示される化合物の医薬組成物は、医療的に許容される方法で、好ましくは、非経口的に、本発明に従って患者に投与される。非経口投与について、医薬組成物は、アンプルなどの好適な容器中に貯蔵される無菌注射用液の形態、または、水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。医薬的担体、希釈剤または賦形剤の性質および組成は、もちろん、所定の投与経路、例えば、静脈内または筋肉内注射のいずれかに依存する。本発明の使用のための式（Ｉ）で示される化合物の医薬組成物は、非経口投与用溶液または凍結乾燥粉末剤として形成される。使用前に好適な希釈剤または他の医薬的に許容される担体の添加によって、粉末剤は、再構成される。液体製剤は、一般に、緩衝化された等張性水溶液である。好適な希釈剤の例は、通常等張性生理食塩水、標準的な水中５％デキストロースまたは緩衝化された酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液である。かかる製剤は、非経口投与に特に好適であるが、経口投与のために用いられても、通気用の投与量計量器付吸入器またはネブライザー中に含有されてもよい。エタノール、ポリビニル−ピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加するのが好ましい。別法としては、これらの化合物は、経口投与のためにエマルジョンまたはシロップの形態で被包、錠剤化または調製されてもよい。医薬的に許容される固体または液体担体は、当該組成物を増強または安定化するために、または、当該組成物の調製を容易にするために添加されてもよい。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、エタノールおよび水が挙げられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。該担体としては、さらに、単独またはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出性物質も挙げられる。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与担体当たり約２０mg〜約１gである。医薬調製物は、錠剤形態のための粉砕、混合、顆粒化、および所望により圧縮；または、ゼラチン硬カプセル形態のための粉砕、混合および充填を含む慣用の製薬技術に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁液剤の形態である。かかる液体製剤は、直接経口投与されるか、または、ゼラチン軟カプセル中に充填される。本発明による疾患の治療のためのヒトにおける投与量は、１日当たり式Ｉで示される化合物約１００mgを超えるべきではない。ＰＴＣＡ後の再閉塞の予防のために、好ましい投与範囲は、血管形成術の６カ月前、その間、およびその後６カ月間、単回投与または１日３回までの多投与で、１日当たり式Ｉで示される化合物約１２.５mg〜約１００mgの投与である；最も好ましくは、投与量は、１日３回、１日当たり約２５mgである。本発明の組成物で用いる化合物の実際の好ましい投与量は、製剤化された特定の組成物、投与モード、特定の投与部位、処置される宿主、および処置される特定の疾患によって変化するであろう。本発明に従って式Ｉで示される化合物を用いる場合、許容されない毒物学的影響は、全く予想されない。以下の実施例において、全ての温度は、摂氏（℃）である。特記しない限り、出発物質の全ては、商業的供給源から得られた。さらに説明しなくとも、当業者は、前記説明を用いて、その最も完全な程度に本発明を利用することができると思われる。これらの実施例は、本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではない。以下、発明者らに保有されるものについては請求の範囲に言及される。実施例実施例１以下のとおり、Ｒ₃が−ＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₂およびＲ₄−Ｒ₉が全てＨである式（Ｉ）で示される化合物を合成し、式（Ｉ）で示される化合物への合成経路を例示する。３−ベンジル−４−ヒドロキシカルバゾール２５℃で４−ヒドロキシカルバゾール（５００mg、２.７３mmol）のＣＨＣｌ₃ ２０ml中懸濁液に過酸化ベンゾイル（８８１mg、２.７３mmol）を一度に添加した。該混合物を２時間撹拌し、次いで、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン）に付して、３−ベンジルオキシ−４−ビトロキシカルバゾール１５ mgを得た。ＭＳ（ＤＣＩ/ＮＨ₃）：３０４.２（Ｍ＋Ｈ）⁺。該生成物を得るための次工程は、よく知られている：エピクロロヒドリン、次いで、２−メトキシフェニルエチルアミンとの反応、最後に、ベンゾイルエステルの鹸化。実施例２血管平滑筋の移動血管平滑筋細胞移動の評価方法は、ヒダカ,ワイ（Ｈidaka,Ｙ.）、ヨネモト, エム（Ｙonemoto,Ｍ.）およびカメイ,ティ（Ｋamei,Ｔ.）（１９９２）アセロウスクラロウシス（Ａtheroscler.）、９５、８７−９４に従前に開示されている。すなわち、ラット動脈血管平滑筋細胞（パッセージ３）を、０.２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン［シグマ（Ｓigma）］を補足した無血清ＤＭＥＭ中に懸濁させた（１×１０⁶細胞／ml）。移動アッセイは、ポリカーボネート８μm孔径膜を有するＴranswell［コスター（Ｃostar）、マサチューセッツ州ケンブリッジ］細胞培養チャンバーを用いる変形ボイデン（Ｂoyden）チャンバー中で行った。ＰＤＧＦをＤＭＥＭに溶解させ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₈が独立してＯＨである式（Ｉ）で示される化合物の存在下または不在下、下部コンパートメントに置いた。次いで、血管平滑筋細胞（５×１０⁵）を上部コンパートメントに負荷し、５％ＣＯ₂を含有する増湿雰囲気下、３７℃で２４時間、インキュベートした。上面の非移動細胞ゆっくりと削り取り、ＰＢＳで３回洗浄した。フィルターをメタノール中で固定し、ギムザ（Ｇiemsa）で染色した。フィルターの下面に移動した１００ｘハイパワーフィールド（ＨＰＦ）当たりの血管平滑筋細胞の数を顕微鏡的に測定した。フィルター当たり４つのＨＰＦを計数した。二重または三重に実験を行った。ＰＤＧＦは、１mＭの濃度で得られた最大効果を有するラット血管平滑筋細胞の移動の濃度依存性増加を生じた。独立してＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₈ がＯＨである式（Ｉ）で示される化合物をＰＤＧＦと一緒に下部チャンバーに置くと、移動反応は、濃度依存性方法で有意に阻害された。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₈が独立してＯＨである式（Ｉ）で示される化合物についてのＩＣ₅₀ 値は、以下のとおりであった。ＯＨ基の位置ＩＣ₅₀［μＭ］Ｒ₁ ０.９９Ｒ₂ ０.４１Ｒ₃ ０.２０Ｒ₅ ０.１８Ｒ₆ １.７２Ｒ₈ ０.３６前記説明は、本発明の調製および使用方法を充分に記載している。しかしながら、本発明は、前記の特定の具体例に限定されることはなく、請求の範囲の範囲内での全ての変形を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オールスタイン，エリオット・エイチアメリカ合衆国ペンシルベニア州19343、グレンムーア、イートン・レーン15番 (72)発明者フュアースタイン，ジオラ・ズィーアメリカ合衆国ペンシルベニア州19096、ウィンウッド、バリトアー・ロード405番

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物における平滑筋細胞の増殖および移動の阻害薬の製造における式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁−Ｒ₉は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨである；ただし、Ｒ₁−Ｒ₉のうち少なくとも１つは、ＯＨである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。２．哺乳動物がヒトである請求項１記載の使用。３．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₁がＯＨであり、Ｒ₂−Ｒ₉がＨである請求項１記載の使用。４．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₂がＯＨであり、Ｒ₁、およびＲ₃ −Ｒ₉がＨである請求項１記載の使用。５．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₄−Ｒ₉がＨである請求項１記載の使用。６．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₅がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₄およびＲ₆−Ｒ₉がＨである請求項１記載の使用。７．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₆がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₅およびＲ₇−Ｒ₉がＨである請求項１記載の使用。８．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₈がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₇およびＲ₉がＨである請求項１記載の使用。９．経皮経管冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）後の血管における血管形成誘発性新内膜増殖による再狭窄を阻害するための、ＰＴＣＡに耐えて生存しているヒト患者の治療薬の製造における式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁−Ｒ₉は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨである；ただし、Ｒ₁−Ｒ₉のうち少なくとも１つは、ＯＨである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。１０．医薬組成物が非経口投与に適している請求項９記載の使用。１１．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₁がＯＨであり、Ｒ₂−Ｒ₉がＨである請求項９記載の使用。１２．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₂がＯＨであり、Ｒ₁、およびＲ₃ −Ｒ₉がＨである請求項９記載の使用。１３．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₄−Ｒ₉がＨである請求項９記載の使用。１４．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₅がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₄およびＲ₆−Ｒ₉がＨである請求項９記載の使用。１５．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₆がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₅およびＲ₇−Ｒ₉がＨである請求項９記載の使用。１６．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₈がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₇およびＲ₉がＨである請求項９記載の使用。１７．ヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の阻害薬の製造における式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁−Ｒ₉は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨである；ただし、Ｒ₁−Ｒ₉のうち少なくとも１つは、ＯＨである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。１８．医薬組成物が非経口投与に適している請求項１７記載の使用。１９．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₁がＯＨであり、Ｒ₂−Ｒ₉がＨである請求項１７記載の使用。２０．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₂がＯＨであり、Ｒ₁、およびＲ₃ −Ｒ₉がＨである請求項１７記載の使用。２１．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₄−Ｒ₉がＨである請求項１７記載の使用。２２．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₅がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₄およびＲ₆−Ｒ₉がＨである請求項１７記載の使用。２３．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₆がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₅およびＲ₇−Ｒ₉がＨである請求項１７記載の使用。２４．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₈がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₇およびＲ₉がＨである請求項１７記載の使用。２５．高血圧症に関連する血管肥大進行の抑制薬の製造における式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁−Ｒ₉は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨである；ただし、Ｒ₁−Ｒ₉のうち少なくとも１つは、ＯＨである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。２６．医薬組成物が非経口投与に適している請求項２５記載の使用。２７．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₁がＯＨであり、Ｒ₂−Ｒ₉がＨである請求項２５記載の使用。２８．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₂がＯＨであり、Ｒ₁、およびＲ₃ −Ｒ₉がＨである請求項２５記載の使用。２９．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₄−Ｒ₉がＨである請求項２５記載の使用。３０．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₅がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₄およびＲ₆−Ｒ₉がＨである請求項２５記載の使用。３１．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₆がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₅およびＲ₇−Ｒ₉がＨである請求項２５記載の使用。３２．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₈がＯＨであり、Ｒ₁−Ｒ₇およびＲ₉がＨである請求項２５記載の使用。