KR20000068322A - Ｆａｓ 발현의 억제 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물 유효량을 Fas 발현 억제를 요하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, Fas 발현의 억제 방법을 제공한다.
Description
세포 증식, 분화 및 생존은 집합적으로는 시토킨으로 명명되는, 증식 인자, 분화 인자 및 생존 인자 각각에 의해 흔히 조절된다. 시토킨은 그들의 상보적 수용체에 결합하여 세포외 신호를 세포내 신호 전달 캐스캐이드로 전환한다. Fas 리간드(FasL)는 시토킨이다. 몇안되는 공지된 시토킨 중 하나는 소멸 인자이다. 이 리간드는 그의 수용체인, 세포 표면 단백질인 Fas에 결합하고, 세포소멸(세포고사)을 유도한다. 많은 조직 및 세포주는 미약하게 Fas를 발현시키나, 쥐의 심장, 간, 폐, 신장, 난소 및 흉선에서는 다량으로 발현되는 것이 발견되었다 (R. Watanabe-Fukunaga et al., J. Immunol., 148, 1274-1279(1992)). 면역계에서, Fas 및 FasL는 T 세포 매개의 세포독성뿐만 아니라, 면역 반응의 감소 조절에 관여한다. Fas계의 기능부전은 림프구증식 질환을 일으키고, 자가면역 질환을 가속화시키는 반면, 격화되면 조직 파괴를 일으킬 수 있다 (S. Nagata et al., Science, 267, 1449-1456(1995)).
놀랍게도, 카르베딜롤, 즉 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제가 Fas의 발현을 억제함이 밝혀졌다. 이 억제는 카르베딜롤 및 관련 화학식 I의 화합물이 Fas-매개의 세포소멸이 억제되야하는 질병에 유용함을 의미할 것이다. 특히, 이러한 억제는 카르베딜롤 및 관련 화학식 I의 화합물이 심장 세포에서 국소 빈혈 유발성 세포소멸의 차단, 특히 심장 조직 및 혈관에서 조직 리모델링(remodeling)의 예방 또는 억제, 자가면역 질환의 치료, 및 종양 증식 및 전이의 억제에 유용함을 의미할 수 있다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤을 사용하는, Fas의 발현을 억제하기 위한 신규한 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤을 사용하는, 세포소멸을 억제하기 위한 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤을 사용하는, Fas 매개의 세포소멸이 억제되야하는 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤이 구체적으로 암 또는 자가반응성 면역 세포와 같은 바람직하지 못한 세포의 Fas 매개의 세포소멸을 유도하기 위한, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤의 용도에 관한 것이다. 또한, 변형된 형태로의 Fas 활성화의 조절이 바람직한 경우, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤은 AIDS 또는 신경퇴행성 질병에서의 세포 상실을 방지하는데 사용된다.
또한, 본 발명은 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤을 사용하는, 특히 심장 조직 및 혈관에서의 조직 리모델링을 예방 또는 억제하기 위한 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에는 심장 세포에서 국소 빈혈 유발성 세포소멸을 차단하기 위한, 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤의 용도가 포함된다.
본 발명은 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤(carvedilol)을 사용하는, 세포 표면 단백질인 Fas의 발현을 억제하는 신규한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물을 사용하는, 신규한 Fas 발현 억제 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 사용하는, 신규한 Fas 발현 억제 방법을 제공한다.
상기 식 중,
R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,
A는 화학식 II의 잔기인데,
여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,
R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,
R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,
R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,
X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,
Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,
R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는
R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 사용하는, 신규한 Fas 발현 억제 방법을 제공한다.
상기 식 중,
R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,
R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,
R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,
R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,
X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,
Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,
R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는
R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 카르베딜롤 또는 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(O-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올로 보다 잘 알려진, 화학식 IV의 화합물을 사용하는, 신규한 Fas 발현 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경미하거나 중간 정도의 고혈압 치료에 유용한 신규 다중 작용제이다. 카르베딜롤은 경쟁적 비선택적 β-아드레날린 수용체 길항제 및 혈관 확장제 모두로 알려져 있고, 또한 고농도에서는 칼슘 채널 길항제이다. 카르베딜롤의 혈관 확장 작용은 1차적으로 α1-아드레날린 수용체 차단에 기인하며, β-아드레날린 수용체 차단 활성으로 인해 고혈압 치료에 사용되는 경우 빈사성 빈박을 예방한다. 카르베딜롤의 상기 다중 작용은 동물, 특히 사람에서 약제가 항고혈압 효능을 갖게 한다. 문헌[Willette, R.N., Sauermelch, C.F. ＆ Ruffolo, P.R., Jr. (1990) Eur. J. Pharmacol., 176, 237-240; Nicholas, A.J., Gellai, M. ＆ Ruffolo, P.R., Jr. (1991) Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38; Ruffolo, P.R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Willette, R.N. ＆ Nicholas, A.J.(1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88; Ruffolo, P.R., Jr., Boyle, D.A., Venuti, R.P. ＆ Lukas, M.A. (1991) Drugs of Today, 27, 465-492; and Yue, T.-L., Cheng, H., Lysko, P.G., Mckenna, P.J., Feuerstein, R., Gu, J., Lysko, K.A., Davis, L.L. ＆ Feuerstein, G.(1992) J. Pharmacol. Exp. Ther. 263, 92-98]을 참고한다.
카르베딜롤의 항고혈압 작용은 1차적으로 다른 항고혈압제를 사용하는 경우 통상적으로 수반되는 심박 속도의 반사적 변화를 일으키지 않으면서, 총 말단 혈관 내성을 감소시킴으로써 매개의다[Willette, R.N. 등의 상기 문헌; Nicholas, A.J. 등의 상기 문헌; Ruffolo, P.R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Willette, R.N. ＆ Nicholas, A.J.(1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88]. 또한, 카르베딜롤은 산소 유리 라디칼 개시된 지질 과산화를 감쇄시키는 그의 항산화 작용의 결과로[Yue, T.-L. 등의 상기 문헌], 급성 심근 경색의 쥐, 개 및 돼지 모델에서 경색 크기를 현저히 감소시킨다[Ruffolo, P.R., Jr. 등, Drugs of Today, 상기 문헌].
최근에, 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤이 Fas 발현 및 Fas 매개의 세포소멸을 억제하는 것을 발견하였다. 이 작용 메카니즘을 기초로, 본 발명의 화합물은 Fas 매개의 세포소멸이 억제 또는 조절되야하는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤은 심장 세포에서 국소 빈혈 유발성 세포소멸의 차단, 특히 심장 세포 및 혈관에서의 조직 리모델링의 예방 또는 억제, 자가면역 질환의 치료, 및 종양 증식 및 전이의 억제를 위해 사용될 수 있다. 또한, 변형된 형태로의 Fas 활성화의 조절이 바람직한 경우, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤은 AIDS 또는 신경퇴화성 질병에서의 세포 상실을 예방하는데 사용된다.
화학식 I의 화합물의 일부는 카르베딜롤의 대사산물로 공지되어 있다. 특정한 바람직한 본 발명의 화합물 즉, A는 화학식 II의 잔기이고, R1은 -H이고, R2는 -H이고, R3은 -H이고, R4는 -H이고, X는 O이고, Ar은 페닐이고, R5는 오르토 -OH이고, R6은 -H이고, R7, R9또는 R10중 하나는 -OH인 화학식 I의 화합물은 카르베딜롤의 대사산물이다.
화학식 I의 화합물은 편리하게는 미국 특허 제4503067호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 특허에 대한 참고 문헌은 그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
카르베딜롤을 비롯한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 임의의 제약적으로 허용 가능한 방법, 바람직하게는 경구적으로 본 발명에 따라 환자에게 투여될 수 있다. 비경구적 투여를 위해, 제약 조성물은 앰플과 같은 적절한 용기에 보관되는 멸균 주사액, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 수 있다. 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제의 특성 및 조성물은 물론 예를 들어, 정맥내 또는 근육내 주사에 의해, 목적하는 투여 경로에 따라 좌우될 것이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여를 위한 용액제 또는 동결건조 분말제로 제제화될 수 있다. 분말은 사용 전에 적절한 희석제 또는 다른 제약학적으로 허용 가능한 담체를 가하여 재구성될 수 있다. 액상 제제는 일반적으로 완충적 등장 수용액이다. 적절한 희석제의 예로는 정상 등장 염수액, 물 또는 완충적 아세트산나트륨 또는 아세트산암모늄 용액 중의 표준 5% 덱스트로즈이다. 상기 제제는 특히 비경구 투여에 적합하나, 경구 투여에 사용되거나, 또는 계량된 투여량 흡입기 또는 흡입을 위한 네불라이저에 채워질 수 있다. 에탄올, 폴리비닐-피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오즈, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 가하는 것이 바람직할 수 있다.
별볍으로, 상기 화합물은 경구 투여를 위해 캡슐화되거나, 정제화되거나, 또는 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용 가능한 고체 또는 액체 담체는 첨가되어 조성물을 증진 또는 안정화시키거나, 또는 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 액체 담체에는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린, 염수, 에탄올, 및 물이 포함된다. 고체 담체에는 녹말, 락토즈, 황산칼슘 2수화물, 백도토, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴이 포함된다. 또한, 담체에는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독으로 또는 왁스와 함께 사용하는 서방형 물질이 포함될 수 있다. 고체 담체의 양은 변화되나, 바람직하게는 단위 투여량 당 약 20 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 제약 제제는 필요 하다면 정제 형태를 위한 분쇄, 혼합, 과립화 및 압축, 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태를 위한 분쇄, 혼합 및 충전과 같은 통상의 재약 기술에 따라 제조된다. 액상 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼제, 또는 수성 또는 비수성 현탁제의 형태일 것이다. 상기 액상 제제는 직접 경구 투여되거나, 연질 젤라틴 캡슐로 충전될 수 있다.
본 발명에 따른 질병의 치료를 위한 사람에서의 투여량은 화학식 I의 화합물, 특히 카르베딜롤을 바람직하게는 1일 2회로, 약 3.125 내지 약 50 ㎎의 투여 범위를 초과하지 않아야 한다. 당업자라면 쉽게 이해할 것이며, 환자는 목적하는 화학식 I의 화합물, 특히 카르베딜롤의 저투여량 양생법으로 시작해서, 실신 상태와 같은 상기 화합물에 대한 공지된 비내성적 증상을 모니터해야 한다. 일단 환자가 상기 화합물에 내성을 갖게되면, 환자에게 서서히 일정 투여량까지 증가시켜 투여해야 한다. 특정 환자에게 가장 적절한 초기 투여량의 선택은 체중과 같은 공지된 의학 원리에 따라 결정된다. 환자가 2주 동안 상기 화합물에 대해 의학적으로 허용 가능한 내성을 보이는 경우, 투여량을 2주 후에 2배로 증가시키고, 환자를 새로운 고투여량으로 2주 동안 지속시키고, 비내성 징후를 관찰한다. 이렇게 반복하는 동안, 환자는 일정 투여량에 다다르게 된다.
본 발명의 조성물에 사용되는 상기 화합물의 실제 바람직한 투여량은 제조될 특정 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위, 및 치료될 숙주에 따라 변화될 것이다.
화학식 I의 화합물을 본 발명에 따라 사용하는 경우, 허용가능하지 않은 독성 효과는 나타나지 않는다,
하기 실시예는 본 발명의 영역을 제한하려는 것이 아니라, 본 발명의 화합물의 사용 방법을 설명하려는 것이다. 많은 다른 실시 양태는 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
심근 세포소멸에 대한 카르베딜롤의 효과를 심장 국소 빈혈 및 재관류의 쥐 모델에서 관찰하였다(R. Gottlieb et al., J. Clin. Invest., 94, 1621-1628(1994)). 이 모델에서, 국소빈혈 및 재관류는 심근 세포에서의 광범위한 세포소멸을 유발하였다. 국소 빈혈을 일으키기 전에 카르베딜롤로 치료한 결과 세포소멸성 심근 세포수는 필드 당 14.7 세포에서 필드 당 4.5 세포로 현저히 감소했다(p＜0.01).
쥐의 심근 세포의 Fas 발현의 면역화학적 검출
심장 조직을 NBF에서 24 내지 48시간 동안 4℃에서 고정시키고, 2-3 mm 두께의 조각으로 종방향으로 잘라냈다. 표준 조직학적 처리 및 파라핀에서의 임베딩(embedding)을 수행한 후, 5 ㎛ 두께의 단편을 제조자의 지시에 따라 벡타스테인 ABC 키트(벡터 레보러터리즈)를 사용하여 면역 퍼옥시다제 염색을 위해 준비하였다. 즉, 내인성 퍼옥시다제는 메탄올 중에서 0.3% H2O2로 30분 동안 퀀칭시켰다. 비특이적 면역글로불린 결합 부위를 정상적인 염소 혈청으로 1시간 동안 차단한 후, 단편을 1차 항체(항쥐-FAS, 2 ㎍/㎖, 업스테이트 바이오테크놀로지)와 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 단편을 30분 동안 비오티닐화된 염소의 항쥐 IgM 2차 항체(1:200, 벡터 레보러터리즈)와 함께 인큐베이션한 후, 이어서 30분 동안 벡타스테인 ABC 시약 용액과 함께 인큐베이션하였다. 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 및 3% H2O2중에서 0.5 ㎎/㎖의 3,3'-디아미노벤지딘(DAB, 벡터 레보러터리즈)과 함께 인큐베이션하여 면역글로불린 복합체를 가시화하였다. DAB 역색을 DAB 증진 용액(벡터 레보러터리)으로 10초 동안 단편을 처리하여 증진시켰다. 단편을 세척하고, 길즈 헤마톡실린(Gill's Hematoxylan)으로 카운터 염색하고, 세정하고, 아쿠아마운트(폴리사이언스)를 사용하여 올려놓고, 광 현미경으로 관찰하였다.
요약하여, 기저 농도의 Fas가 정상 심근 세포에서 발현되는 비교 연구를 수행하였다. 국소 빈혈-재관류 손상에서, 심근 세포에서 Fas의 발현은 촉진되었다. 카르베딜롤 치료로, 심근 세포에서 Fas의 재관류 유도성 발현은 억제되었다.
상기는 본 발명의 화합물의 용도를 예시한 것이다. 그러나, 본 발명은 본원에 기재된 정확한 실시 태양으로 한정되지 않고, 하기 청구의 범위 내에서의 모든 변형을 포함한다.
Claims (40)
- 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물 유효량을 Fas 발현 억제를 요하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, Fas 발현의 억제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜롤(carvedilol)인 방법.
- 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물 유효량을 Fas 매개의 세포소멸 억제를 요하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, Fas 매개의 세포소멸의 억제 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제5항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜롤인 방법.
- 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물 유효량을 Fas 매개의 세포소멸 억제를 요하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, Fas 매개의 세포소멸을 억제해야 하는 질병의 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제9항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제9항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜롤인 방법.
- 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물 유효량을 심장 세포에서 국소빈혈 유발성 세포소멸 차단을 요하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 세포에서 국소빈혈 유발성 세포소멸의 차단 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제13항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제13항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜롤인 방법.
- 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제인 화합물 유효량을 조직 리모델링(remodeling)의 예방 또는 억제, 자가면역 질환의 치료, 또는 종양 증식 및 전이 억제를 요하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 조직 리모델링의 예방 또는 억제, 자가면역 질환의 치료, 또는 종양 증식 및 전이의 억제 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제17항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 방법.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제17항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜롤인 방법.
- Fas 발현을 억제하기 위한 의약 제조에 있어서, 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- 제21항에 있어서, 화학식 I 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제21항에 있어서, 화학식 III 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제21항에 있어서, 상기 길항제가 카르베딜롤인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- Fas 매개의 세포소멸을 억제하기 위한 의약 제조에 있어서, 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- 제25항에 있어서, 화학식 I 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제25항에 있어서, 화학식 III 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 의 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제25항에 있어서, 상기 길항제가 카르베딜롤인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- Fas 매개의 세포소멸을 억제해야 하는 질병 치료를 위한 의약 제조에 있어서, 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- 제29항에 있어서, 화학식 I 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제29항에 있어서, 화학식 III 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제29항에 있어서, 상기 길항제가 카르베딜롤인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- 심장 세포에서 국소빈혈 유발성 세포소멸을 차단하기 위한 의약 제조에 있어서, 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- 제33항에 있어서, 화학식 I 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제33항에 있어서, 화학식 III 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 III〉상기 식 중,R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
- 제33항에 있어서, 상기 길항제가 카르베딜롤인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- 조직 리모델링의 예방 또는 억제, 자가면역 질환의 치료, 또는 종양 증식 및 전이의 억제를 위한 의약 제조에 있어서, 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.
- 제37항에 있어서, 화학식 I 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 2원적 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제의 용도.〈화학식 I〉상기 식 중,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고,A는 화학식 II의 잔기인데,〈화학식 II〉여기서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택된 아로일이고,R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬이고,R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이고,R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우에는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있고,X는 단일 결합, -CH2-, 산소 또는 황이고,Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고,R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐, 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐이거나, 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
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