PT94713A

PT94713A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um derivado heteroaril-3-oxo-propanonitrilico como ingrediente activo capazes de estimular a mielopoese em mamiferos

Info

Publication number: PT94713A
Application number: PT94713A
Authority: PT
Inventors: Gianfederico Doria; Anna Maria Isetta; Rinaldo Ferreccio; Mario Ferrari; Maria Chiara Fornasiero; Domenico Trizio
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1989-07-17
Filing date: 1990-07-16
Publication date: 1991-03-20
Also published as: DE69009717D1; AU636375B2; AU6036090A; ZA905604B; IL95044A; GB8916290D0; IE64936B1; WO1991001309A1; ATE106875T1; HU905486D0; EP0434807B1; KR920701165A; DK0434807T3; HU208631B; CA2036375A1; JPH04501267A; IL95044A0; MY106985A; EP0434807A1; IE902583A1

Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.R .L . "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO UM DERIVADO HETEROARIL-3-OXO-PROPANONITRÍLICO COMO INGREDIENTE ACTIVO CAPAZES DE ESTIMULAR A MIELOPOESE EM MAMÍFEROS" A supressão da mielopoese é um efeito secundário frequente e, algumas vezes, ameaçador da quimio e da radioterapêutica do cancro e dos fármacos utilizados para tratar a artrite reumatõide e outras doenças autoimunes. A supressão da mielopoese é também comum nos doentes com queimaduras graves e doenças da medula óssea e em doentes com transplantações , a que são administrados imunosupressores para minimizar o perigo de rejeição.

Descobrir um medicamento que seja eficaz para estimular a mielopoese nos doentes com supressão da medula óssea permanece como um alvo importante para a química medicinal de hoje, com grande potencial de aplicação clínica. A presente invenção refere-se , num aspecto, a um método de estimular a mielopoese em mamíferos com supressão da medula ós sea, incluindo os seres humanos, que consiste na administração a esses mamíferos , necessitados desse tratamento, de uma quantida de terapeuticamente eficaz de um derivado activo de heteroaril- -2-( -3-oxo-propanonitrilo de fórmula geral I, como aqui definida , ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Num outro aspecto da presente invenção descreve-se a aplicação de derivados de heteroaril-3-oxo-propanonitrilo de fórmula geral I, como aqui definida, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de composições farmacêuticas para estimular a mielopoese em mamíferos com supressão da medula·óssea incluindo os seres humanos.

Exemplos de situações patológicas em que se detecta a mielopoese deprimida, podem ser tratados por compostos de fórmula geral I ou por um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêu tico, de acordo com o método de tratamento da presente invenção, são as que ocorrem no caso da quimioterapêutica do cancro e tera pêutica de radiação no cancro; na terapêutica imunosupressora utilizada nas transplantações de órgãos ou tecidos; na terapêut^ ca imunosupressora no caso de doenças autoimunes; no caso de tran^ plantes da medula óssea autologos ou alogênicos; no caso de queimaduras graves e nos casos de exposição acidental a radiações ou a certos agentes químicos,, por exemplo, benzeno, nos casos de ane mia aplástica, síndrome mielodisplãstica e doenças congénitas ou aquiridas da medula óssea.

Os derivados de heteroaril-3-oxo-propanonitrilo, que são eficazes na estimulação da mielopoese nos mamíferos com supressão da medula óssea e que são úteis no método de tratamento ou na preparação de composições farmacêuticas de acordo com a presente -3-

invenção, estio descritos nos pedidos de patente de invenção ΞΡ-Α-0274443, PCT/EP89/00683, PCT/EP89/00682 e no pedido· de patente de invenção britânico NQ 8902596.9 e que podem ser representados pela fórmula geral I

(I) na qual, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo e fórmu la geral -S(0)4-, -CH{R4)-, O-CH-, -S(0)n-CH-, R4 R4 -CK-O-, -CH-S(O) - ou -CH-CEL- em que n representa

I I n I ^4 ^4 ^4 zeró ou o número inteiro 1 ou 2 e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g,· R^ representa um grupo alquilo C^_g, piridilo ou fenilo, comportando , eventualmente, o grupo fenilo um ou dois substituintes escolhidos, independentemente , -4- entre átomos de halogéneo ou grupos trifluormetilo alquilo C^_g, alcoxi C-^g, nitro, amino, formilami no ou alcanoil (C2_g); r2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo alquilo C^_g, hidroxi, alcoxi C^_g, alce niloxi amino, nitro, formilamino, alcanoil(C2_g)- -amino, di(alquil C^_g)-amino, -CH2OH, -CHO, -COOE ou alcoxi(C2_y)-carbonilo comportando, eventualmente, co mo substituinte um grupo de fórmula geral -N<

R R" na qual R' e R" representam, cada um, indepen dentemente, um grupo alquilo C^_g ou R' e R" formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocíclico escolhido entre grupos N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, hexa-hidroaze-pin-l-ilo, tiomorfolino, morfolino ou piperidino e com portando, eventualmente, um grupo alquilo C^_g; ou um

grupo de fórmula geral -CH

r R' -CONHCH-COORd

Ru

R c

c

-NHCO(CH-) COOR, -CH=N-OR',, -CH=N-NH-R'0 δ n 1 z

e R" têm os significados definidos antes, Rc representa -5-

um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou uma cadeia lateral de um ot -aminoácido, Rd representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, R'l representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -C^COOH e R'2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CH2CH2OH ou alcoxi(C2~C3)-carbonilo' ou ura grupo de fórmula geral -(CH2) -R’3 na qual p representa o número inteiro 1 ou 2 e R'3 representa um grupo COOH ou alcoxi(C2_7)-carbonilo; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_g, hidroxi, alcoxi C3_^, nitro , amino, formilamino ou alcanoil(C2_g)-amino; e Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxi lo, alcoxi (C2_y)-carbonilo ou um grupo de fórmula <Ra na qual Ra representa um átomo de hl Rb drogénio ou um grupo alquilo e Rb representa um grupo alquilo C1_2Q ou um grupo de fórmula geral -ÇH-COORd ou -(AJ^-R,. em que m representa zero ou o Rc número inteiro 1, A representa uma cadeia alquilénica C^_g, Rg representa um .grupo cic.loalquilo Cg-Cg,· piri dilo comportando, eventualmente, um ou dois substituin tes escolhidos, independentemente, entre átomos de de halogéneo ou grupos alquilo oualcoxi ; fenilo coiçor tando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos CF3, alquilo C1_g, alcoxi C1_g, ami no, nitro, formilamino, alcanoil (C2_g)-amino, di(alquil C^_g)-amino, hidroxi, formiloxi e alcanoi loxi C2_g; fenilo comportando como substituinte um grupo -CS2QH, -COOH ou alcoxi(C2_y)-carbonilo ou um grupo de formula geral

na qual R' e R" têm os significados definidos antes ou comportando, eventualmente, um outro substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_g, alcoxi C^_g, amino, nitro, formilamino, alcanoil (C2_g(-amino, hidroxi, formiloxi, ou alcanoil-oxi C2-g; 2-tienilo, 2-furilo, l-(alquil C1_g)-pir-rol-2-ilo; ou um núcleo heterocíclico escolhido entre grupos 2-pirimidilo, 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo e que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_g / e Rc e Rd têm os significados definidos antes.

Verificou-se que os compostos de fórmula geral I podem também ser representados por uma estrutura tautomérica, desig-nadamente a estrutura enõlica' de fórmula geral Ia

(Ia) na qual, -X, R^, R2, ^2 e Q têm os significados definidos antes.

Contudo, os compostos de fórmula geral Ia, abrangidos pe lo âmbito da presente invenção, também estão descritos na presente memória descritiva como compostos de fórmula geral I.

Um átomo de halogéneo ê, de preferência, um átomo de cloro ou de flúor.

Os grupos alquilo, alquileno, alcanoiloxi, alcoxi e alca-noilamino podem apresentar-se de cadeia linear ou ramificada.

Um grupo alquilo C-^q de preferência, um grupo alqui lo ci_10/ por exemplo um grupo alquilo C^g. Uni grupo alquilo 8

Cl-6 ®' por exemPl° ^ grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc. butilo. Um grupo alquilo C^_4 é de maior prefe rência um grupo tal como o metilo, o etilo ou o terc. butilo.

Um grupo alceniloxi ou C4 é, de preferência, um grupo aliloxi.

Um grupo alcoxi C-^_g ê exemplificado por metoxi, eto-xi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou terc. butoxi. De preferência é um grupo alcoxi C^_4 como por exemplo metoxi, etoxi ou propoxi.

Um grupo cicloalquil Cç.-Cg i, de preferência, um gru po ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Um grupo alcanoil C2“cg amino é, de preferencia, um grupo alcanoil C2-Cg amino/ P°r exemplo, alcanoil C2-C4 amino tal como acetilamino ou propionilamino. Um grupo alcanoiloxi C2-C8 é de preferência um grupo alcanoiloxi C2-Cg, por exemplo um grupo alcanoiloxi C2-C4 como acetoxi ou propioniloxi.

Um grupo alcoxi C^-C^ carbonilo ê de preferência um grupo alcoxi C^-C^ carbonilo, particularmente um grupo alcoxi C4~Cy carbonilo terciário, tal como um grupo terc. butoxi ou terc. amiloxi carbonilo.

Uma cadeia alcilênica de C-^-Cg é de preferência uma cadeia alquilénica C^-Cg como, por exemplo, -CH2~, -(CH2)2“, -(CH0)-CH- ou -CH-. 2 3, |

CH C9H

Um grupo di(alquil C^_g)amino i de preferência um gru po di(alquil C^-c^)amino, em particular di(C^ ou Cj alquil)amino.

Um grupo de formula geral -CH~N<" , na qual R' e \Ri. R" considerados conjuntamente com o átomo de azoto formam um núcleo heterocíclico, é de preferência um grupo morfolinometilo, um tiomorfolinometilo ou um N-piperazinil-metilo em que os núcleos heterccíclicos referidos podem comportar e eventualmente como substituintes um grupo alquilo C^-C^. O átomo de carbono assimétrico a que o grupo representado per se liga pode apresentar a configuração R ou S. A cadeia lateral de um o( -aminoãcido ê especificamente o resíduo obtido de um oi-aminoácido por remoção do grupo amino e os grupos carboxi con juntamente com o átomo de carbono of a que estes se ligam. A ca ,deia lateral de um c( -aminoácido, como definido anteriormente, é de preferência a cadeia lateral proveniente de um aminoãcido de ocorrência natural.

Exemplos destes aminoácidos são a alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, se-rina, treonina, cisteína, cistina, metionina, trintofan, tirosi. na, asparagina, glutamina, o ácido aspãrtico , ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina e fenilserina.

Exemplos preferidos destas cadeias anteriormente mencionadas de aminoácidos são os grupos CH^, provenientes da alanina, -CH0-CH(CH-)„ derivados da leucina e -CH„-CrHc derivados da 2 3 2 2 6 5 fenilalanina. -10-

Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I são os sais de base inorgânica como por exemplo os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio ou de alumínio, ou de bases orgânicas como por exemplo a lisina, a trietilamina, a trietanolamina, a dibenzilamina, a metilbenzilamina, a di-(2-etil-hexil)-amina, a piperidina, a N--etilpiperidina, a Ν,Ν-dietilaminoetilamina, a N-etilmorfolina, a B-feniletilamina,. a N-benzil-B-fenetilamina, a N-benzil-N,N-di. metilamina e outras aminas orgânicas compatíveis, assim como os sais com compostos inorgânicos, por exemplo o ácido clorídrico , o ácido bromídrico e o ácido sulfurico e de ácidos orgânicos como por exemplo, o ácido tartãrico, o ácido cítrico, o ácido ma-leico, o ácido mãlico, o ácido, fumãrico, o ácido metanossulfõni-co e o ácido etanossulfõnico.

Sais preferidos dos compostos de fórmula geral I· são os seus sais de sódio e os sais de potássio.

Compostos apropriados de fórmula, geral I para se utilizar de acordo com a presente invenção, incluem em particular os compostos seguintes que estão descritos nos pedidos de patente de invenção identificados anteriormente Europeu, Britânico e Internacional: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]--pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; -11 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotio pirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro--[1]-benzotiopirano(4,3-c]-pirazol-3-il]-3-oxo-propanamida; 2- ciano-3-(1,4-dihidro-8-metil-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c] pirazol-3-il]-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (8-cloro-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol--3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3-(6-amino-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]-pira-zol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopjl rano[4,3-c]-pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,5-dihidro-l-fenil-[2]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol -3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3- (4,5-dihidro-l-fenil- [1] -benz [g].inãazol-3-il) -3-oxo-N--fenil-propanamida; 2-ciano-3-(8-etoxalilamino-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol--3-il)-N-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propanamida; 2- ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol -3-il)-3-oxo-N-(3-trifluorometil-fenil)-propanamida; 3- (7-terc.butil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)- -ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3--oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-N-(4—fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-inde-no [1,2-c]-pirazol-3-il-3-oxo-propanamida; 2- ciano-N- (4-fluoro.-fenil) -3- (l,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno-[1,2-c]pírazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 3- (6-terc.butoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-£enil-propanamida; 3-(5-terc.butoxicarbonil-1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]-pira-zol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-prcpanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-morfolinometil-l-fenil-indeno[1,2-c]pi-razol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-5-morfolincmetil-l-fenil-indeno[1,2-c]pi-razol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(8—fluoro-1,4-dihidro-6-morfolinometil-l-fenil-[1]-ben zopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-8-morfolinometil-l-fenil-[1]-benzopirano [4f 3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-[l,4-dihidro-6-N,N-dimetilaminoetoxicarbonil-l-fenil--[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanami da; -13-/ 3-(6-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pira-zol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (5-carboxi-^l, 4-dihidro-l-fenil-indeno [1,2-c] pirazol-3-il) -2--ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo--N-fenil-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-in-deno[1,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c] pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pi-razol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)--3-oxo-N-feni1-propanamida; 2- ciano-3-oxo-(1-fenil-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil--propanamida; 3- (8-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzopirano[4,3-c]pirazol--3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3--il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3-(8-amino-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol--3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em par- 14 ν...... ¥ ticular os seus sais de sódio e de potássio.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem pre parar-se por um processo que consiste:

a) em se fazer reagir um composto de fórmula geral II

(II) na qual,

X, R^, R2 e R3 têm os significados definidos antes e Y representa um grupo carboxi.ou um derivado reactivo de um grupo carboxi, com um composto de fórmula geral III ch2

(III) na qual, Q' e Q têm os significados definidos antes, excepto carboxi, de modo a obter-se um composto de fórmula geral I, na -15- qual Q representa qualquer dos significados definidos an tes excepto um grupo carboxi; ou

b) fazendo-se reagir um composto de fórmula geral IV

(IV) na qual,

X, R2 e têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral V R,-N=C=0 b na qual, tem o significado definido antes de forma a obter-se um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral -CONHRb , na qual R^ tem os signi ficados definidos antes ; ou -16-

c) fazendo-se reagir um composto de fórmula geral VI

(VI) na qual,

X, R^, R£ e R^ têm os significados definidos antes e Z representa um derivado reactivo de um grupo carboxi com um composto de fórmula geral VII

HN

a

R (VII) na qual,

Ra e R^ têm os significados definidos antes de modo a obter-se um composto de fórmula geral I na qual Q repre senta um grupo de fórmula geral I

, na qual R& e R^ têm os significados defini -17/ / íl

dos antes; ou d) em se hidrolisar um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alcoxi carbonilo ou representa um grupo de fórmula geral

R / a -CON< , na qual R e R têm os significados definidos XCH(R ) -COOR c antes e R representa um grupo' alquilo C^g, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual Q representa um grupo car-

<· R a , na qual

CH-COOH

R c R e R têm os significados definidos antes ; e, se apropriado, em se converter um composto de fórmula gera-l I num outro composto de fórmula geral I e/ou em se converter um composto de fórmula ge ral I num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou, se apropriado, em se converter um sal num composto livre, e/ou, eventualmente-, em se separar uma mistura de isõmeros num composto de fórmula geral I nos seus isõmeros isolados.

Os pormenores inerentes aos métodos de preparação estão descritos nos pedidos de patente de invenção europeu, internacional e britânico identificados anteriormente, cujas descrições aqui se incorporam pelas respectivas referências.

Surpreendentemente, como afirmado anteriormente, verifi- -18- cou-se que os compostos de fórmula geral I, citados anteriormen te, e os seus sais são eficazes para estimular a mielopoese nos mamíferos com supressão da medula óssea, incluindo os seres huma nos.

As condições em que ocorre depressão de mielopoese, crian do portanto um estado de alto risco, e em que o uso de um compos; to de fórmula geral I, como definido anteriormente ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico constituindo um benefl cio na estimulação da mielopoese são pôr exemplo os casos de qui^ mioterapia do’cancro e terapia . .radiação do cancro; a terapêuti^ ca com 'imunosupressores utilizada para transplantação de órgãos e tecidos; terapia imunosupressora nos casos das doenças auto-imunes; casos de transplantes de medula óssea autologa ou alogé-nica; casos de queimaduras graves, de exposição acidental a radiações ou a certos agentes químicos, por exemplo o benzeno e nas doenças de anemia aplãstica, de síndrome mielodisplástica e doenças congé nitas ou adquiridas da medula óssea.

Casos especia-is de quimioterapia de cancro em que os com postos de fórmula geral I, citados anteriormente, são úteis para estimular a mielopoese são, por exemplo, os casos de tratamento com quimioterapêuticos realizados pela administração de um ou mais produtos escolhidos, por exemplo, do grupo dos agentes de alquila ção, por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida e cloroambucil, anti biõticos, como por exemplo, actinomicina D e mitomicina, antibiõ ticos de antraciclina como, por exemplo, daunorubicina e doxo-rubicina, antimetabolitos como, por exemplo, 5-fluorouracil, me- -19- totrexato e 6-mercaptopurina, alcaloides da vinca como, por exem pio, vinblastina, e vincristina, e complexos de platina como, por exemplo, a cis-platina e a carboplatina.

Casos particulares de terapêutica imunosupressora em que os compostos de fórmula geral I, citados anteriormente, são úteis na estimulação damielopoese são, por exemplo, casos de tratamento com imunosupressores realizados mediante a administração de ciclo fosfamida, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato e cortico-esteroides.

Casos preferidos de transplantes de órgãos tratados por terapêutica com agentes imunosupressores, em que os compostos de fórmula geral I citados anteriormente, são utilizados· para estimu lar a mielopoese são, por exemplo, os casos de transplantes de coração, rim e medula óssea.

Casos preferidos de doenças autoimunes, tratados com tera pêutica imunosupressora, em que os compostos de fórmula geral I , aqui descritos anteriormente, são úteis como estimuladores da mielopoese são, por exemplo, os casos de artrite reúmatoide , lupus eritematoso sistémico, diabetes juvenil, colite ulcerosa , glomerolonefrite e esclerose múltipla. A actividade estimuladora da mielopoese dos compostos de fórmula geral I, é comprovada, por exemplo, pelo facto de que e^ tes são eficazes na aceleração da recuperação dos leucócitos cir culantes totais nos animais imunossuprimidos, como acontece, por exemplo, com os dados experimentais posteriormente aqui referi- -20- dos. De facto, por exemplo, os resultados biológicos indicados nos quadros dos exemplos seguintes proporcionam uma demonstração clara de que uma terapêutica com um grupo representativo de compostos de acordo com a presente invenção , acelera a recuperação dos leucócitos nos murganhos tratados com ciclofosfamida.

Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um método de tratamento para doenças com um composto autoimune, mediante a administração associada dé (1) uma composição farrna-' cêutica contendo um composto de fórmula geral I, como definido anteriormente ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêu tico e (2) uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um agente imunossupressor.

Exemplos de doenças com um componente autoimune, que podem tratar-se pelo método terapêutico de acordo com a presente invenção, são a artrite reumatóide, o lupús eritematoso sistémi co, a- diabetes juvenil, a anemia hemolítica autoimune, a colite % ulcerosa, a púrpura trombocitopénica idiopática, a hepatite cró nica activa, a glomerulonefrite e a esclerose múltipla.

Exemplos de agentes imunossupressores que podem ser utilizados de acordo com o método de tratamento proporcionado pela presente invenção incluem a ciclofosfamida, a azatioprina, a 6-mercaptopurina, a metotrexato e corticoesteroides. O termo administração "associada" de acordo com o método de tratamento proporcionado pela presente invenção significa a inclusão separada ou concomitante de uma composição farmacêuti- 21- ca contendo um composto de fórmula geral I como definido anterior mente, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e de uma composição contendo uma quantidade eficaz de um agente imunossupressor. 0 tratamento separado com um composto de fórmula geral I e o seu sal aceitável em farmácia pode iniciar-se antes, por exemplo um ou.dois dias, do tratamento imunossupressor ou sex subsequente, por exemplo um ou dois dias, do início do tratamento com o agente imunossupressor.

Doses do agente imunossupressor para se administrarem de acordo com- a prática do método da presente invenção estarão eviden temente muito dependentes, por exemplo da forma de administração e da doença a tratar.

Em geral , as quantidades administradas serão da mesma ordem das utilizadas convencionalmente na terapêutica imunossupres-sora.

Tendo em vista a sua actividade biológica alta e a baixa toxicidade dos compostos da presente invenção podem estes ser uti lizados com segurança em medicina.

Por exemplo, a toxicidade aguda aproximada (DL,-0) no mur ganho dos compostos 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-(l)-benzopira no(4,3-c)pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida e de 2-ciano-3--(1,4-di-hidro-l-fenil-(1)-benzotiopirano-(4,3-c)pirazol-3-il)-3--oxo-N-fenil-propanamida, determinado por via oral em administração única de doses crescentes e avaliada ao sétimo dia após o tra tamento é superior a 800 mg/kg. Para outros compostos de fórmula geral I verificarm-se a existência de dados de toxicidade análogos .

Como exemplos preferidos dos compostos úteis para estimular a mielopoese em animais com supressão da medula óssea podem-se mencionar os ^seguintes: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código'interno FCE 24578) , 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo--N-fenil-propanamida (código interno FCE 25276), 2-ciano-N-(4--fluoro-fenil)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro- [1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propanamida (código interno FCE 25611) e 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1,4-di hidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida (código inter no FCE 26317) . A posologia para as diferentes situações patológicas deve adaptar-se ao tipo de patologia tendo em conta, como habitua_l mente, também a via de administração, a forma sob a qual o composto é administrado, a idade, o peso e condição do doente em causa. A via oral i utilizada em geral para todas as situações em que são necessários os presentes compostos. De preferência, pa ra o tratamento de síndromes agudos utiliza-se a injecção intravenosa ou a infusão intravenosa. -23-

Para regimes de manutenção a via orai ou parentérica, por exemplo intramuscular ou subcutânea, são preferidas.

Para este fim, os compostos da presente invenção são por exemplo: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 24578) e 2-ciano-3- (1,4-dihidro-l-fenil-indeno [1.,2-c]pirazol-3-il) -3-oxo--N-fenil-propanamida (código interno FCE 25276) , podem adminis trar-se por via oral em doses que variam, por exemplo, entre cer ca de 0,5 e cerca de 10 mg/kg de massa corporal e por dia para se res humanos adultos.

Doses de compostos activos que variam, por exemplo entre cerca de 0,2 e cerca de 5 mg/kg de massa corporal podem aplicar--se para administração parentérica em seres humanos adultos. EvjL dentemente que estas posologias podem corrigir-se para proporcionar a resposta terapêutica óptima. A presente invenção também se refere, num outro aspecto, a composições farmacêuticas apropriadas para estimular a mielo-poese em animais com supressão, da medula óssea incluindo seres humanos , contendo aquelas um composto de fórmula geral I, como definido anteriormente, em associação com um excipiente aceitável em farmácia que pode ser um veículo ou um diluente. A natureza das composições farmacêuticas que contêm os com postos de fórmula geral I em associação com veículos ou dissolven- -24- tes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dependerão, evi dentemente, da via de administração pretendida.

As composições podem ser preparadas de um modo convencio nal com os componentes habituais. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem-se administrar sob a forma de soluções ou suspensões oleosas ou aquosas, comprimidos, pílulas, cãpsulas de gelatinas, xaropes, gotas ou supositórios.

Assim, para a administração oral as composições farmacêu ticas que contêm os compostos desta invenção apresentam-se de pre ferência, em· comprimidos, pílulas ou cápsulas de gelatina, que contêm a substância activa conjuntamente com agentes dissolventes como, por exemplo, a lactose, a dextrose, sacarose, o manitol , sorbitol, celulose/agentes de lubrificação como, por exemplo, sí^ lica, talco, ácido esteárico, estearato de cálcio ou de magnésio e/ou polietilenoglicol? ou podem ainda conter agentes de ligação como, por exemplo, os amidos, a gelatina, a metilcelulose, a car-boximetilcelulose, a goma arábica, a goma tragacanta, a polivinil^ pirrolidona; agentes de desagregação tais como, os amidos, o ãci do algínico, o glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes corantes, agentes apaladantes, agentes humidificantes como a lecitina, os polissorbatos e os laurilsulfatos; e de um modo geral, substâncias inactivas do ponto de vista farmacológico não tóxicas utilizadas para as composições farmacêuticas.

As preparações farmacêuticas preferidas podem preparar--se de um modo conhecido, como por exemplo, por mistura, granulação, compressão, revestimento com açúcar ou processo de reve^ -25- timento com película.

As dispersões liquidas para a administração oral podem ser por exemplo xaropes, emulsões ou suspensões.

Os xaropes podem conter cómo veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensões e as emulsões podem conter como veículo , por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose e/ou álcool polivinílico.

As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter conjuntamente com o composto activo um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água desti^ lada, óleo, azeite, óleo de sésamo, migliol, oleato de etilo, glicois, por exemplo, propilenoglicol e um ou mais componentes usuais de acordo com as técnicas de composição farmacêutica e, se apropriado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaí-na. As soluções para injecção intravenosa ou para infusões podem conter como veiculo, por exemplo, água destilada ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções de cloreto de sódio isotõnicas aquosas.

Os supositórios podem conter conjuntamente com o componen te activo um veículo aceitável em farmácia, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um éster de ácido gordo epolioxjl etileno-sorbitano, como agente tensoactivo, ou lecitina.

Os compostos de fórmula geral X preferidos apropriados para a estimulação da mielopoese em animais com supressão da medula óssea, incluindo os seres humanos, são os compostos de fórmula geral I na qual X representa: a) um grupo de fórmula geral -S(0) - em que n tem o si£ nifiçado definido antes; b) um grupo de fórmula geral -CH(Rg)- na qual Rg repre senta um átomo de hidrogénio ou um alquilo ou C2; c) um grupo de fórmula geral -0-CH- ou de fórmula geral R6 -S (0) -CH-, em que n e R,- têm os significados definidos antes; ou n | 0 R6 d) um grupo de fórmula geral -CH-CH2-, na qual Rg tem o R6 significado definido antes; R^ . representa um grupo alquilo C^-C^ ou fen^° eventual^ mente comportando como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo C-^-Cg ou alcoxi C^-Cg,· R2 representa: a) um ãtomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquil ou alcoxi C^_^; b) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoil C9-r L· 4 -27 '-^r.— amino; c) um grupo dialquil ou C2 amino ou de fórmula geral

-CH te um grupo alquilo C^-C4 ou e Rg conjuntamente com o átomo de azoto a que se ligam formam um núcleo heterocíclico escolhi do entre N-pirrolidinil, N-piperazinil, morfolino, tiomorfolino e piperidino comportando eventualmente como substituinte um gru po alquilo C^-C4? d) um grupo -CH2OH-, j^CO011 ou alcoxi C^-C^ carbonilo;

e) um grupo de fórmula geral -CONHCH-COOR na qual R I 9 Ç representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^“C4 e Rc tem o significado definido antes? f) um grupo de fórmula geral -CH2OCO(CH2)nCOORf ou -NHCO(CH2)n^00R^ em que n tem o significado definido antes e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C4? g) um grupo alcoxi C2-C7 carbonilo contendo como substi- tuinte um grupo

na qUal e Rg têm os significados definidos antes;

Rg representa um grupo representado por R2 em que R2 tem o significado definido na alínea a); -28- Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fór

-28- mula geral -CON < R, 9 na qual Rg representa um átomo de hidro R. 10 génio ou um grupo alquilo C^-Cg e R-^q rePresen'ta· 11111 ÇT^upo alquilo

Ci“Ciq, ou um grupo de fórmula geral -CH-COOR^. em que Rq e Rg têm os significados definidos antes ou um grupo de fórmula geral "(Al )m-RlI na 111 tera ° definido antes, A’ repre senta tom grupo alquileno C^-C^ e R^ representa: a) um grupo piridilo comportando, eventualmente, como subs.tituinte um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo C^-C2; b) um grupo fenilo comportando, eventualmente, como sub£ tituintes um ou dois átomos ou grupos escolhidos entre halogêneo trifluorometilo, alquilo C^-C4, alcoxi C,-C4, amino, nitro, for-milamino, alcanoil C2~C4 amino e dilalquil C1-C4)amino; c) um grupo fenilo comportando, eventualmente, como subs^ tituinte um grupo alcoxi C^-C^ carbonilo ou um grupo de fórmula

na qual R_ e RQ têm os significados definidos antes e, eventualmente um outro substituinte escolhido entre ãtom-mos ou grupos de halogêneo, alquil C1~C4 ou alcoxi C2-C4; d) um grupo 2-tienilo ou 2-furilo; e) um núcleo heterocíclico escolhido entre 2-pirimidilo, -29- 2-tiazolilo e 3-isoxazolilo e comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo ou e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Outros compostos preferidos de fórmula geral I são aque les em que X representa: a') um átomo de enxofre; b1) um grupo de fórmula geral -CH- ou -CH-CH--, na qual I t S12 E12 R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ou σ') um grupo de fórmula geral -O-CH- ou -S-CH- em que

| I R12 R12 R^2 tem os significados definidos antes; representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo trifluo-rometilo ou alquilo C^-C4; R2 representa: a') um átomo de hidrogénio, halogéneo, um grupo alqui lo C^-C4, alcoxi C^-C4, amino ou de fórmula geral , na qual R^ ® R^4 rePresentam cada um, indepen -ch2-n R13

“R 14 -30- \ âentemente, um grupo alquilo C^-C^ ou R13 e R14 rePresentam co£ juntamente com o átomo de azoto a que se ligam, um núcleo hete-rocíclico escolhido entre N-pirrolidinilo, N-piperazinilo; mor-folino, tiomorfolino, e piperidino e comportando, eventualmente, como substituinte um grupo metilo; b') representa um grupo -C00H, alcoxi C2“C7 carbonilo ou de fórmula geral -CONHCH-COORg. na qual Rg. representa um ãto-

R c mo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ e Rc representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um 0( -aminoãcido; g

c') representa um grupo de fórmula geral -NHCO(CH?) COOR

Μ XX na qual n tem o significado definido antes e R representa um g átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; d') um grupo alcoxi C2-C7 carbonilo comportando como /R13 substituinte um grupo de fórmula geral -nX na qual R13

Xr14 e R^ têm os significados definidos antes; R^ representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^;

R

-CON

R Q 15 16 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo na qual R^5 representa um átomo de hidrogénio ou

um grupo alquilo C^-C2 e R^g representa um grupo alquilo ^ ou um grupo de fórmula geral -CH-COOR na qual R represen i 9 9 — ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C.e R tem o

X*“rr C significado definido antes, ou um grupo de fórmula geral -(A1)^ -R^y na qual m representa zero ou o número 1, A1 representa uma cadeia alcilénica C^-C^ e R^ representa: a") um grupo piridilo insubstituído; ou fenilo compor tando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo C-^-C2, alcoxi C-^-C^, nitro, di(alquil -C2)amino ou de fórmula geral

antes; na qual R^ e têm os significados definidos b") 2-tienilo ou 2-furilo; ou c") um núcleo heterocíclico escolhido entre 2-tiazoli-lo ou 3-isoxazolilo e comportando, eventualmente, como substituinte um grupo metilo; e os seus sais aceitáveis do o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos particularmente preferidos de fórmula geral I são aqueles em que X representa: a"') um átomo de enxofre ou um grupo -CH„- ou -CHL-CH..-; ou -32 b"') um.grupo -O-CH^- ou -S-CH^; R^ representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo C^-C4, ou alcoxi C2~C7 carbonilo ou um grupo

na qual R^g e R^g representam conjuntamente com o átomo de azoto a que- se ligam um núcleo hete rociclico escolhido entre N-piperazinilo, morfolino e tiomorfoli^ no e que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo me-tilo. R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_4; Q representa um grupo de formula geral -CONH-(A")ni-R2g na qual m representa zero ou um, A" representa uma cadeia alqui lénica C^-C2 e R20 rePresenta um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo nitro ou trifluorometilo? e os seus sais aceitáveis do o ponto de vista farmacêutico.

Exemplos específicos de compostos preferidos de fórmula / geral I, apropriados para o tratamento de doenças autoimunes são os seguintes: -33- 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pira-zol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; N-benzil-2.-ciano-3- (1,4-dihidro-l-fenil- [1] -benzotiopirano [4,3--c]pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-[1]--benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propanamida; 2- ciano-3-(1,4-dihidro-8-metil-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c] pirazol-3-il]-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (8-cloro-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pira-zol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida; N- (3-cloro-fenil) -2-ciano-3- (1,4-dihidro-l-fenil- [1] -benzotiopd. rano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo--N-fenil-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-indeno[1/2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno(1,2-c] pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c] pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzopirano[4,3-c]pirazol- -34- -3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2- ciano-3-(1,4-di-hidro-7-metil-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3--il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (7-terc.butil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno'[l ,2-c]pirazol-3-il) -2--ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-{7—fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3--il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2- ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-indeno-[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 3- (7-terc.butil-1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)--2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida; 2- ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno [1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 3- (6-terc.butoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3-(5-terc.butoxicarbonil-1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c)pira-zol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1.4-dihidro-5-morfolinometil-l-fenil-indeno[1,2-c]pi-razol-3-il)-3-oxo-N-fenii-propanamida; 2-ciano-3-(8—fluoro-1,4-dihidro-6-morfolinometil-l-fenil-[1]-ben zopirano[4,3-2]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; -35-

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em particular^os sais de sódio e os sais de potássio.

Os exemplos que se seguem ilustram mas não limitam a presente invenção. EXEMPLO 1

Recuperação dos leucócitos circulantes totais em murganhos imunossuprimidos com ciclofosfamida.

Grupos de quatro murganhos foram injectados uma vez com o poderoso supressor da medula, óssea a ciclofosfamida (CPA) na dose de 200 mg/kg i. p.

No início do dia após a inj.ecção do CPA e até ao dia an tes do sacrifício injectaram-se os murganhos por via intraperi-toneal com o veículo (metocel a 5%) ou com o composto de ensaio suspenso em metocel a 5% nas doses de 10 mg/kg.

Retirou-se o sangue periférico através do plexus retro--orbitral em diferentes momentos após o tratamento com CPA e fizeram-se as contagens dos leucócitos totais no hemocitõmetro de Burker.

No quadro I seguinte resumem-se os dados do ensaio obtidos para um composto representativo da fórmula geral I de acordo com a presente invenção, isto i, a 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fe-

nil-(1)-benzotiopirano(4,3-c)pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida (cõ digo interno FCE 24578).

Quadro I - Recuperação dos leucócitos de circulação totais em murganhos imunodeprimidos com ciclofosfamida, de acor do com o tratamento com FCE 24578

Tratamento dias Leucócitos totais/ /mm3 + S. E.° FCE 24578 + 4 3100 + ** 400 10 mg/kg + 5 11700 + ** 200 + 6 10400 + ** 1800 + 7 10300 + ** 2300 + 9 16600 + ** 2800 Veículo + 4 1300 + 150 + 5 3700 + 500 + 6 3800 + 700 + 7 6800 + 700 + 9 6500 + 700 o Média aritmética de 4 murganhos + erro padrão ** = P < 0,01 vs. murganhos tratados com veículo (Teste "t" de Dunnett) / -37- EXEMPLO 2

Recuperação dos leucócitos em circulação totais em murganhos com imunossupressão pela ciclofosfamida.

Injectaram-se grupos de tris'murganhos uma vez com ciclofosfamida (CPA) na dose de 200 mg/kg i. p.

No inicio do dia após a injecção de CPA e durante os cin co dias consecutivos (desde o dia 1 até ao dia 5), injectaram-se os murgnhos por via intraperitonealcem o veiculo, metocel a 5% ou com o composto do teste suspenso em metocel a 5% na dose de 10 mg/kg.

Retirou-se o sangue periférico através do plexus retro--orbitral em diferentes momentos após o tratamento com CPA e con taram-se os leucócitos totais num hemocitõmetro de Burker.

No quadro II seguinte reunem-se os resultados do teste ob tidos para os compostos representativos de fórmula geral I seguin tes, de acordo com a presente invenção. 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-in deno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propanamida (código interno FCE 26317) ; 2-ciano-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3--il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 26676); e 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol- -3-il)-3-oxo-propanamida (código interno FCE 24578).

Quadro II - Recuperação dos leucócitos circulantes totais em mur ganhos com imunossupressão por CPA de acordo com o tratamento com os compostos FCE 26317, FCE 26676 e FCE 24578

Tratamento Células leucocitárias totais/mm3 + E.P.° +5 00 +6 +7 ** ** FCE 26317 3188 + 399 5977 + 815 ** 9566 + 422 FCE 26676 1777 + 408 ** 6066 + 1213 ** 9233 Y 1360 FCE 24578 3433 + 546 8977 + 1364 6522 + 792 Veículo 900 + 97 1600 + 164 4722 + 754 ** ** o média aritmética para três murganhos + o erro padrão oo dias após a injecção de CPA. ** P < 0,01 vs controlos (teste "t" de Dunnett) EXEMPLO 3

Recuperação dos leucócitos circulantes totais em murganhos com imunossupressão pela ciclofosfamida

De acordo com o processo de tratamento esquematizado no exemplo 2, avaliaram-se os compostos seguintes representativos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção através do teste biológico em título: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3--il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 25158); 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo--N-fenil-propanamida (código interno FCE 25276) ; N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c] pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida (código interno CFE 25324); e 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-—3—il)-3-oxo-propanamida (código interno FCE 24578).

Os resultados do teste obtidos estão reunidos no quadro III seguinte. -40-

Quadro III - Recuperação dos leucócitos circulantes totais em mur ganhos com imunossupressão por CPA mediante o tratamento com os compostos FCE 25158, FCE 25276, FCE 25324 e FCE 24578.

Tratamento Células leucocitarias ' totais/mm ± E . Έ .0 +5°° +6 +7 * ** FCE 25158 1666 + 170 5466 + 887 8088 + 290 ** ** ** FCE 25276 3811 + 248 8477 + 970 7033 + 292 ** ** * FCE 25324 1955 + 198 6044 + 1381 5244 + 178 ** ** ** FCE 24578 2011 + 108 6855 + 419 7022 + 492 Veículo 988 + 141 1933 + 305 2744 + 579 o média aritmética de três murganhos + o erro padrão oo dias após injecção de CPA * P < 0,05 vs controlos {teste "t" de Dunnett) ** P<0,01 vs controlos (teste "t" de Dunnett) -41- EXEMPLO 4

Recuperação dos leucócitos circulantes totais em murganhos com imunossupressão pela ciclofosfamida.

Procedendo de acordo com o esquema de tratamento descrito no exemplo 2, avaliaram-se através do teste biológico em títu lo os compostos representativos seguintes de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-£enil-indeno[1,2-c]-pirazol-3--il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 26418); e 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 24578).

Os resultados obtidos no teste estão resumidos no quadro IV seguinte. 42- ττ00

Quadro IV - Recuperação dos leucócitos circulantes totais em murganhos com imunossupressão por CPA, mediante o tratamento com os compostos FCE 26418 e FCE 24578.

Tratamento Leucócitos to£ais/mm3 + E.P° +5°° +6 +7 ** ** ** FCE 26418 1963 + 504 5600 + 593 7233 + 105 ** ** FCE 24578 2780 + 327 7511 + 1008 5300 + 417 Veiculo 692 + 82 1255 + 142 3266 + 465 - o Média aritmética para três murganhos + o erro padrão oo Dias após injecção de CPA. ** P<0,01 vs controlos (teste "t" de Dunnett) . EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES:

Composição 1: Comprimidos

Prepararam-se comprimidros com o peso individual de 150 mg contendo 50 mg de componente activo do seguinte modo:

Composição (para 1000 comprimidos) 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-(1)-benzotiopirano(4,3-c)pira- zol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 500 g

Lactose 710 g

Amido de milho 238 g

Talco em põ 36 g

Estearato de magnésio 16 g

Misturaram-se a lactose, metade do amido de milho e 2-cia no-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-(1)-benzotiopirano(4,3-c)pirazol-3-il)--3-oxo-N-fenil-propanamida e em seguida fez-se passar a mistura através de uma rede com aberturas de 0,5 mm. Suspenderam-se 18 g do amido de milho em 180 ml de água aquecida. A pasta resultante foi utilizada para granular o pó. Secaram-se os grânulos , passaram-se através de um peneiro com abertura de 1,4 mm e em seguida juntaram-se as quantidades restantes de amido, talco e estearato de magnésio, misturaram-se cuidadosamente e comprimiu-se com pun ções de 8 mm de diâmetro.

Composição 2: Cápsulas (a 50 mg) 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-(1)-benzotiopirano(4,3-c)pirazol- -3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 50 mg Lactose 289 mg Amido de milho 50 mg Estearato de magnésio 2 mg

Total 400 mg

Encapsularam-se em cápsulas de gelatina dura de duas peças

Composição 3: Supositórios (a 100 mg) 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-(1)-benzotiopirano(4,3-c)pira-zol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 0,10 g

Lecitina 0,07 g

Manteiga de cacau 0,83 q

Total 1,00 g

Composição 4: Xarope 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-(1)-benzotiopirano(4,3-c)pira-zol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (sal sódico de) 1,0 g

Goma tragacanta 1,0 g ρ-hidroxibenzoato de metilo 0,135 g p-hidroxibenzoato de propilo 0,015 g

Monolaurato de polioximetileno sorbitano 5 g

Glicerina 30 B.é 5 g

Sacarose 50 g

Aroma natural q. s.

Agua purificada q. b. para a preparação 100 g

Composição 5: Creme mg/g 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-(1)-benzotiopirano(4,3-c)pira-zol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 20,0

Parafina branca 100^,0 Álcool cetilestearílico 72,0 óleo mineral 60,0

Propileno glicol 22,5 4-Cloro-m-cresol 1,0 Água purificada q. b. para a preparação l,0g

Composição 6: Pomada mg/g 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-(1)-benzotiopirano(4,3-c)pira-zol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 50;0 õleo mineral 50,0

Propileno glicol 50;0

Parafina q. b. para a preparação 1^0 g

Composição 7: Suspensão para injecção intramuscular 2-ciano-3- (1,4-di-hidro-l-fenil-.(l) -benzotiopirano (4,3-c) pira-zoi-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 5^0 g

Monoestearato de alumínio 2T0 g õleo de sésamo para a preparação 1 00 ml

Claims

R eivindicaçOes í.- processo para a preparaçao de composições farmacêuticas capazes de estimular a mielopoese em mamíferos imuno-deficientes, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, compreendida en -tre 14 e 700 mg, de um composto de fórmula geral

✓-47- na qual I X representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo de fõrmu la geral - S(0)n~, - CH(R4)-, - 0-CE-, - s(0)n - CH-, 4 - CH-0-, - CH-S(0)n λ4 λ4 ou - CH-CE2 - em que n representa zero ou o número intei ro 1 ou 2 e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; representa um grupo alquilo , piridilo ou fenilo, comportando, eventualmente, o grupo fenilo um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alqui lo C^.g, alcoxi nitro, amino, formilamino ou alcanoil (C2-8^ ” amino? R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo? um grupo alquilo C^_s, hidroxi, alcoxi C^_g, alceniloxi amino, nitro, formilamino, alcanoil ^..g) -- amino. di (alquil C^_g) - amino, - CHjOH, - CHO, --C00K ou alcoxi (^2-7^ ~ carÍ30n:L-0 comportando, even tualmente, como substituinte um grupo de fórmula ge-/R' ral - na qual R' e R" representam, cada um, in nri. ou R' e R" dependentemente, um grupo alquilo C-^g formam/ considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heteroclclico escolhido entre grupos N-pirrolidinilo, N-piperazi nilo, hexa-hidroazepin-l-ilo, tiomorfolino, morfo- lino ou piperidino e comportando, eventualmente, um grupo alquilo C, g; ou um gruDo de fórmula geral - 2 \R» -> CONECH-COORd, - NHCOCH-NH-, I 1 2 0 OR - CH,P<f , - CH-OCO (CH-) nCOOR, 2 ^QR 2 2 - NHCO (CH-,) nCOOR, - CH = N-QR',, . - CH = N-8H-R- , - CH * N-N = CH - Λ' ou - N - CH-N^ em que n, R' e R" têm os signifi cados definidos antes, Rc representa um átomo de hi drogénio, um grupo fenilo ou uma cadeia lateral de um ^ - aminoácido, Rd representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, R representa um âto mo de hidrogénio ou um grumo alcruilo C, Λ, R' repre i-b L senta um átomo de hidrogénio ou um grupo -CHjCOOH e 1 R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo - CH^CH^OH ou alcoxi ^-C^) “ ca£konilo ou um grupo de fórmula geral - (CH_)p - R' na qual p repre- 3 , senta o número inteiro 1 ou 2 e R representa um 3 ,-49- / grupo COOH ou alcoxi ) - carbonilo? r3 representa um átomo de hidrogénio ou de haiogéneo ou um grupo alquilo C^_g, hidroxi, alcoxi C^_g, alceniloxi C3_4, nitro, amino, formilamino ou alcanoil (C2_g) -- amino; e Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxi- lo, alcoxi (C2-7) -carbonilo ou um grupo de fórmula geral - CON^Ra na qual Ra representa um átomo de xRb hidrogénio ou um grupo alquilo C^-20 a ^ representa um grupo alquilo C^-2o ou 11111 ?rupo de fórmula geral - CH-COORd ou -(A) -R^ em que m representa ze RC ro ou o número inteiro 1, A representa uma cadeia al quilãnica C^_g, Rg representa um grupo cicloalquilo Cg_3; piridilo comportando, eventualmente, um ou . dois substituintes escolhidos, independentemente, en tre átomos de haiogéneo ou grupos alquilo ou alcoxi C^_g,* fenilo comportando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de haiogéneo ou grupos C?3, alquilo C1-g, alcoxi C^_g, amino, nitro, formilamino, alcanoil (C2_g)-amino, di(alquil C^_g)-amino, hidroxi, formiloxi e alcanoiloxi C2_g; ^enrlo comportando como substi-

tuinta um grupo - CI^OH, - COOH ou alcoxi (C2-7) - carbonilo ou um grupo de fórmula geral - CH2 - m^r' na qual R' e R" têm os significados defini \R" dos antes ou comportando, eventualmente, um outro substituinte escolhido entre ãromos de halogéneo ou grupos alquilo , alcoxi C1_g, amino, nitro, for milamino, alcanoíl (C2_g) “«unir-O/ hidroxi, formiloxi ou alcanoiloxi C2-g; 2-tienilo, 2-furilo, l-(alquil C1-g)-pirrol-2-ilo; ou um núcleo heterocíclico esco^ Ihido entre grupos 2-pirimidilo, 2-tiazolilo ou 3--isoxazolilo e que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo e Rc e Rd têm os significados definidos antes, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo e/ou um diluente aceitável em farmácia e, eventualmente, um agente imunossupressor.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo facto de sa utilizar um composto de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo de fórmula geral -S(0)n-, - Q-CH-, -S(0)n - CK- ou - CH-CH- - em cue n e R6 tim os sig- [ II as R6 R6 nificados definidos antes ou um grupo de fórmula geral - CS(R^) - na cual Rtf reoresenta um átomo de hidrogénio ou 0 0 um grupo alquilo C1-2, R^ representa um grupo alquilo -51- ou fenilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo C^_g ou alcoxi C^-g, Rg representa um átomo de hidro ginio ou de halogéneo; um grupo alquilo C^_4, alcoxi C^_4, nitro, amino, f ormilaminino, alcanoll (C2_4) - amino, di(al quil C^_2) - amino, - CHgOH, - COOH ou alcoxi (C2_7) -carbo- nilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo R7 de formula geral - na crual R e R reoresentam, cada \d * / a * 8 um, independentemente, um grupo alquilo C^_4 ou Rj e Rg for mam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estio ligados, um núcleo heterocíclo escolhido entre grupos N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino e piperidino e comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo C^_4; ou um grupo de fórmula geral -CHg--Nv 7 - CONHCH-COORg, - CH-OCO (CH-) nCOORf, ou I 2 2 ac - NHCO (CH2)n COORf em que n, Rc, R^ e Rg têm os significados definidos antes e R~ e R„ reoresentam, cada um, um áto- r g mo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_4 ou alcoxi C1-4, Q representa um átomo de hidrogénio ou um gruoo de fórmula geral - CON^ ^ na quai R. representa XR, 10 um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R^Q representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral - CH - COO Rg ou -(A')n- R,, em que m, R e R I G Ç têm os significados definidos antes, A' representa uma cadeia alquilinica e representa um grupo piridilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C1-2 ou a-lcoxi C^_2; fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogineo ou grupos CFg, alquilo C^_4, alcoxi amino, nitro, formi- lamino, alcanoíl (C2_4) - amino e di (alquil - amino; fenilo comoortando como substituinte um grupo alcoxi (C- 7)- Λ- - carbonilo ou um grupo de formula geral - · na qual R7 e Rg têm os significados definidos antes e, eventualmente, um outro substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo ou alcoxi C^_^; 2-tienilo ou 2-furilo; ou um núcleo heterocíclico escolhido entre grupos 2-pirimi-dilo, 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo ê que comporta, eventual- menta, como substituinte, um grupo alquilo C^_2, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula gerai I na qual X representa um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula creral - CH - CH-CK--, -O-CH- ou -S-CH - em cue i i 2 i i S12 R12 R12 R12 RU representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, representa um grupo fenilo comportando,· eventualmente, 53- um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo ou alquilo C^_4, representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo alquilo c^_4, alcoxi amino, COOH ou alcoxi ** carbonilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo de fórmula geral y^'13 -N<^ na qual R^3 e R^4 representam, cada um, independen-*14 tementa, um grupo alquilo C^_4 ou R^3 e R^4 formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocídico escolhido entre grupos N-pirrolidini-lo, N-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino ou piperidino e que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo me-tilo; ou um grupo de fórmula geral - CH,-N·^ , - CONHGH- ^ i R= -COORg ou - NHCO (CH2)n COORg em que n, R^ e R^4 têm os si£ nifiçados definidos antes, R representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou uma cadeia lateral de um^—aminoácido, e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4' rsPrassnta 11111 átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcuilo C. e Q representa um átomo de hidrogé- nio ou um grupo de fórmula geral -CON' ou - (A')m-R17 em ^ 13 que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui-lo representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral - CH - COORc na cual R representa um átomo de 1 <? hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 e Rc tem os significados

Λ definidos antes, m representa zero ou o numero inteiro 1, A' representa uma cadeia alquilénica ® representa um gru po piridilo insusbstituído; fenilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo, grupos CF^/ alquilo C^_2, alcoxi. C^_2' nitro ou di(alquil -amino ou grupos de fõrmula. geral - na qual R.^ e têm :/R13 \*14 os significados definidos antes; 2-tienilo ou 2-furilo; ou um núcleo heterocídico escolhido entre grupos 2-tiazolido ou 3--isoxazolido e que comporta, eventualmente, como substituinte, um grupo metilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-2ado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral X na qual X representa um átomo de enxofra ou um grupo - CI^-, - CH2~t CH2"-, “ O-CH2- ou - S-C^-, R^ representa um grupo £e nilo comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo C^_4, alcoxi " carbonilo ou /~'1 3 um cruoo de formula geral - CH- - N _ na crual R, a e R. - 4 \ Λ-, g " iO 1“ formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocídico escolhido entre grupos N-piperazinilo, morfolino ou tiomorfolino e que comporta, eventualmente, um grupo metilo substituído, R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquila tf £ / -55- Cl-4' ^ representa um grupo de formula geral - CONH - (A")m--Rjg na qual m representa zero ou o número inteiro 1, A" repre senta uma cadeia alquilênica e R2Q representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogeneo ou um grupo nitro ou trifluorometilo, ou um seu sai aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de se utilizar um campo de fórmula geral I e£ colhido entre 2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-'fenil..—Cl3 -benzotiopirano £4,3-(^-pirazol-3-il)-3 -oxo-N— fenil-propanamida; N-benzil-2-ciano-3- (1,4-di-hidro-l— fenil- (1) -benzotiopirano- £4,3-<j pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida; 2rciano --tf- (4-fluoro-fenil) -3- (1,4-di-hidro-i-fsnil-C$-benzotiopiranoC**, 3-c)pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida; 2-ciano-w-(4-íiuoro-fsnil)-3-£l-(4-fluoro-fanil) -1,4--di-hidro- £lj-benzotiopirano £4,3-cJ pirazol-3-ilJ -3-oxo--propanamida; 2- ciana-3-/l,4-di-hidro-8-metil-l-fanil-£Q -benzotiopirano (4,3-c)pirazol-3-il} -3-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (3-cloro-l,4-di-hidro-l-fanil-£l] -benzotiopirônc (4,3-c) pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; N-(3-cloro-fanil)2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fanil-£0 --benzcciopiraro Γ4,3-cJpirazol-3-il) -3-oxo-propanamida 56- / 2rciano-3- (1,4-di-hidro-l-fenil-indeno{l, 2-ç) pirazol-3-il) -3--oxo-N-f eni1-propanamida; 2-ciano — N-(4-fluoro-fenil) -3-£Í-{4-íluoro-fanil) -1,4-di-hidro-indeno 0·/ 2-cj oirazol-3-i;0 -3-oxo-propanamida; 2-ciano-N- (4-cluoro-f enil) -3- (1,4-di-hidro-1-f ani1 -indena- [l, 2-c] pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida; N- (3-cloro-fenil) -2-ciano-3- (1,4-di-hidro-l-£anil-indeno-CL,2-cQ pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida.; 2-ciano-3- (1,4-di-hidro-l-fônil-CQ -benzopirano C4,3-cQ pirazol-3--il) -3-oxo-Njrfenil-propanamida; 2- ciano -3-(1,4-di-hidro-7-metil-l-f anil-indeno Cl, 2-cQpirazol--3-il)-3-oxa-N-£anil-propanamida; 3- (7-tar-butiL-lr4-di-hidrorl-faniLrindano [l, 2-^?irazol-3--il) - 2-ciano-3-oxo-N-fanil.-propanamida; 2-oiano-3- (7-£luoro-l, 4-di-hidro-l- fenil-indeno Cl, 2-c}_pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2- oiano-N- (4-fluoro-fenil) -3- (7-fluoro-l,4-di-hidro-l-fenil--indano £1,2-cJ pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida; 3- (7-tar-butil-l, 4-di-hidro-l-fanil-indeno{Í,2-c]pirazol-3-il) - -2-ciano-Nr (4-£luqro-f anil) -3-oxo-propanamida; 2- ciano —N- (4-fluoro-f3nil) -3-(1,4-di-hidro-7-metil-l-fenil--indenofL, 2-c}pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida? 3- (6-tar-butoxicarbonil-l, 4-di-h.idro-i-fanil-(l} -benzetiopira-no £4,3-(¾ pirazol-3-il) -2-ciano-3-oxo-Í*-£3nil-propanamida; 3 - (5-tar-butoxicarbonil-l,4-di-hidro-i-f2nil-indeno£l, 2-c] pi- razo1-3-i1) -2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanantida ? 2-ciano-3-(l,4-di-hidro-5-morfolinometil-l-fenil-indeno-0-,2-cJ pirazol-3-il)-3-oxo-N-fanil-propanamida; 2-ciano-3- (8-fIuoro-l, 4-di-hidro-6-mor£olinome-cil-l-fenil-- CO -faenzop ir ano C4,3 ~c[J p irazo 1- 3 - i 1) - 3 -oxo -N-fer.il -propanami da, Lisboa, 16 de Julho de 1990 O Agente Oficial da Propriedade industriai