HU208631B - Process for producing pharmaceutical compositions for stimulating medulla-production containing heteroaryl-3-oxo-propane-nitrile derivatives - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions for stimulating medulla-production containing heteroaryl-3-oxo-propane-nitrile derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU208631B HU208631B HU905486A HU548690A HU208631B HU 208631 B HU208631 B HU 208631B HU 905486 A HU905486 A HU 905486A HU 548690 A HU548690 A HU 548690A HU 208631 B HU208631 B HU 208631B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- cyano
- pyrazol
- dihydro
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
- F04D—NON-POSITIVE-DISPLACEMENT PUMPS
- F04D25/00—Pumping installations or systems
- F04D25/02—Units comprising pumps and their driving means
- F04D25/08—Units comprising pumps and their driving means the working fluid being air, e.g. for ventilation
- F04D25/10—Units comprising pumps and their driving means the working fluid being air, e.g. for ventilation the unit having provisions for automatically changing direction of output air
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
- F04D—NON-POSITIVE-DISPLACEMENT PUMPS
- F04D29/00—Details, component parts, or accessories
- F04D29/60—Mounting; Assembling; Disassembling
- F04D29/601—Mounting; Assembling; Disassembling specially adapted for elastic fluid pumps
Description
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 208 631 Β
A találmány tárgya eljárás heteroaril-3-oxo-propán-nitril-származékokat tartalmazó, csontvelőképződés serkentésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A csontvelőképződés leállása a rák kemo- és radioterápiájának és a reumatoid arthritis és más autoimmun betegségek kezelésében használt gyógyszereknek gyakori és olykor életveszélyes mellékhatása.
A csontvelőképződés leállása a súlyos égésekkel és csontvelő-rendellenességekkel bíró betegeknél is általános, továbbá olyan személyeknél, akik szervátültetésen mennek át és akiknek a szervkivetés veszélyének minimalizálása céljából immunszupresszív gyógyszereket adnak.
Egy olyan gyógyszer előállítása, amely a csontvelőképződés leállásában szenvedő betegeknél a csontvelőképződés serkentéséhez hatásos és klinikailag széles körben potenciálisan alkalmazható, fontos célja ma is az orvosi kémiának.
A találmány tárgya eljárás a csontvelőképződés serkentésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására oly módon, hogy egy alábbi definíciójú (I) általános képletű aktív heteroaril-3-oxo-propán-nitril-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A kóros állapotok, amelyeknél a csontvelőképződés leállása áll fenn, és amelyek a találmány szerinti eljárással előállított, az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekkel kezelhetők, azok, amelyek előfordulnak a rák kemoterápiás és besugárzásos gyógykezelésének eseteiben; a szerv- vagy szövetátültetéseknél használt immunszupresszív terápiánál; autogén és allogén csontvelőátültetések esetében; súlyos égések esetében; olyan esetekben, amikor valaki balesetből kifolyólag sugárzásnak vagy bizonyos vegyszereknek, például benzolnak van kitéve; és veleszületett vérszegénység (aplasztikus anémia), csontvelőképződési szindróma és veleszületett vagy szerzett csontvelőrendellenességek esetében.
A heteroaril-3-oxo-propán-nitril-származékokat, amelyek hatásosak a csontvelőképződés serkentésére csontvelőképződés-leállásban szenvedő emlősöknél, és a gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, a találmány szerinti eljárással, az EP-A-0274443 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Ezek az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X jelentése -CH2-, -O-CH2- vagy -S-CH2-csoport, Rj adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R6 hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport.
Az EP-A-0274443 sz. európai szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületeknek immunomoduláns hatásuk van, és különösen immunostimulánsként alkalmazhatók. Az immunostimulánsok rendkívül változatos tulajdonságokat mutatnak, és a különböző immunostimulánsok eltérő módon hatnak. Az
EP-A-0 274 443 sz. európai szabadalmi leírás szerinti immunostimuláló szerek egyik sajátossága, hogy képesek a tumorellenes hatás fokozására. A vegyületek alkalmazhatók mind bakteriális, mind vírusos eredetű akut és krónikus fertőzések kezelésére is, akár önmagukban vagy antibiotikumokkal kombinálva.
Meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletű vegyületek tautomer alakjukban is előfordulhatnak, ezek az (la) általános képletű enolszerkezetű vegyületek, amelyek képletében X, Rb R2 és R6 a fenti jelentésűek. Az (la) általános képletű vegyületeket a leírásban mint (I) általános képletű vegyületeket ismertetjük.
A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratom.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú csoport.
Az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy terc-butilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói például a szervetlen bázisokkal, így nátrium-, kálium-, kalcium- és alumínium-hidroxiddal vagy a szerves bázisokkal, így a lizinnel, trietil-aminnal, trietanol-aminnal, dibenzil-aminnal, metil-benzil-aminnal, di(2-etil-hexil)-aminnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, N,N-dietil-amino-etil-aminnal, N-etil-morfolinnal, β-fenetil-aminnal, N-benzil-p-fenetil-aminnal, N-benzil-N,N-dimetil-aminnal és más elfogadható szerves aminokkal képezett sók, valamint a szervetlen savakkal, így a sósavval, hidrogén-bromiddal és kénsavval és a szerves savakkal, például a citromsavval, borkősavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, metánszulfonsavval és etánszulfonsavval képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sói ezek nátrium- és káliumsói.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható megfelelő (I) általános képletű vegyületek elsősorban a következők, amelyeket a fent említett európai szabadalmi bejelentésünk ismertet:
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3c]-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid;
N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-[l-(4-fluor-fenil)-4-dihidro-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxopropánamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3 -(1,4-dihidro-1 -fenil-[ 1 ] benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid
2-ciano-3-(l,5-dihidro-l-fenil-[2]-benzotiopirano[4,3c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid;
2-ciano-3-(4,5-dihidro-l-fenil-[l]-benz[g]indazol-3il)-3-oxo-N-fenil-propánamid;
-(7-terc-butil-1,4-dihidro-1 -fenil-indeno [ 1,2-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propánamid;
2-ciano-3-(7-fluor-1,4-dihidro- l-fenil-indeno[ 1,2c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(7-fluor-l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
HU 208 631 Β
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno[ 1,2-c]pirazol-3 -il)-3 -oxo-propánamid; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3il)-3-oxo-N-fenil-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l-(4-fluor-fenil)-l,4dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno-[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno[ 1,2-c]pirazol-3 -il) -3 -oxo-propánamid;
2-ciano-3-(l ,4-dihidro-7-metil-1 -fenil-indeno[ 1,2c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid; 2-ciano-3-oxo(l-fenil-1 H-benzotieno[3,2-c]pirazol-3il)-N -fenil-propánamid;
2-ciano-3 -(1,4-dihidro-1 -fenil- [ 1 ] -benzopirano[4,3c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, elsősorban nátrium- és káliumsói.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X, Ü! és R2 a fenti jelentésűek és Y karboxicsoport vagy a karboxicsoport egy reaktív származéka egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rb a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
X, Rj és R2 a fenti jelentésűek - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Rb a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
X, Rj és R2 a fenti jelentésűek és Z a karboxicsoport egy reaktív származéka - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Rb a fenti jelentésű - reagáltatunk, és kívánt esetben az előállított (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomerkeverékét az egyes izomerekre szétválasztjuk.
Az előállítási eljárásokkal kapcsolatban részleteket a fent említett, európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
Amint azt már említettük, meglepő módon azt találtuk, hogy a fent ismertetett (I) általános képletű vegyületek és sóik hatásosak emlősök - beleértve az embereket - csontvelőképződésének leállása esetében a csontvelőképződés serkentésére.
Azok az állapotok, amelyeknél a csontvelőképződés leáll, s így életveszélyes helyzet áll elő, és amelyeknél a fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik jótékony hatással vannak a csontvelőképződés serkentésére, például a rák kemoterápiás és a rák besugárzásos terápiája esetében; a szerv- vagy szövetátültetéseknél használt immunszupresszív terápia esetében; autoimmun betegségeknél használt immunszupresszív terápia esetében; az autogén és allogén csontvelőátültetések esetében; súlyos égések esetében; olyan esetekben, amikor valaki baleset következtében sugárzásnak vagy bizonyos vegyszereknek, például benzolnak van kitéve; és veleszületett vérszegénység, csontvelőképződési szindróma és veleszületett vagy szerzett csontvelőrendellenességek esetében.
A rák kemoterápiájának speciális esetei, amelyeknél a fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek a csontvelőképződés serkentésére használhatók, például azok, amelyeknél a kemoterápiás kezelést egy vagy több vegyszer, például alkilezőszerek, így ciklofoszfamidok, difoszfamidok és klórambucil; antibiotikumok, például aktinomicin D és mitomicin, antraciklin-antibiotikumok, például daunorubicin és doxorubicin, antimetabolitok, például 5-fluor-uracil, metotrexát; és 6-merkapto-purin, vincaalkaloidok, például vinblasztin és vinkrisztin; és platina-komplexek, például cisz-platina és karboplatina alkalmazásával végzik.
Az immunszupresszív terápia speciális esetei, amelyeknél a fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek a csontvelőképződés serkentésére használhatók, például azok, amelyeknél az immunszupresszív kezelést ciklofoszfamid, azatioprin, 6-merkapto-purin, metotrexát vagy kortikoszteroidok alkalmazásával végzik.
Az immunszupresszív terápiával kezelt szervátültetések előnyös esetei, amelyeknél a fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek a csontvelőképződés serkentésére használhatók, például a szív-, vese- és csontvelőátültetések.
Az immunszupresszív terápiával kezelt autoimmun betegségek előnyös esetei, amelyeknél a fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek használhatók a csontvelőképződés serkentésére, például a reumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, fiatalkori diabetes, fekélyes vastagbélgyulladás, glomerulonephritis és sclerosis multiplex esetei.
Az (I) általános képletű vegyületek csontvelőképződést serkentő hatását például az a tény bizonyítja, hogy immunszupresszív kezelésben részesített állatokban hatásosan meggyorsítják a keringő leukociták (fehérvérsejtek) teljes összegének helyreállását, mint ahogy ez például a későbbiekben közölt kísérleti adatokból kitűnik.
A példák táblázataiban közölt biológiai adatok például világosan mutatják, hogy a találmány szerint alkalmazott vegyületek reprezentatív csoportjaival végzett gyógykezelés a ciklofoszfamiddal kezelt egerekben meggyorsítja a leukociták regenerálódását.
A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás autoimmun alapú betegségek kezelésére, 1. egy fenti definíciójú (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény és 2. egy immunszupresszív szer hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmény kombinált alkalmazásával.
A találmány szerinti terápiás eljárással kezelhető autoimmun alapú betegségek például a reumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, fiatalkori diabetes, autoimmun hemolitikus anémia (vérszegénység), fekélyes vastagbélgyulladás, ismeretlen eredetű trombocitopéniás bőrvérzés, aktív krónikus hepatitis, glomerulonephritis és sclerosis multiplex.
HU 208 631 Β
Az immunszupresszív szerek, amelyek a találmány szerinti kezelési eljárásban használhatók, például a ciklofoszfamid, azatioprin, 6-merkapto-purin, metotrexát és kortikoszteroidok.
A találmány szerinti eljárás alapján végzett kezelésnél a „kombinált” alkalmazás kifejezés azt jelenti, hogy mind külön, mind lényegileg egyidejűleg alkalmazhatjuk egy fenti definíciójú (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt és az immunszupresszív szer hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítményt. Az (I) általános képletű vegyülettel vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával a külön kezelést elkezdhetjük 1-2 nappal az immunszupresszív szerrel végzett kezelés előtt vagy az immunszupresszív kezelés megkezdése után egy vagy két nappal. Az immunszupresszív szemek a találmány szerinti eljárásban alkalmazott dózisai természetesen függnek például a beadás módjától és a kezelendő körülménytől. A beadott mennyiségek általában hasonló nagyságrendűek, mint amelyeket az immunszupresszív terápiában hagyományosan alkalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek nagy biológiai aktivitásukat és kis toxicitásukat tekintve, az orvosi gyakorlatban biztonsággal használhatók.
így például a 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil)-[ljbenzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid és 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid hozzávetőleges akut toxicitása (LD50) egerekben, növekvő dózisok egyszeri per os beadásával, a kezelés napját követő hetedik napon mérve nagyobb mint 800 mg/kg. Hasonló toxicitási adatokat találtunk más (I) általános képletű vegyületekre is.
A csontvelőképződés serkentésére a csontvelőképződés leállásában szenvedő emlősöknél használható előnyös vegyületek például a következők: 2-ciano-3-(l,4-díhidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano-[4,3c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid (belső kód FCE 24578), 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid (belső kód FCE 25 276), 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-[l-(4fluoro-fenil)-1,4-dihidro-[ 1 ]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxopropánamid (belső kód FCE 25 611) és 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-[l-(4-fluor-fenil)-l ,4dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánamid (belső kód FCE 26 317).
A terápiás dózist a különböző kóros állapotoknál adaptálni kell a szóban forgó kór típusához és, mint más esetekben is, a beadás módjához, a vegyület beadásának formájához és a beteg korához, súlyához és állapotához.
Általában az orális utat alkalmazzuk a vegyületet igénylő valamennyi állapotnál. Akut szindrómák esetében előnyösebb az intravénás injekció vagy infúzió.
Fenntartó dózisokként előnyös az orális vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy szubkután beadási mód. Ilyen célokra alkalmazhatjuk például a 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamidot (belső kód
FCE 24578) és a 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno-[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamidot (belső kód FCE 25276) orálisan, körülbelül 0,5-10 mg/kg testtömeg/nap dózisokban felnőtt embereknél. Az ugyancsak felnőtt embereknél parenterális beadásra használható hatóanyagdózis például körülbelül 0,2-5 mg/kg testtömeg. Ezeket a dózisokat természetesen az optimális terápiás reakció eléréséhez választjuk meg.
A találmány tárgyát képezi a csontvelőképződés leállásában szenvedő emlősök (beleértve az embereket) csontvelőképződésének serkentésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy fenti definíciójú (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal, hordozó- vagy hígítóanyaggal keverve. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal keverve tartalmazó gyógyszerkészítmények jellege természetesen függ a beadás kívánt módjától. A készítményeket a hagyományos módon, a szokásos komponensekkel állíthatjuk elő. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában. így orális beadásra a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítókkal, így laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal, síkosítószerekkel, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikolokkal tartalmazzák; vagy tartalmazhatnak kötőanyagokat is, így keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboximetilcellulózt, gumiarábikumot, tragantmézgát, polivinilpirrolidont; a szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgő keverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben használatos nemtoxikus és farmakológiailag inaktív anyagokat.
A gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonó vagy filmbevonó eljárásokkal.
Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például a szirupok, emulziók és szuszpenziók.
A szirupok hordozókként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannitot és/vagy szorbitot. A szuszpenziók és emulziók hordozókként tartalmazhatnak például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metilcellulózt vagy polivinilpirrolidont.
Az intramuszkuláris injekciókhoz alkalmas szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható hordozókat, például steril vizet, olívaolajat, szezámolajat, migliolt, etil-oleátot, glikolokat, például propilén-glikolt és egy vagy több, a gyógyszerkészítmények technikájában szokásos komponenst és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
HU 208 631 Β
Az intravénás injekciókhoz vagy infúziókhoz alkalmas oldatok hordozókként tartalmazhatnak például steril vizet vagy előnyösen lehetnek steril vizes izotóniás sóoldatok formájában.
A kúpok a hatóanyaggal együtt gyógyszerészetileg elfogadható hordozókat tartalmazhatnak, például kakaóvajat, polletilén-glikolt, polioxietilén-szorbitánzsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint.
Az autoimmun betegségek kezelésére alkalmas, előnyös (I) általános képletű vegyületekre specifikus példák a következők:
2-ciano-3-(l ,4-dihidro-1 -fenil- [ 1 ]-benzotiopirano[4,3c]-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid;
N-benzil-2-ciano-:3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4dihidro-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropánamid;
N-(3 -klór-fenil)-2-ciano-3 -(1,4-dihidro-1 -fenil- [ 1 ] benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3il)-3-oxo-N-fenil-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánamid; 2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno-[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid; N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3 -oxo-propánamid; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[lj-benzopirano[4,3-c]pirazol-3 -i 1)-3 -oxo-N-fenil-propánamid;
2- ciano-3-(l ,4-dihidro-7-metil-1 -fenil-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid;
3- (7-terc-butil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propánamid; 2-ciano-3-(7-fluor-l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid; 2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(7-fluor-1,4-dihidro-1 -fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
-(7-terc-butil-1,4-dihidro-1 -fenil-indeno [ 1,2-c]pirazol-3-il)-2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propánamid;
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid; és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, elsősorban nátrium- és káliumsóik.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját - nem korlátozó jelleggel - a példák szemléltetik.
1. példa
A keringésben lévő összes leukocita regenerálódása, ciklofoszfamiddal immunszupresszív kezelésben részesített egerekben
Négy egérből álló csoportoknak 200 mg/kg dózisokban, ip. injekcióban egyszer beadtuk a csontvelőképződést hatásosan megszüntető ciklofoszfamidot (CPA).
A CPA injekciót követő naptól kezdve az egerek leölését megelőző napig az egereknek ip. injekcióban
5%-os metocel oldószert adtunk be vagy a kísérleti vegyületet 5%-os metocelben szuszpendálva, 10 mg/kg dózisokban. A CPA kezelés után különböző időpontokban perifériás vért vettünk a retroorbitális plexusból, és az összes leukocitát Bürker-féle hemocitométerben megszámláltuk.
Az alábbi I. táblázat egy találmány szerinti reprezentatív vegyületnek, a 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil[ 1 ]-benzotiopirano[4,3 -c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamidnak (belső kód FCE 24578) a kísérleti adatait szemlélteti.
/. táblázat
A keringésben lévő összes leukocita regenerálódása FCE 24578 terápiára, ciklofoszfamiddal immunszupresszív kezelésben részesített egerekben
| Kezelés módja | Nap | Összes leukocita sejt/mm3+S.E.° |
| FCE 24578 10 mg/kg | +4 | 3100± 400” |
| +5 | 11700+ 200” | |
| +6 | 10400±1800” | |
| +7 | 10300+2300” | |
| +9 | 16600+2800” | |
| oldószer | +4 | 1300± 150 |
| +5 | 3700± 500 | |
| +6 | 3800± 700 | |
| +7 | 6800+ 700 | |
| +9 | 6500+ 700 |
° számtani középarányos négy egérből ± standard hiba
P<0,01 az oldószerrel kezelt egerekhez viszonyítva (Dunett-féle „t” teszt).
2. példa
A keringésben lévő összes leukocita regenerálódása, ciklofoszfamiddal immundepresszív kezelésben részesített egerekben
Három egérből álló csoportoknak ip. injekcióban egyszer beadtunk ciklofoszfamidot 200 mg/kg dózisokban.
A CPA injekció beadását követő naptól kezdve öt egymás utáni napon az egereknek ip. injekcióban 5%-os metocel oldószert adtunk vagy a kísérleti vegyületet 5%os metocelben szuszpendálva, 10 mg/kg dózisokban.
A CPA kezelés után különböző időpontokban perifériás vért vettünk a retroorbitális plexusból, és az összes leukocitát Bürker-féle hemocitométerben megszámláltuk.
A II. táblázat az alábbi (I) általános képletű reprezentatív vegyületekkel kapott kísérleti adatokat szemlélteti:
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánamid (belső kód FCE 26 317);
2-ciano-3-(7-fluor-1,4-dihidro- l-fenil-indeno[ 1,25
HU 208 631 Β
c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid (belső kód FCE 26676); és
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3c]-pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid (belső kód FCE 24578).
II. táblázat
A keringésben lévő összes leukocita regenerálódása az FCE 26 317, FCE 26 676 és FCE 24 578 vegyületekkel végzett terápiára, ciklofoszfamiddal (CPA) immunszupresszív kezelésben részesített egerekben
| Kezelés módja | Összes leukocita-sejt/mm3±standard hiba | ||
| +5°° | +6 | +7 | |
| FCE 26 317 | 3188±399** | 5977± 815” | 9566± 422” |
| FCE 26 676 | 1777±408 | 6066+1213” | 9233±1360” |
| FCE 24578 | 3433±546” | 8977±1364” | 6522± 792 |
| Oldószer | 900+ 97 | 1600+ 164 | 4722+ 754 |
0 Számtani középarányos három egérből + standard hiba 00 Napok a CPA injekció után
P<0,01 a kontrollokhoz viszonyítva (Dunett-féle „t” teszt).
3. példa
A keringésben lévő összes leukocita regenerálódása, ciklofoszfamiddal immunszupresszív kezelésben részesített egerekben
A 2. példában leírt kezelést végezve, a cím szerinti biológiai tesztben az alábbi (I) általános képletű vegyületeket értékeltük ki:
2-ciano-3 -(1,4-dihidro-1 -fenil- [ 1 ] -benzopirano[4,3c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid (belső kód FCE 25158);
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3il)-3-oxo-N-fenil-propánamid (belső kód FCE 25 276); N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid (belső kód FCE 25 324); és
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid (belső kód FCE 24578).
Az így kapott kísérleti adatokat az alábbi III. táblázatban foglaljuk össze:
III. táblázat
A keringésben lévő összes leukocita regenerálódása az FCE 25 158, FCE 25 276, FCE 25 324 és FCE 24578 számú vegyületekkel végzett terápiára, ciklofoszfamiddal immunszupresszív kezelésben részesített egerekben
| Kezelés módja | Összes leukocita-sejt/mm3 ± standard hiba” | ||
| +5” | +6 | +7 | |
| FCE 25158 | 1666±170 | 5466± 887” | 8088±290” |
| FCE 25 276 | 3811+248” | 8477± 970” | 7033+292” |
| FCE 25 324 | 1955±198” | 6044±138l” | 5244±178* |
| Kezelés módja | Összes leukocita-sejt/mm3 ± standard hiba | ||
| +5” | +6 | +7 | |
| FCE 24578 | 2011±108” | 6855±419” | 7022±492” |
| Oldószer | 988+141 | 1933±3O5 | 2744±579 |
° Számtani középarányos három egérből ± standard hiba 00 Napok a CPA injekció után * P<0,05 a kontrolihoz viszonyítva (Dunett-féle „t” teszt) ** P<0,01 a kontrolihoz viszonyítva (Dunett-féle „t teszt).
4. példa
A keringésben lévő összes leukocita regenerálódása, ciklofoszfamiddal immunszupresszív kezelésben részesített egerekben
A 2. példában leírt kezelést végezve, a cím szerinti biológiai tesztben az alábbi (I) általános képletű vegyületeket értékeltük ki:
2-ciano-3-( 1,4-dihidro-7-metil-1 -fenil-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid (belső kód FCE 26 418); és
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3c]-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid (belső kód FCE 24578).
Az így kapott kísérleti adatokat a IV. táblázatban foglaljuk össze.
IV. táblázat
A keringésben lévő összes leukocita regenerálódása az FCE 26 418 és FCE 24578 számú vegyületekkel végzett kezelésre, ciklofoszfamiddal immunszupresszív kezelésben részesített egerekben
| Kezelés módja | Összes leukocita-sejt/mm3 ± standard hiba” | ||
| +5°° | +6 | +7 | |
| FCE 26418 | 1963±504” | 5600+ 593” | 7233+105” |
| FCE 24578 | 2780±327” | 7511+1008” | 5300±417 |
| Oldószer | 692± 82 | 1255± 142 | 3266+465 |
° Számtani középarányos három egérből ± standard hiba 00 Napok a CPA injekció után ** P<0,01 a kontrollokhoz viszonyítva (Dunett-féle „t” teszt).
Példák gyógyszerkészítmények előállítására I. készítmény: tabletták
Egy tabletta 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
Összetétel (1000 tablettára):
2-ciano-3 -(1,4-dihidro-1 -fenil-[ 1 ]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánamid 500 g laktóz 710 g gabonakeményítő 238 g talkumpor 36 g magnézium-sztearát 16 g
Előállítási eljárás: a 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil6
HU 208 631 Β propánamidot, a laktózt és a gabonakeményítő felét összekeverjük, és a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. 18 g gabonakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. Az így kapott pasztát használjuk a por granulálásához. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán megszitáljuk, majd hozzáadjuk a keményítő megmaradt mennyiségét, a talkumot és a magnézium-sztearátot, gondosan összekeverjük, és a keverékből 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk.
2. készítmény: kapszulák (50 mg hatóanyaggal) Összetétel:
2-ciano-3-(l ,4-dihidro-1 -fenil-[ 1 ]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fe10
| nil-propánamid | 50,0 |
| ásványolaj | 50,0 |
| propilén-glikol | 50,0 |
| petrolátum | 1,0 g-ra |
| 7. készítmény: szuszpenzió | |
| intramuszkuláris injekcióhoz | |
| Összetétel: | |
| 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzo- | |
| tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fe- | |
| nil-propánamid | 5,0 g |
| alumínium-monosztearát | 2,0 g |
| szezámolaj | 100 ml-re |
nil-propánamid 50 mg laktóz 298 mg gabonakeményítő 50 mg magnézium-sztearát 2 mg
Összesen 400mg
A fenti keveréket kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.
3. készítmény: kúpok (100 mg hatóanyaggal)
Claims (4)
1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű heteroaril-3-oxo-propán-nitril-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját - képletben
X jelentése -CH?-, -O-CH2- vagy -S-CH2-csoport, R] adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos
HU 208 631 Β
2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l ,4-dihidro-7-metil-1 -fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid valamelyikét alkalmazzuk.
2- ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(7-fluor-l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;
3. Eljárás autoimmun eredetű megbetegedések kezelésére alkalmas kombinált gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű heteroaril-3-oxo-propán-nitril-származékot - a képletben
X jelentése -CH-, -O-CH2- vagy -S-CH2-csoport, R, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R6 hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és cíklofoszfamid, azotioprin, 6-merkapto-purin, metotrexát vagy kortikoszteroid immunszupresszív hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
3- (7-terc-butil-1,4-dihidro-1 -fenil-indeno [ 1,2-c]pirazol-3-il)-2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propánamid;
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt dózisegység formájában állítjuk elő, és egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, mint hatóanyagot dózisegységekként 14700 mg mennyiségben gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy hígítóanyaggal keverjük össze.
HU 208 631 Β Int. Cl.5: A 61 K 31/415 .CN . COCH.
^CON
H
Rb (I)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898916290A GB8916290D0 (en) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905486D0 HU905486D0 (en) | 1991-07-29 |
| HUT59310A HUT59310A (en) | 1992-05-28 |
| HU208631B true HU208631B (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=10660137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905486A HU208631B (en) | 1989-07-17 | 1990-07-11 | Process for producing pharmaceutical compositions for stimulating medulla-production containing heteroaryl-3-oxo-propane-nitrile derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206258A (hu) |
| EP (1) | EP0434807B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04501267A (hu) |
| KR (1) | KR920701165A (hu) |
| AT (1) | ATE106875T1 (hu) |
| AU (1) | AU636375B2 (hu) |
| CA (1) | CA2036375A1 (hu) |
| DE (1) | DE69009717T2 (hu) |
| DK (1) | DK0434807T3 (hu) |
| GB (1) | GB8916290D0 (hu) |
| HU (1) | HU208631B (hu) |
| IE (1) | IE64936B1 (hu) |
| IL (1) | IL95044A (hu) |
| MY (1) | MY106985A (hu) |
| PT (1) | PT94713A (hu) |
| WO (1) | WO1991001309A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA905604B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814587D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| US5547975A (en) * | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5886016A (en) * | 1995-09-15 | 1999-03-23 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| AU5147598A (en) * | 1996-10-17 | 1998-05-11 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue |
| GB9720901D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed benzothiopyranic compounds |
| GB9720899D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| US6485740B1 (en) * | 2000-03-14 | 2002-11-26 | Yutoku Pharmaceutical Ind., Co., Ltd. | Transdermal methotrexate preparations |
| WO2003024935A2 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| CA2460939C (en) * | 2001-09-19 | 2008-07-29 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US20050014690A1 (en) * | 2001-10-11 | 2005-01-20 | Chaim Roifman | Styryl acrylonitrile compounds and their use to promote myelopoiesis |
| US11564901B2 (en) * | 2007-01-31 | 2023-01-31 | Biosuccess Biotech Co., Ltd. | Compositions and methods of use of phorbol esters |
| US9073940B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-07-07 | Merck Serono Sa | Tricyclic pyrazol amine derivatives |
| KR101702468B1 (ko) | 2015-07-27 | 2017-02-06 | 충남대학교산학협력단 | 암 예방 및 치료용 조성물 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404157A (en) * | 1965-02-24 | 1968-10-01 | American Cyanamid Co | Substituted pyrroloindazole compounds |
| US3969527A (en) * | 1975-07-28 | 1976-07-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
| US4140755A (en) * | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| JPS5615287A (en) * | 1979-07-16 | 1981-02-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyrazoloindazole derivative and its preparation |
| US4420476A (en) * | 1982-05-24 | 1983-12-13 | Averst McKenna & Harrison, Inc. | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives |
| JPS60130521A (ja) * | 1983-12-19 | 1985-07-12 | Morishita Seiyaku Kk | 抗癌剤 |
| JPS6299361A (ja) * | 1985-10-25 | 1987-05-08 | Morishita Seiyaku Kk | インデノ〔１，２−ｃ〕ピラゾ−ル誘導体 |
| US4816467A (en) * | 1987-01-09 | 1989-03-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| GB8814587D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8814586D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
-
1989
- 1989-07-17 GB GB898916290A patent/GB8916290D0/en active Pending
-
1990
- 1990-07-11 KR KR1019910700280A patent/KR920701165A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-11 DK DK90910624.7T patent/DK0434807T3/da active
- 1990-07-11 IL IL9504490A patent/IL95044A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-11 EP EP90910624A patent/EP0434807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-11 CA CA002036375A patent/CA2036375A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-11 AT AT90910624T patent/ATE106875T1/de active
- 1990-07-11 WO PCT/EP1990/001129 patent/WO1991001309A1/en active IP Right Grant
- 1990-07-11 JP JP2510292A patent/JPH04501267A/ja active Pending
- 1990-07-11 US US07/663,843 patent/US5206258A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-11 AU AU60360/90A patent/AU636375B2/en not_active Ceased
- 1990-07-11 DE DE69009717T patent/DE69009717T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-11 HU HU905486A patent/HU208631B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 IE IE258390A patent/IE64936B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 PT PT94713A patent/PT94713A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-17 ZA ZA905604A patent/ZA905604B/xx unknown
- 1990-07-17 MY MYPI90001197A patent/MY106985A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5206258A (en) | 1993-04-27 |
| ZA905604B (en) | 1991-05-29 |
| AU6036090A (en) | 1991-02-22 |
| MY106985A (en) | 1995-08-30 |
| IL95044A0 (en) | 1991-06-10 |
| IL95044A (en) | 1994-08-26 |
| DE69009717T2 (de) | 1994-09-29 |
| PT94713A (pt) | 1991-03-20 |
| CA2036375A1 (en) | 1991-01-18 |
| IE902583A1 (en) | 1991-02-27 |
| IE64936B1 (en) | 1995-09-20 |
| GB8916290D0 (en) | 1989-08-31 |
| EP0434807A1 (en) | 1991-07-03 |
| DK0434807T3 (da) | 1994-07-04 |
| JPH04501267A (ja) | 1992-03-05 |
| WO1991001309A1 (en) | 1991-02-07 |
| DE69009717D1 (de) | 1994-07-14 |
| KR920701165A (ko) | 1992-08-11 |
| HUT59310A (en) | 1992-05-28 |
| HU905486D0 (en) | 1991-07-29 |
| AU636375B2 (en) | 1993-04-29 |
| EP0434807B1 (en) | 1994-06-08 |
| ATE106875T1 (de) | 1994-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100435611B1 (ko) | 에피나스틴을포함하는동통치료용약제학적조성물 | |
| AU593051B2 (en) | Method of treating alzheimer's disease | |
| US20040077686A1 (en) | Inhibition of cyclooxygenase-2 activity | |
| HU208631B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for stimulating medulla-production containing heteroaryl-3-oxo-propane-nitrile derivatives | |
| EP0562599B1 (en) | Condensed thiadiazole derivative, method of its production, and use thereof | |
| HU226057B1 (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives, their use for production of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08505378A (ja) | パーキンソン病およびパーキンソン病症候群の治療におけるリルゾールの用途 | |
| JPH06234635A (ja) | インターロイキン１ベータを阻害するためのレフルノミドの使用 | |
| US7074813B2 (en) | Substituted N′-(arylcarbonyl)-benzhydrazides, N′-(arylcarbonyl)-benzylidene-hydrazides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof | |
| EP0328111B1 (en) | Cancer cell metastasis inhibitors | |
| US5866574A (en) | Pancreatitis remedy | |
| WO1992014465A1 (de) | Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die behandlung neurologischer erkrankungen | |
| DD298478A5 (de) | Verwendung eines heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats und pharmazeutisches praeparat zur behandlung von auroimmunerkrankungen | |
| US6630470B1 (en) | G-CSF mimetics | |
| HUT71497A (en) | New pharmaceutical use of 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo(g) quinoline derivatives | |
| US20030114427A1 (en) | Remedies and/or preventives for nervous system disorders | |
| JP2000501118A (ja) | ２，２′−ビ−１ｈ−ピロール化合物を含有する相乗作用性免疫抑制剤組成物 | |
| JP2001511191A (ja) | Ｈｔｌｖ−ｉによって引き起こされる白血病の治療で有用である２，２’−ビ−１ｈ−ピロール誘導体 | |
| JPH06192098A (ja) | 血小板凝集抑制剤 | |
| EP0371246A1 (en) | Antiemesis ergoline derivatives | |
| JPH11503721A (ja) | ベンズアミド誘導体の新規用途 | |
| US5952337A (en) | Remedy and preventive for nervous system disorders | |
| EP1196165A2 (en) | Azetidine compounds in cns and eye diseases | |
| WO1993018769A2 (en) | A new use of quinazoline derivative | |
| JPH06211693A (ja) | 心筋虚血の治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |