JPH06192098A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

血小板凝集抑制剤

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JPH06192098A
JPH06192098A JP4352151A JP35215192A JPH06192098A JP H06192098 A JPH06192098 A JP H06192098A JP 4352151 A JP4352151 A JP 4352151A JP 35215192 A JP35215192 A JP 35215192A JP H06192098 A JPH06192098 A JP H06192098A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた血小板凝集抑制剤を提供すること。 【構成】 一般式〔I〕 【化1】 〔式中、Yは−CH2 CH2 −または−CH2 CH2
2 −を表し、Rは水素原子またはメチル基を表し、 【外1】 は単結合又は二重結合を表す。〕で表わされる化合物ま
たは医薬上許容される複合体を薬効成分として含有する
血小板凝集抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制剤に関す
る。
【0002】
【従来の技術】一般式〔II〕
【化2】 〔式中、Zはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の
アルキレン基又は式−C(r6 )=C(r7 )−(式
中、r6 、r7 はそれぞれ水素、アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル基又はベンジル基を示す。)で表わさ
れる基を、r1 は水素、低級アルコキシ基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、アセチル基又は低級アルケ
ニル基を、r2 は水素又はメチル基を、r3 、r4 は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は低
級アルコキシ基を、r5 は水素又はヒドロキシ基で置換
されてもよい低級アルキル基を、r4 はr5 と一緒にな
って−CH2 −、−CH2 CH2 −、−OCH2 −なる
結合を形成してもよい。
【外2】 は単結合又は二重結合を示す。〕で表わされる化合物及
び医薬上許容される複合体は特開平2−56468に記
載されており、その中に優れた強心作用を有し、うっ
血性心不全の治療薬となりうること及び血小板凝集を
抑制することが記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た血小板凝集抑制剤を提供することである。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者は一般式〔I〕
で表わされる化合物または医薬上許容される複合体の新
たな医薬用途の開発を意図して種々の検討をした。その
結果、一般式〔II〕においてr1 がC3 7 である一般
式〔I〕で表わされる化合物または医薬上許容される複
合体が優れた血小板凝集抑制効果を有し、強心作用が弱
く血小板凝集抑制剤として有効であることを見出した。
この知見は一般式〔II〕で表わされる化合物または医薬
上許容される複合体についての従来知見から予想するこ
とのできなかった意外なことである。本発明はこのよう
にして完成するに至った。
【0005】すなわち、本発明は、一般式〔I〕
【化3】 〔式中、Y、R及び
【外3】 は前記と同じ意味を表す。〕で表わされる化合物または
医薬上許容される複合体を薬効成分として含有する血小
板凝集抑制剤である。
【0006】一般式〔I〕で表わされる化合物または医
薬上許容される複合体は特開平2−56468に記載さ
れた方法により製造することができる。これの代表化合
物を第1表に示す。
【0007】
【表1】
【0008】尚、一般式〔I〕で表わされる化合物の、
ピリダジノン部分にはピリダジノール、またシクロアル
ケニルアミノ部分には次に示すエノール型、ケト型の互
変異性体が存在する。
【化4】 さらに、Rがメチル基で
【外4】 が単結合の場合には光学異性体が存在する。本発明はこ
れらすべての異性体を含むものである。
【0009】一般式〔I〕で表わされる化合物または医
薬上許容される複合体はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に人及び動物に投入することができる。投与単
位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選択して
使用される。斯かる投与単位形態としては例えば錠剤、
顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口剤等
が挙げられる。投与されるべき有効成分の量としては特
に限定がなく投薬の形態、選択した個々の化合物、投与
される人または動物により広い範囲から適宜選択される
が、所期の効果を発揮するためには1日当り体重1kg
当り0.06〜10mgとするのがよい。また投与単位
形態中に有効成分を1〜500mg含有せしめるのがよ
い。
【0010】本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶
液等の経口剤は常法に従って製造される。即ち錠剤は一
般式〔I〕で表わされる化合物または医薬上許容される
複合体を澱粉、乳糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合
し、賦形することにより製造される。カプセル剤は一般
式〔I〕で表わされる化合物または医薬上許容される複
合体を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填することに
より製造される。シロップ剤もしくはエリキシル剤は蔗
糖等の甘味剤、メチル−およびプロピル−パラベン類等
の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造される。ま
た非経口剤は常法に従って製造される。即ち非経口投与
用薬剤は一般式〔I〕で表わされる化合物または医薬上
許容される複合体を滅菌した液状担体に溶解して製造さ
れる。好ましい担体は水または塩水である。所望の透明
度、安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は約1
〜500mgの有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し且
つ分子量が200〜5000であるポリエチレングリコ
ールに溶解して製造される。斯かる液剤には、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ等の潤滑剤
が含有されているのが好ましい。さらには上記液剤中に
ベンジルアルコール、フエノール、チメロサール等の殺
菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナト
リウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含
まれていてもよい。更に安定性を高めるために非経口投
与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥
技術により水を除去することができる。而して使用直前
に凍結乾燥粉末を再調製することができる。
【0011】
〔参考例1〕
4,5−ジヒドロ−6−〔4−{(2−プロピル−3−
オキソ−1−シクロヘキセニル)アミノ}フェニル〕−
3(2H)−ピリダジノンの合成(化合物番号1)
【0012】
【化5】
【0013】4,5−ジヒドロ−6−(4−アミノフェ
ニル)−3(2H)−ピリダジノン0.57g、2−プ
ロピル−1,3−シクロヘキサンジオン0.46g、p
−トルエンスルホン酸0.1gをトルエン10mlとD
MSO1mlに懸濁し、ディーンスタークを用いて水を
留去しながら2時間還流した。冷却後、エーテルを加
え、上ずみをデカンテーションし、残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液、メタノール:クロロ
ホルム=1:9)精製して目的物0.55g(mp22
2−225℃)を得た。
【0014】〔参考例2〕 4,5−ジヒドロ−5−メチル−6−〔4−{(2−プ
ロピル−3−オキソ−1−シクロヘキセニルアミノ}フ
ェニル〕−3(2H)−ピリダジノンの合成(化合物番
号2及び2’)
【0015】
【化6】
【0016】4,5−ジヒドロ−6−(4−アミノフェ
ニル)−3(2H)−ピリダジノンの代わりに4,5−
ジヒドロ−6−(4−アミノフェニル)−6−メチル−
3(2H)−ピリダジノンを用いる他は参考例1に準じ
て合成することにより、mpが95〜100℃の目的物
(化合物番号2)を得た。さらに溶出液を変えてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:
ヘキサン=1:1)を行ったところmpは173〜17
6℃(化合物番号2’)であった。
【0017】実施例1 錠剤
【表2】 配 合 量(g) 化合物番号1の化合物 5 乳糖(日本薬局方品) 50 コーンスターチ(日本薬局方品) 25 結晶セルローズ(日本薬局方品) 25 メチルセルローズ(日本薬局方品) 1.5 ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1
【0018】化合物番号1の化合物、乳糖、コーンスタ
ーチ及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルロー
ズの5%水溶液で顆粒化し200メッシュの篩に通して
注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は200メッシュの篩
に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプ
レスすることにより、経口使用のための1000錠が調
製される。
【0019】実施例2 カプセル剤
【表3】 配 合 量(g) 化合物番号1の化合物 10 乳糖(日本薬局方品) 80 澱粉(日本薬局方品) 30 滑石(日本薬局方品) 5 ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1
【0020】上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物
になるよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口投
与用のゼラチンカプセルに充填することにより経口使用
のための1000個の2片硬質ゼラチンカプセルが調製
される。
【0021】実施例3 注射剤
【表4】 配 合 量(g) 化合物番号1の化合物 1 ポリエチレングリコール(日本薬局方品) 0.3 分子量:4000 塩化ナトリウム(日本薬局方品) 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート 0.4 (日本薬局方品) メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン(日本薬局方品) 0.18 プロピル−パラベン(日本薬局方品) 0.02 注射用蒸留水 100(ml)
【0022】上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム
及び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却
し、化合物番号1の化合物、次にポリエチレングリコー
ル及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
その溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を
加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパー
を用いて滅菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に
適する殺菌した水溶液を調製する。
【0023】実施例4 カプセル剤
【表5】 配 合 量(g) 化合物番号1の化合物 10 乳糖(日本薬局方品) 80 澱粉(日本薬局方品) 30 滑石(日本薬局方品) 5 ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1
【0024】上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物
になるよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口投
与用のゼラチンカプセルに充填することにより経口使用
のための1000個の2片硬質ゼラチンカプセルが調製
される。
【0025】
【発明の効果】
試験例1血小板凝集抑制作用 血小板凝集抑制作用は、二光バイオサイエンス(株)製
のヘマトレーサーPAT−606型の凝集計を用いてア
デノシン二リン酸(ADP)およびコラーゲン誘発血小
板凝集の抑制についてin vitro 活性を評価し
た。兎から採取した0.38%クエン酸添加血液を11
00rpmで15分間遠心分離して、血小板濃度の高い
血漿〔platlet rich plasma(PR
P)〕を得た。得られたPRPを3500rpmで10
分間遠心分離した上清を血小板濃度の低い血漿〔pla
telet poor plasma(PPP)〕とし
て用いた。PRP中の血小板数は2〜5×108 cel
l/mlとなるようにPPPで希釈調製した。10μM
の最終濃度におけるADP、またはSKF緩衝液(Co
llagenreagent Horm,Hormon
Chemie)で調製した20μg/mlの最終濃度
におけるコラーゲンを凝集の誘発に用いた。試験化合物
はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解しその0.
5μlに上記で調製したPRPの試料0.5mlを加
え、約3分間混合する。次にこの混合物中の0.2ml
にADPまたはコラーゲン溶液22μlを加え10分間
凝集計を用いて測定する。血小板凝集抑制作用はコント
ロールの凝集率に関して阻止率(%)として測定した。
凝集阻止率は下式に従い計算した。
【0026】
【数1】
【0027】用量反応曲線から血小板凝集を50%抑制
する用量(EC50)を求めた。結果を第2表に示す。
【0028】
【表6】
【0029】試験例2血栓性致死抑制作用 一夜絶食したマウスに、試験化合物を経口投与し、1時
間後にDiMinnoand Silver(DiMi
nno,G.and Silver,M.J.,J.P
harmacol.Exp.Ther.,225,57
〜60,1983)の方法に準じて400μg/kgの
コラーゲンと50μg/kgのエピネフリンを一定速度
で尾静脈より注入した。30分後に生死を判定し生存率
を求め、50%致死抑制する容量(ED50)を算出し
た。なお、コラーゲンはSKF緩衝液で、エピネフリン
は生理食塩水で調製し混合溶液として用いた。また、試
験化合物は1%アラビアゴム水溶液に懸濁させて投与し
た。 (注)J.Pharmacol.Exp.Ther.−
The Journal of Pharmacolg
y and Experimental Therap
eutics. 結果を第3表に示す。
【0030】
【表7】
【0031】試験例3ホスホジエステラーゼの阻害作用 犬血小板からのサイクリックグアノシンモノホスフェー
ト阻害型サイクリックアデノシンモノホスフェートホス
ホジエステラーゼ(cAMP−PDE)は、Thomp
sonら(Thompson,W.J.,et a
l.,Adv.Cyclic Nucleotide
Res.,10,69〜92,1979)の方法に準じ
て調製した。即ち、DEAE−Celluloseカラ
ムクロマトグラフィー(Whatman社、DE−5
2,Φ3.2×13cm)上70〜1000mM酢酸ナ
トリウムの濃度勾配法で溶出させ分離した。ホスホジエ
ステラーゼ活性は、Thompsonらの方法を一部改
変して測定した。即ち、1μM〔 3H〕−cAMPをホ
スホジエステラーゼで分解し、生成した5′−AMPを
ヘビ毒(Sigma,V−7000)によってAden
osineに分解させた。この反応液を陰イオン交換樹
脂(Bio−rad社、AG1−X8)に添加し、反応
生成物であるAdenosineと未反応のcAMPを
メタノールにより分離し、未吸着のAdenosine
を液体シンチレーションカウンターによって計測した。
濃度阻害曲線から酵素活性を50%抑制する濃度(IC
50)を求めた。 (注)Adv.Cyclic Nucleotide
Res.−Advances in Cyclic N
ucleotide Research. 結果を第4表に示す
【0032】
【表8】
【0033】試験例4強心作用 体重10〜15kgの雌雄麻酔ビーグル犬を用いた。ペ
ントバルビタールナトリウム(30mg/kg,静脈内
投与)で麻酔し、麻酔の維持はペントバルビタールナト
リウム4mg/kg/hrの静脈内注入により行った。
生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニューレを大
腿静脈に、圧トランスデューサーを介して動脈血圧測定
用のカニューレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電
図(ECG)のR波を心拍計に導いて記録した。心電図
第II誘導は生体電気用アンプを介して測定した。左心室
内圧は、左頸動脈からカテーテル型圧トランスデューサ
ーを左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の時間微分
値dp/dt maxは、左心室内圧を微分アンプに導
いて求めた。試験化合物は、大腿静脈に挿入したカニュ
ーレより0.001〜0.3mg/0.1ml/kgの
割合で累積投与した。用量反応曲線から、左心室のdp
/dt maxを50%増加させる用量(ED50)を求
めた。結果を第5表に示す。
【0034】
【表9】
【0035】化合物番号2’(mp173〜176℃)
の化合物について前記試験例の試験をしたところ、活性
は化合物番号2の活性と同程度であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金口 幸裕 神奈川県小田原市高田字柳町345 日本曹 達株式会社小田原研究所内 (72)発明者 梅田 信広 神奈川県小田原市高田字柳町345 日本曹 達株式会社小田原研究所内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 〔式中、Yは−CH2 CH2 −または−CH2 CH2
    2 −を表し、Rは水素原子またはメチル基を表し、 【外1】 は単結合又は二重結合を表す。〕で表わされる化合物ま
    たは医薬上許容される複合体を薬効成分として含有する
    血小板凝集抑制剤。
JP4352151A 1992-11-02 1992-12-10 血小板凝集抑制剤 Expired - Lifetime JP2806192B2 (ja)

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US08/428,072 US5663172A (en) 1992-11-02 1993-10-22 Preventive agent for platelet aggregation
CA002148078A CA2148078C (en) 1992-11-02 1993-10-22 Platelet aggregation inhibitor
PCT/JP1993/001527 WO1994009784A1 (en) 1992-11-02 1993-10-22 Platelet aggregation inhibitor
EP93923046A EP0667158A4 (en) 1992-11-02 1993-10-22 TROMBOZYTE AGGREGATION INHIBITORS.
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KR1019950701664A KR950703960A (ko) 1992-11-02 1995-04-28 혈소판 응집 억제제(platelet aggregation inhibitor)
KR95701664A KR0145196B1 (en) 1992-11-02 1995-04-28 Platelet aggregation inhibitor
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JP31773992 1992-11-02
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