JPH04501267A

JPH04501267A - 骨髄造血の刺激に有用なヘテロアリール―３―オキソ―プロパンニトリル誘導体

Info

Publication number: JPH04501267A
Application number: JP2510292A
Authority: JP
Inventors: ドーリア，ジヤンフエデリーコ; イゼツタ，アンナ・マリア; フエレツチヨ，リナルド; フエラーリ，マリオ; フオルナジエーロ，マリア・キアーラ; トリツイオ，ドメニコ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1989-07-17
Filing date: 1990-07-11
Publication date: 1992-03-05
Also published as: DE69009717D1; KR920701165A; AU636375B2; IL95044A; ATE106875T1; CA2036375A1; HUT59310A; WO1991001309A1; EP0434807B1; IE902583A1; US5206258A; IE64936B1; GB8916290D0; DK0434807T3; IL95044A0; ZA905604B; MY106985A; HU905486D0; AU6036090A; EP0434807A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】骨髄造血の刺激に有用なヘテロアリール−・３−オキソ−プロパンニトリル誘導体骨髄造血の抑制は、癌における化学療法及び放射線療法の、並びに関節リウマチ及び他の自己免疫疾患の治療に用いられる薬剤の、しばしば又は時々見られる致命的な副作用である。

骨髄造血の抑制は、拒絶反応の危険性を最小限にするために免疫抑制剤を投与される重症の熱傷患者及び骨髄疾患患者並びに器官移植を受ける患者においても一般的である。

抑制された骨髄における骨髄造血を刺激するのに有効な薬剤を見つけ出すためには、患者は、依然として、臨床応用の多大の可能性を有する今日の薬化学の重要な標的である。

本発明は、一つの態様において、ヒトを含めた骨髄抑制哺乳類の骨髄造血を刺激する方法であって、このような治療が必要な場合に、上記の哺乳類に治療上有効量の本明細書に記載の（１）式の活性へテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩を投与することを包含す８方法に関する。

別の態様において、本発明は、ヒトを含めた骨髄抑制哺乳類の骨髄造血を刺激するのに用いるための医薬組成物の製造における、本明細書に記載のような（１）式のへテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩の使用に関する。

骨髄造血抑制が生じる病理学的症状であって、本発明の治療方法によって（１）式の化合物又はそれらを含む医薬組成物で治療し得る症状の具体例としては、癌の化学療法及び放射線療法の場合；器官又は組織移植に用いられる免疫抑制療法において；自己免疫疾患の場合の免疫抑制療法において；自己及び同種異系の骨髄移植の場合；重症熱傷の場合；放射線又はある種の化学物質、例えばベンゼンによる偶発的被曝の場合；並びに再生不良性貧血、骨髄形成異常症候群、及び先天性又は後天性骨髄疾患の場合に生じるものが挙げられる。

骨髄抑制哺乳類の骨髄造血を刺激するのに有効であって、本発明の治療方法に、又は医薬組成物の製造に有用なヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体は、本出願人の特許出願ＥＰ−Ａ−０２７４４４３、Ｗｏ　８９／１２６３０、ＷＯ３９／１２６３８、及び英国特許出願第８９０２５９１ｉ、　９号に記載されており、次式（■）：［式中、Ｘは、ａ）酸素原子又は−８（０）　−基（ここでｎは０，１又は２である）；ｂ）−ＣＨ（Ｒ４’）−基（ここでＲ４は水素又はｃｌ−０６アルキルを表す）；びＲ４は上記と同義である）；ｄ）−ＣＨ−０−又は−ＣＨ−８（０）　−基（ここでｎ及Ｒ４Ｒ４びＲ４は上記と同義である）；あるいは、ｅ）　ＣＨＣＨ２−基（ここでＲ４は上記と同義である）；を表し、ＲｔはＣ１−Ｃ６アルキル、ピリジル、又はフェニルを表し、この場合フェニルは置換されないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１−０６アルコキシ、ニトロ、アミ八ホルミルアミノ、及び０２〜Ｃ８アルカノイルアミノから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換され、Ｒ２は、ａ）水素、ハロゲン、又はＣ１−０６アルキル；ｂ）ヒドロキシ、０１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３もしくはＣ４アルケニルオキシ；Ｃ）ニトロ、アミ八ホルミルアミノ、又はＣ２〜Ｃ８アル基（ここでＲ′及びＲ ′は各々独立にＣｌ−０６アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ′は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルホリノ、モルホリノ及びピペリジノから選択され、且つ置換されていない又はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された複素環式環を形成する）；ｅ　）　ＣＨ２０Ｈ１ＣＨＯ１ＣＯＯＨ１又はｃ２〜ｃ７アルコキシカルボニル；Ｃｔ　””　Ｃ６アルキルであり、Ｒ９は水素、フェニル、又はα−アミノ酸の側鎖である）； −Ｎ）ＩｃＯ（ＣＩ（２）　、Ｃ０ＯＲ基（ここで、ｎは上記と同義であり・Ｒは水素又はＣｌ−０６アルキルである）；ｋ）　−ＣＨ＝Ｉｌ−ＯＲ’　、基（ここでＲ’　ｔは水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基である）；ｒ　）　ＣＨ＝Ｎ　Ｎ　ＨＲ’　２基（ここでＲ’２は水素、−ＣＨ２ＣＨ２０ＨＳｃ２もしくはｃ３アルコキシカルボニル、又は−（ＣＨ２）　ｐ−Ｒ’　３基（ここでｐは１又は２であり、Ｒ′３はＣ０ＯＨ又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニルである）は上記と同義である）；義である）；によって置換される０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基；を表し、Ｒ３はａ）、ｂ）及びＣ）の上記Ｒ２と同義であり；Ｑは水素、カルボキシ、０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ２ｏアルキルを表し、ＲｂはＣＩ　”−０２０アルキル、義であるか、あるいは−（Ａ　）　、Ｒｓ基（ここでｍは０又は１であり、Ａは０１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、及びＲ５は、ａ　’　）　Ｃｓ〜Ｃ８シクロアルキル；ｂ’）ハロゲン、Ｃ−Ｃアルキル及びｃ１〜ｃ６アルコキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のピリジル；ｅ′）ハロゲン、ＣＦ３．０１〜ｃ６アルキル、ｃｌ−０６アルコキシ、アミ八ニトロ、ホルミルアミノ、０２〜ｃ８アルカノイルアミノ、ジ（０１〜ｃ６アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、及び０２〜ｃ８アルカノイルオキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のフェニル；ｄ’　）−ＣＨ２０Ｈ，Ｃ０ＯＨ，Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカル記と同義である）により、並びに場合により、ハロゲン、ＣＩ〜Ｃ６アルキル、Ｃｌ−０６アルコキシ、アミ八ニトロ、ホルミルアミ八０２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、及び０２〜ｃ８アルカノイルオキシから構成される装置換基により置換されたフェニル；ｅ′）２−チェニル、２−フリル、又は１−　（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピロール−２−イル；ｆ′）２−ピリミジル、２−チアゾリル、及び３−イソキサゾリルから選択され、且つ０１〜Ｃ６アルキルによって置換された又は未置換の複素環式環；である）を表すコで表される。

（１）式の化合物は互変異性構造、即ち（Ｉａ）式：（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＱは上記と同義である）のエノール構造によっても表される。しかしながら、本発明の範囲内の（Ｉａ）式の化合物は、（■）式の化合物として本明細書に記載される。

ハロゲン原子は、好ましくは塩素又はフッ素である。

アルキル、アルケニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、及びアルカノイルアミノ基は、分枝鎖基又は直鎖基であり得る。

ＣＩ”””２０アルキル基は、好ましくは０１〜Ｃ１ｏアルキル基、例えば０１〜Ｃ６アルキル基である。Ｃ，−Ｃ６アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。メチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルのような０１〜Ｃ４アルキル基がより好ましい。

Ｃ３又はＣ４アルケニルオキシ基は、好ましくはアリルオキシである。

ＣＩ””’　Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、それは、メトキシ、エトキシ又はプロポキシのような０１〜Ｃ４アルコキシ基である。

Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル基は、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシルである。

０２〜Ｃ８アルカノイルアミノ基は、好ましくは０２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基、例えばアセチルアミノ又はプロピオニルアミノのようなＣ２〜Ｃ４アルカノイルアミノ基である。

０２〜Ｃ８アルカノイルオキシは、好ましくは０２〜ＣＧアルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシのようなＣ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ基である。

０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基は、好ましくは０４〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−アミロキシカルボニルのような三級０４〜Ｃ７アルコキシカルボニル基である。

０１〜Ｃ６アルキレン鎖は、好ましくは−Ｃ）１２−１　（ＣＨ２）２−１　（Ｃ）１２　）　ａ−１−ＣＨ−又は　−ＣＨ−鎖のような０１〜Ｃ３アルキレンＣ１１３Ｃ２Ｈ５鎖である。

ジ（Ｃｉ　””’　Ｃ６アルキル）アミノ基は、好ましくはジ（Ｃ１〜Ｃアルキル）アミノ基、特に、ジ（ＣＩ又はＣ２アルキル）アミノ基である。

原子とともに複素環式環を形成する）は、好ましくはモルホリノメチル、チオモルホリノメチル、又はＮ−ピペラジニル−メチル基であって、この場合、上記の複素環式環は０２〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく又は未置換であってもよい。

Ｒ基に結合する不斉炭素原子は、Ｒ又はＳ配置を有し得る。

α−アミノ酸の側鎖は、特定的に、アミノ基及びカルボキシ基をそれらが結合するα−炭素原子とともに取り除くことによってα−アミノ酸から得られる残基である。上述のようなα−アミノ酸の側鎖は、好ましくは天然アミノ酸から得られる側鎖である。

このようなアミノ酸の具体例としては、アラニン、バール、ロイシペイソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セール、トレオニン、システィペシスチン、メチオニン、トリプトファペチロシン、アルパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、及びフェニルセリンが挙げられる。上記のアミノ酸の側鎖の好ましい具体例は、 −ＣＨ（アラニンがら誘導）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）　２　（ｏイシンがら誘導）、及びＣＨ２Ｃ６Ｈ５（フェニルアラニンから誘導）である。

（１）式の化合物の医薬上許容可能な塩の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化アルミニウムのような無機塩基との塩、又はリシン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジー（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミン、及びその他の許容可能な有機アミンのような有機塩基との塩、並びに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、及び硫酸との塩、及び有機酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸との塩が挙げられる。（１）式の化合物の好ましい塩は、そのナトリウム塩及びカリウム塩である。

本発明に用いるのに適した（Ｉ）式の化合物としては、特に、本出願人の上記の欧州、英国及び国際特許出願に記載されている次の化合物が挙げられる：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド：Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−し１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオローフェニル）　 −３−（１゜４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４゜３ −ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃコピラブ−ルー３−イル］−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−メチル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド；３−（８−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）＝２ −シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（６−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）＝２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４＝ジヒドロ− １−フェニル−［１コーペンゾチオピラノ　［４゜３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソープロパンアミ２−シアノ−３−（１，５−ジヒドロ−１−フェニル−［２］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンズ［ｇｌインダゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−エトキャリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −し１コーベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニループロノでンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ＣＩ　ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−３ −オキソ−プロ／号ンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ＣＩ　ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパンアミド；３−（７−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−（’ｌ−フルオロー１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１゜２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１゜４−ジヒドロ−７− メチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ＣＩ　ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−プロパンアミド；３−　（５−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノＣ４，３− ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（５−ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル− インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ −Ｎ−フェニル−プロパンアミ　ド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−モルホリノメチル−１−フェニル− インデノ［１，２−Ｃ１ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル− プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−モルホリノメチル −１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ１ピラゾール−３−イル）−３−オキソ −Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−フルオロ−１，４− ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ［４゜３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−１−フェニル− （１コーベンゾピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ −Ｎ−フェニループロノ々ンアミ　ド　；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−６−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃコビラゾールー３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（６−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ −フェニル−プロパンアミド；３−（５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２ −ＣＩ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［Ｌ、２−ｃコピラゾール−３−イル］ −３−オキソープロ／々ンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１゜４−ジヒドロ−１− フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（Ｌ　４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ビラゾ−ルー３−イル）−３ −オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル −１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキツーＮ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−オキソ−（１−フェニル −ＩＨ−ベンゾチェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−Ｎ−フェニル −プロパンアミド；３−（８−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル一ベンゾピラノ　［４，３−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−及び医薬上許容可能なそれらの塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩。

（１）式の化合物及びその塩は、ａ）　（Ｉｆ）式：（式中、Ｘ１Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同義であり、Ｙはカルボキシ又はカルボキシ基の反応誘導体である）の化合物を、（式中　Ｑ　／　はカルボキシを除いて上述のＱと同義である）の化合物と反応させて、（１）式の化合物（この場合、Ｑはカルボキシを除いて上記と同義である）を生成するか；あるいは、ｂ）　（ＩＶ）式：（式中、Ｘ、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は上記と同義である）の化合物を、（Ｖ）式：％式％（）（式中、Ｒ１は上記と同義である）の化合物と反応させて、Ｑが−ＣＯＮ　ＨＲ基（ここでＲ１は上記と同義である）である（１）式の化合物を生成するか；あるいは、ｃ）　（Ｈ）式：（式中、Ｘ５Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同義であり、２はカルボキシ基の反応誘導体である）の化合物を、（Ｙｌ＋　）式：（式中、Ｒ及びＲ１は上記と同義である）の化合物と反応さ義である）である（１）式の化合物を生成するか；あるいは、ｄ）ＱがＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル又は上記と同義である）で、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである（１）式の化合物を加水分解して、Ｑが遊離カルボキシ基又はＲ６義である）である（１）式の対応する化合物を生成し；及び、所望により、（１）式の化合物を（１）式の別の化合物に変換し、及び／又は、所望により、（１）式の化合物を医薬上許容可能な塩に変換し、及び／又は、所望により、塩を遊離化合物に変換し、及び／又は、所望により、（１）式の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離する：ことを包含する工程によって製造し得る。

製造方法の詳細は、上記の欧州、国際及び英国特許出願に記載されており、その記載内容は参照として本明細書中に含めるものとする。意外にも、上述のように、上記の（１）式の化合物及びその塩は、ヒトを含めた骨髄抑制哺乳類の骨髄造血を刺激するのに有効であることが判明した。

゛　骨髄造血抑制が生じ、そのために致命的状態を起こす症状で、」二連のように、（１）式の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用が骨髄造血を刺激するのに有益な症状としては、例えば、癌の化学療法及び放射線療法の場合；器官又は組織移植に用いられる免疫抑制療法におい°Ｃ；自己免疫疾患の場合の免疫抑制療法において；自己及び同種異系の骨髄移植の場合；重症熱傷の場合；放射線又はある種の化学物質、例えばベンゼンによる偶発的被曝の場合−並びに再生不良性貧血、骨髄形成異常症候群、及び先天性又は後天性骨髄疾患の場合に生じるものが挙げられる。

本明細書中の上記（１）式の化合物が骨髄造血を刺激するのに有用な癌の化学療法の特定の場合としては、例えば、化学療法治療が、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イソホスファミド及びクロラムブシル；抗生物質、例えばアクチノマイシンＤ及びマイトマイシン；アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシン及びドキソルビシン；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、メトトレキセート及び６−メルカブトプリン；ビンカ−アルカロイド、例えばビンブラスチン及びビンクリスチン：並びに白金錯体、例えばシスーブラチン及びカルポプラチンから選択される１つ又はそれ以上の物質の投与によって実施される場合である。

本明細書中の上記（１）式の化合物が骨髄造血を刺激するのに有用な免疫抑制療法の特定の場合としては、例えば、免疫抑制治療がシクロホスファミド、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート及びコルチコステロイドの投与によって実施される場合である。

本明細書中の上記（１）式の化合物が骨髄造血を刺激するのに有用な、免疫抑制療法により治療される器官移植の好ましい例としては、例えば、心臓、腎臓及び骨髄移植の場合である。

本明細書中の上記（１）式の化合物が骨髄造血を刺激するのに有用な、免疫抑制療法により治療される自己免疫疾患の好ましい例としては、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、若年性糖尿病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎及び多発性硬化症が挙げられる。

（１）式の化合物の骨髄造血刺激活性は、例えば、本明細書に後述の実験データから判るように、例えばそれが、免疫抑制動物の循環白血球の総数の回復を促進するのに有効であるという事実によって立証される。実際、例えば本明細書中に提供された実施例の表に示された生物学的データは、本発明の化合物の代表的な群による治療がシクロホスファミドで処理したマウスの白血球回復を促進することを明白に示している。

本発明の別の目的は、（１）上述のような（１）式の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含有する医薬組成物と、（２）有効量の免疫抑制剤を含有する医薬組成物との併用投与による自己免疫疾患の治療方法を提供することである。

本発明の治療方法によって治療可能な自己免疫疾患の例としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、若年性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎及び多発性硬化症が挙げられる。

本発明により提供される治療方法にしたがって用い得る免疫抑制剤の具体例としては、シクロホスファミド、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート及びコルチコステロイドが挙げられる。本発明によって提供される治療方法による°併用”投与という用語は、上述の（Ｉ）式の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含有する医薬組成物並びに有効量の免疫抑制剤を含有する医薬組成物の分離投与及び実質的同時投与を含むことを意味する。（１）式の化合物又は医薬上許容可能なその塩による分離治療は、例えば免疫抑制治療の１又は２日前に、あるいは免疫抑制治療開始後１又は２日目に、開始し得る。本発明の方法を実施する場合に投与する免疫抑制剤の用量は、もちろん、例えば投与方法及び治療される症状によって変わる。

一般に、投与量は、免疫抑制療法で慣用的に用いられる量と同水準である。

それらの高い生物学的活性及び低い毒性の点から見て、本発明の化合物は医療に安全に使用し得る。

例えば、漸増用量の単回投与で、ｐｅｒ　Ｏｌで試験し、処置後７日目に測定した、化合物２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ［４，３−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル −プロパンアミド、及び２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル− ［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃコピラブ−ルー３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドの、マウスにおける概算急性毒性（ＬＤ　）は、８００■ｇ／ｋｇより高い。

同様の毒性データは、（１）式のその他の化合物に関しても判明している。

骨髄抑制哺乳類の骨髄造血を刺激するのに有用な化合物の好ましい具体例としては、次のものが挙げられる：２−シアノー３−　（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ２４５７８）　、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２− ｃ］−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コードＦＣＥ　２５２７６）　、２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル’Ｉ　−３−［１−（４−フルオロ−フェニル−）−１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ −プロパンアミド（内部コードＦＣＥ　２５６１１）、及び２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル−）−１，４ −ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ２６３１７）。

異なる病理学的症状に対する治療法は、通常通り、投与経路、化合物の投与形態、患者の年齢、体重及び症状を考慮して、病状の種類に合わせて適用しなければならない。このような化合物を必要とする全ての症状に対して、一般に、経口投与が用いられる。急性症状の治療に好ましいのは、静注又は輸液注入である。治療法を継続して実施する場合には、経口投与、又は非経口投与、例えば筋肉内投与もしくは皮下投与が好ましい。このために、本発明の化合物、例えば２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４゜３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２４５７８）、及び２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２５２７６）を、成人１日当たり約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で経口投与し得る。非経口投与の場合には、成人において約０．　２〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物用量を使用し得る。もちろん、これらの投与法は、最適治療応答を提供するように調整されてもよい。本発明はさらに、別の態様において、医薬上許容可能式の化合物を含有する、ヒトを含めた骨髄抑制哺乳類の骨髄造血を刺激するのに適した医薬組成物に関する。医薬上許容可能な担体又は希釈剤と組合せて（１）式の化合物を含有する医薬組成物の性質は、勿論、所望の投与経路に依存する。本組成物は、通常の成分を用いて慣用的方法で処方してもよい。例えば、本発明の化合物は、水性もしくは油状溶液、あるいは懸濁液、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップ、あるいは座薬の形態で投与し得る。したがって、経口投与に関しては、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、好ましくは、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースのような希釈剤；滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコールとともに活性物質を含有する錠剤、丸剤又はゼラチンカプセルである；あるいはそれらは、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドンのような結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；泡粒性混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルビン酸塩、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤−並びに一般に、医薬処方物中に用いられる無毒性の、薬理学的に不活性な物質を含有してもよい。

上記の製剤は、公知の方法、例えば混合し、顆粒化し、錠剤化し、糖衣をかぶせ、又はフィルムコーティングする工程によって製造し得る。

経口投与のための分散液は、例えばシロップ、乳濁液及び懸濁液である。シロップは、担体として、例えば、サッカロースあるいは、グリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを伴うサッカロースを含有し得る。懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有してもよい。筋注用懸濁液又は溶液は、活性化合物とともに、医薬上許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、ゴマ油、ミグリオール、オレイン酸エチル、グリコール、例えばポリエチレングリコール、医薬処方技術に準じた１つ又はそれ以上の一般的成分、並びに所望により、適量の塩酸リドカインを含有し得る。静注用又は輸液用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有し得るし、あるいは、好ましくはそれらは滅菌等張生理食塩水溶液の形態であってもよい。

座薬は、活性化合物とともに、医薬上許容可能な担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、又はレシチンを含有し得る。

ヒトを含めた骨髄抑制哺乳類の骨髄造血を刺激するのに適した（１）式の好ましい化合物は、Ｘが、ａ）−３（０）　−基（ここでｎは上記と同義である）；ｂ）−ＣＨ（Ｒ６）−基（ここでＲ６は水素又はＣ１もしくはＣ２アルキルを表す）；ｃ）−〇−Ｃ）ｌ−又は−ｓ　（０）　−ＣＩ−１−基（ここでｎ及１　′ｌ　Ｉ　６Ｒ６びＲ６は上記と同義である）；あるいは、ｄ）−ＣＩ（−ＣＨ２基（ここでＲ６は上記と同義である）；を表し、ＲｔがＣＩ　””’　Ｃ４アルキル又はフェニルを表し、この場合フェニルはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ■〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって置換されているか又は未置換であり；Ｒ２が、ａ）水素、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキル又は０１〜Ｃ４アルコキシ；ｂ）ニトロ、アミ八ホルミルアミノ、又は０２〜Ｃ４アルカノイルアミノ；Ｃ）ジ（Ｃｔ　もしくはＣ２アルキル）アミノ又は〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ７及びＲ８は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、及びピペリジノから選択され、且つＣＩ　−Ｃｔ、アルキルで置換されるか又は未置換である複素環式環を形成する）；ｄ）−ＣＨ２０）Ｉ、−ＣＯＯＨｌ又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル；ｅ　）　−’ＣＯＮ　ＨＣＨ−ＣＯＯＲ基（ここでＲは水素又はＲｃＣ１−０４アルキルであり、Ｒｃは上記と同義である）；ｆ）−ＣＨ２０ＣＯ（ＣＩ（２）。Ｃ０ＯＲ、又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）　ｌＩＣ０ＯＩＩ。

基（ここでｎは上記と同義であり、Ｒは水素又はＣｉ　−Ｃｉ。

アルキルである）；により置換された０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル；を表わし、Ｒ３はａ）での上記Ｒ２と同義であり、又はｃ　−ｃ　アルキルを表し、ＲｌｏはＣＩ　−０１０アルキル、−　ＣＨ−ＣＯＯＲ基を表し、ここでＲ及びＲは上記と同１　１　゛　１ｃ義であるか、あるいは−（Ａ’　）、Ｊｔ基［ここでｍは上記と同義であり、Ａ ′は０１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、及びＲ１１は・ａ）ハロゲン、Ｃ１もしくはＣ２アルキル及びＣＩもしくはＣ２アルコキシから選択される置換基によって置換された又は未置換のピリジル；カッイルアミ八及びジ（０１〜ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される１つもしくは２つの置換基によって置換された又は未置換のフェニル；ｃ　）　Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル又はる）により、並びに場合により、ハロゲン、ｃｌ〜ｃ４アルキル、及び０１〜ｃ４アルコキシから構成される装置換基により置換されたフェニル；ｄ）２−チェニル又は２−フリル；ｅ）２−ピリミジル、２−チアゾリル、及び３−インキサゾリルから選択され、且っＣｔ　もしくはＣ２アルキルによって置換された又は未置換の複素環式環；である］を表す、（Ｉ）式の化合物及びその医薬上許容可能な塩である。

さらに好ましい（１）式の化合物は、Ｘが、ａ　Ｌ　）硫黄原子；又はメチルである）：又はと同義である）；を表し、Ｒが、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される置換基によって置換された又は未置換のフェニルを表し、Ｒ２が、ａ／）水素、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキルもしくはＣｉ〜Ｒ及びＲは各々独立に０１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ及びＲ１４は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、及びピペリジノから選択され、且つメチルで置換された又は未置換の複素環式環を形成する）；ｂ’　）−ＣＯＯＨ，Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル又はＣ４アルキルであり、町は水素、フェニル又はα−アミノ酸の側鎖である）；ｃ’　）　ＮＨＣＯ（ＣＨ２）　ｌＩＣ０ＯＲ，基（ここでｎは上記と同義であり、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）−る）により置換された０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基；を表し、Ｒが水素、ハロゲン、又はＣ１−０４アルキルを表し、素又はＣ−Ｃアルキルであり、Ｒ１６はＣ１〜Ｃｔ、アルキル、−　Ｃｆ（−Ｃ００Ｒ基であり、ここでＲは水素又はＣｔ〜１　８　′ Ｒ６Ｃ４アルキルであり、Ｒｃは上記と同義であるか、あるいは””　ｍ−Ｒ１７基［ここでｍは０又は１であり、Ａ′は０１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、及びＲＩＴは、ａ′）未置換ピリジル；あるいはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃアルキル、Ｃｔ　’＝　Ｃ２アルコキシ、ニトロ、ジ（Ｃｌ〜は上記と同義である）から選択される置換基によって置換された又は未置換のフェニル；ｂ′）２−チェニル又は２−フリル；あるいは、ｃ’）２−チアジンル又は３− イソキサゾリルから選択され、月つメチルによって置換された又は未置換の複素環式環；である］である、（１）式の化合物及びその医薬上許容可能な塩である。

特に好ましい（１）式の化合物は、Ｘが、ａ＃）硫黄原子、又は−ＣＩ（−もし、くけ−〇　Ｈ−ＣＨ２一基；あるいはｂ″）〜０−ＣＩ　−又は−８−ＣＨ２−基；を表し、Ｒがハロゲンによって置換された又は未置換のフェニルを表　し２、Ｒが水素、ハロゲン、Ｃｔ　−Ｃ４アルキル、０２〜Ｃ７ア及びＲ１９は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され、且つメチルで置換された又は未置換の複素環式環を形成する）を表し、Ｒが水素、ハロゲン、又はＣｔ　−Ｃ４アルキルを表し、Ｑが−ＣＯＮＨ−（Ａ ’　）、−Ｒ２０基（ここでｍは０又は１であり、Ａ′はＣ−Ｃアルキレン鎖であり、並びにＲ２０はハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択される置換基によって置換された又は未置換のフェニルである）を表す、（１）式の化合物及びその医薬」二許容可能な塩である。

自己免疫疾患を治療するのに適した（１）式の好ましい化合物の特定例を次に示す：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−〜フェニルー［１，］−ベンゾチオピラノ［４，３＝ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ〜フェニル− プロパンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル） −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ＝（４−フルオロ−フェニル） −３−（１゜４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４゜３ −ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル”）−３−［１−（４−フルオロ− フェニル）−１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−メチル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（８−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２− シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４゜３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１゜４−ジヒドロ−１− フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４− ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル） −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ −７−メチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（７−ｔｅｒｔ、ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃ］　ピラゾール −３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２− シアノ−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）＝３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニルーインデノ　［１゜２−〇］ピラゾールー３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；３−（７−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１゜４−ジヒドロ−７− メチル−１−ツボニル−インデノ［１，２−ｅ］　ピラゾール−３−イル）−３ −オキソ−プロパンアミド；３−　（６−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、ブトキシカルボニル −１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（５−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニルーインデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミ　ド　；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−モルホリノメチル−１−フェニル− インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル −プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６− モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ［４゜３−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び医薬上許容可能なそれらの塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩。

［実施例］以下の実施例で本発明をさらに説明するが、これは本発明を限定するものではない。

実施例　１シクロホスファミドによって免疫抑制されたマウスにおける循環白血球の総数の回復４匹のマウス群に、２００ｍｇ／ｋｇ　（腹腔内）の用量で、強力な骨髄抑制シクロホスファミド（ＣＰ　Ａ）を１回注射した。

ＣＰＡ注射の翌日から始めて屠殺前日まで、ビヒクル［５％メトセル（Ｍｒｌｈｏｃｅｌ）　］又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で５％メトセルに懸濁した試験化合物を、マウスに腹腔内注射した。ＣＰＡ処置後種々の時間に、後眼窩叢から末梢血を採取し、総白血球数をＢｕｒｋｅｒの血球計で計数した。

次の表は、本発明の（１）式の代表的化合物、すなわち、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２４５７８）に関して得られた試験データを要約する。

表　１−　ＦＣＥ　２４５７８療法による、シクロホスファミド免疫抑制マウスにおける循環白血球の総数の回復処　置　日　数　総白血球／ｌｌｌ３士標準誤差９ＦＣＥ　２４５７Ｂ　＋４　３１００±４００゜１　０ｍｇ／ｋｇ　＋　５　１１７００±　２００゜＋　６　１０４００±１８００” ＋　７　１０３００±２３００゜＋　９　１６６０［１±２８００” ビヒクル　＋４Ｌ３ＱＱ±１５０＋　５　３７００±　５００＋　（３３８００±　７００＋　７　ｆｉＢＨ±　７００６５００±　７００傘　４匹のマウスからの算術平均上標準誤差（Ｓ、Ｅ、）車掌Ｐ＜０．０１対ビヒクル処置マウス（ＤｕｎｎｅＮのｔテスト）実施例　２シクロホスファミドによって免疫抑制されたマウスにおける循環白血球の総数の回復３匹のマウス群に、２００ｍｇ／ｋｇ　（腹腔内）の用量で、シクロホスファミド（ＣＰ　Ａ）を１回注射した。

ＣＰＡ注射の翌日から始めて連続５日間（＋１日目跡ら＋５日目土で）、ビヒクル（５％メトセル）又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で５％メトセルに懸濁した試験化合物を、マウスに腹腔内注射した。

ＣＰＡ処置後種々の時間に、後眼窩叢から末梢血を採取し、総白血球数をＢ　’ ｕ　ｒ　ｋ　ｅ　ｒの血球計で計数した。

次の表ＩＩは、本発明の（１）式の代表的化合物：２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ −インデノ［１，Ｉｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキ゛か−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２６３１７）；２−シアノ−３−（７−フルオロ− １，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３− イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２６６７６）；３−オキソ−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２４５７８）　；に関して得られた試験データを要約する。

表Ｉ＋　−−−化合物ＦＣＥ　２６３＋７、ＦＣＥ　２６６？５及ヒＦＣＥ　２４５７ｇ　ヲ用いた治療による、ＣＰＡ免疫抑制マウスにおける循環白血球総数の回復傘零傘　中本本ＦＣＥ　２６３１？　３１８８±３９９　５９７７±８１５　！１５６６±４２２…ＦＣＥ　２６６７６　１７７７＋４０８　６０６６＋１２１３　９２３３± １３６０…ビヒクル９００＋　９７　１６００＋　１６４　４７２２＋　７５４傘　３匹のマウスの算術平均上標準誤差（Ｓ、Ｅ、）ネｔ　ＣＰＡ注射後の日数参傘傘Ｐ＜０．０１対コントロール（Ｄａｎａｅｆｔのｔテスト）、実施例　３シクロホスファミドによって免疫抑制されたマウスにおける循環白血球の総数の回復実施例２に記載の治療スケジュールにしたがって治療を進め、次に示す本発明の（１）式の代表的化合物を、表題の生物学的試験において評価した：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ　［４，３−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ２５１５８）；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキ７−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２５２７６）；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］− ベンゾチオピラノ　［４，’３−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− プロパンアミド（内部コードＦＣＥ　２５３２４）；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２４５７８）。　得られた試験データを、次の表Ｉ１１に要約する。

表１１１−化合物ＦＣＥ　２５＋５８、ＦＣＥ　２５２７６、ＦＣＥ　２５３２４及びＦＣＥ　２４５７８を用いた治療による、ＣＰＡ免疫抑制マウスにおける循環白血球総数の回復＊＊＊ＦＣＥ２５１５８　＋６６６±１７０　５４６６±８８７　８０８８＋２９０＄零傘＊　＊＊＊＊＊＊Ｅ　２５２７６　３８１＋＋２４８　８４７７ｆ　９７０　７０３３ｆ２９２本本＄零ＦＣＥ２５３２４　１９５５＋１９８　６０４４＋１３１１１　５２４４ｆ１７ｇ傘参車＊ＦＣＥ２４５７８　２０１１±１０８　６８５５±４１９　７０２２±４９２ビヒクル９８８＋１４１　１９３３±３０５　２７４４＋５７９＄　３匹のマウスからの算術平均上標準誤差（Ｓ、Ｅ、）傘＄　ＣＰＡ注射後の日数零傘＊　Ｐ＜０．０５対コントロール（［１Ｈｎｅｌｌのｔテスト）本章＊＊Ｐ＜０．０１対コントロール（Ｄｕｎｎｅｌｌのｔテスト）実施例２に記載の治療スケジュールにしたがって治療を進め、次に示す本発明の（Ｉ）式の代表的化合物を、表題の生物学的試験において評価した：２−ンアノー３−　（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２６４１８）　；及び２−シ゛アノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１コーペンゾチオピラノ　［４，３−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）＝３−オキソ−Ｎ−フェニル− プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２４５７８）。

得られた試験データを、次の表＋Ｖに要約する。

表ＩＶ　−化合物ＦＣＥ　２６４１８及びＦＣＥ　２４５７Ｂ　テ（７）処置による、ＣＰＡ免疫抑制マウスにおける循環白血球総数の回復ＦＣＥ　２６４１８　１９６３±５０４　５６００±５９３　７２３３±ｔ　ｏ　ｓ　＊　＊　＄ＦＣＥ　２４５？８　２７８０±３２７　７５１１±１θ０８　５３００±４１７ビヒクル　６９２±８２　１２５５±１４２　３２６６±４６５＄　３匹のマウスの算術平均上標準誤差（Ｓ、Ｅ、）零零　ＣＰＡ注射後の日数傘本傘　ｐ＜０．０１対コントロール（Ｄｕｎｎｅｊｔのｔテスト）各々１５０１ｇの重量で５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤を、以下のように調製する：組成物（１００００錠分）２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル− ［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド　５００ｇタルク粉末　３６ｇステアリン酸マグネシウム　１６ｇ２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ラクトース、及び半量のコーンスターチを混合する；次に、その混合物を０．５１の目の篩にかける。コーンスターチ（１８ｇ）を温水（ＩｇＧ１）中に懸濁する。得られたペーストを用いて粒状化する。その顆粒を乾燥し、　１．４ｍｍの篩目の篩にかけて、次に、残りのコーンスターチ、タルク、及びステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混合して、直径８１のパンチを用いて錠剤に加工する。

処方　２：カプセル（５０鵬ｇ）２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド　５０−ｇ合計　４００ｍ１２ピースのハードゼラチンカプセルに封入する。

処方　３：生薬（１００ｍｇ）２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド　０．１０ｇ合計　１．　ｏｏｇ処方　４：シロップ２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４゜３−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドのナトリウム塩　１．０ｇトラガカントゴム　１．Ｏｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０．　１３５ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０１５ポリオキシメチレンソルビタンモノラウリン酸塩　５グリセリン　３０　Ｂｅ　５サツカロース　５０天然香料料　適　量純水で１００ｇにする。

処方　５：クリーム　ＩＩπ／ｇ２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１＝フェニル−［１コーベンゾチオピラノ［４゜３−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミＦ　２０．０白ペトロラタム　ｉｏｏ、。

セチルステアリルアルコール　７２．０鉱油　６０．０ポリプロピレングリコール　２２．５４−クロロ−ｍ−クレゾール　１．０純水で１．０ｇにする。

処方　６：軟膏　■ｇ／ｇ２−シアノー３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４゜３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド　５０．０鉱油　５０．０プロピレングリコール　５０．０ペトロラタムで１．０ｇにする。

処方　７：筋注用懸濁液２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１＝フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４゜３−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド　５．０ｇモノステアリン酸アルミニウム　２．０ｇゴマ油で１００鵬１にする。

国際調査報告＋１−−−ａｅｅ＋ｌｌｌ師１１ｃｍ１ｌ−Ｎ−ＰＣＴ／ＥＰ９０１０１１２９国際調査報告 “””“°“ｉｍ　ＩＭ　ｅａ＋ｅ”°“”°”°“““°”ｌｉｅｇ　ｈ　ｌ “ｅ　Ｈａｔ”隊”°”°°゛゛“１°−”゛芹晶°２°うW°°゛°”°“° ゛”°− ＴＮｅｍａｍ艶ａｎａｒｅａｌｒｅｐｍｐｍａｌｌｌｕｎＩｕ＋ｗｔｅｓｎＰａ瞳ｓ＋Ｏ１ｍｅｆＤＰＩ１１＋＋ｍＴｍ（ｖ＋５ｐｅｉｎｐＨ＠Ｍ１６１１１ｆ＠ｌｌ１ｎ１１１１１１謬Ｖｌｉａｂｌｏｌｅ「＋ｈｍＮ偕ｅａｎ自ｔＵｌａｎｗＭｉｃｋａｎxｍｙｅ＋１豐ｉｗ＋＋ｔａｒＩＭ＊ｗｐｅｉｅｅイｉｍｓ＋ｍｓｌｉａａ

Claims

【特許請求の範囲】

１．骨髓抑制哺乳類の骨髓造血を刺激するのに有用な医薬組成物の製造における、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは、ａ）酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基（ここでｎは０、１又は２である）；ｂ）−ＣＨ（Ｒ４）−基（ここでＲ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）；ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでｎ及びＲ４は上記と同義である）；ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでｎ及びＲ４は上記と同義である）；あるいは、ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ４は上記と同義である）；を表し、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、ピリジル、又はフェニルを表し、この場合フェニルは置換されないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換され、Ｒ２は、ａ）水素、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６　アルキル；ｂ）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、又はＣ３もしくはＣ４アルケニルオキシ；ｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、又はＣ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノ；ｄ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６　アルキル）アミノ又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでＲ′及びＲ′′は各々独立にＣ１〜Ｃ６　アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ′′は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、へキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルホリノ、モルホリノ及びピペリジノから選択され、且つ置換されていない又はＣ１〜Ｃ６　アルキルで置換された複素環式環を形成する）；ｅ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル；ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｄは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｃは水素、フェニル、又はα−アミノ酸の側鎖である）；ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｃは上記と同義である）；ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ　又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ基（ここで、ｎは上記と同義であり、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６　アルキルである）；ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ′１基（ここでＲ′１は水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基である）；ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ′２基（ここでＲ′２は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２もしくはＣ３　アルコキシカルボニル、又は−（ＣＨ２）Ｐ−Ｒ′３基（ここでＰは１又は２であり、Ｒ′３はＣＯＯＨ又はＣ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニルである）である）；１）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）；ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）；ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）によって置換されたＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基；を表し、Ｒ３はａ）、ｂ）及びｃ）の上記Ｒ２と同義であり；Ｑは水素、カルボキシ、Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基を表し、ここでＲ１は水素又はＣ１〜Ｃ２０　アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜Ｃ２０　アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基を表し、ここでＲｄ及びＲｃは上記と同義であるか、あるいは−（Ａ）ｍ−Ｒ５基（ここでｍは０又は１であり、ＡはＣ１〜Ｃ６　アルキレン鎖であり、及びＲ５は、ａ′）Ｃ５〜Ｃ８　シクロアルキル；ｂ′）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル及びＣ１〜Ｃ６　アルコキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のピリジル；ｃ′）ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６　アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルオキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のフェニル；ｄ′）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）により、並びに場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルオキシから選択される別の置換基により置換されたフェニル；ｅ′）２−チェニル、２−フリル、又は１−（Ｃ１〜Ｃ６　アルキル）−ピロール−２−イル；あるいは、ｆ′）２−ピリミジル、２−チアゾリル、及び３−イソキサゾリルから選択され、且つＣ１〜Ｃ６　アルキルによって置換された又は未置換の複素環式環；である）を表す］のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩の使用。
２．式（Ｉ）の化合物において、Ｘが、ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−基（ここでｎは上記と同義である）；ｂ）−ＣＨ（Ｒ６）−基（ここでＲ６は水素又はＣ１もしくはＣ２アルキルを表す）；ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでｎ及びＲ６は上記と同義である）；あるいは、ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ６は上記と同義である）；を表し；Ｒ１がＣ１〜Ｃ４　アルキル又はフェニルを表し、この場合フェニルはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシから選択される置換基によって置換されるか又は未置換であり；Ｒ２がａ）水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４　アルキル又はＣ１〜Ｃ４　アルコキシ；ｂ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、又はＣ２〜Ｃ４　アルカノイルアミノ；ｃ）ジ（ＣｌもしくはＣ２　アルキル）アミノ又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ７及びＲ８は各々独立にＣ１〜Ｃ４　アルキルであるか、あるいはＲ７及びＲ８は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、及びピペリジノから選択され、且つＣ１〜Ｃ４　アルキルで置換されるか又は未置換である複素環式環を形成する）；ｄ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、又はＣ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル；ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ１は水素又はＣ１〜Ｃ４　アルキルであり、Ｒｃは上記と同義である）；ｆ）−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｆ又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｆ基（ここでｎは上記と同義であり、Ｒｆは水素又はＣ１〜Ｃ４　アルキルである）；ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ７及びＲ８は上記と同義である）により置換されたＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル；を表わし、Ｒ３はａ）の上記Ｒ２と同義であり；Ｑは水素、又は▲数式、化学式、表等があります▼基を表し、ここでＲ９は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基を表し、ここでＲｃ　及びＲ８　は上記と同義であるか、あるいは−（Ａ′）ｍ−Ｒ１１基（ここでｍは上記と同義であり、Ａ′はＣ１〜Ｃ３　アルキレン鎖であり、及びＲ１１は、ａ）ハロゲン、Ｃ１もしくはＣ２　アルキル及びＣ１もしくはＣ２アルコキシから選択される置換基によって置換された又は未置換のピリジル；ｂ）ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１〜Ｃ４　アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４　アルカノイルアミノ、及びジ（Ｃ１〜Ｃ４　アルキル）アミノから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のフェニル；ｃ）Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります ▼基（ここでＲ７及びＲ８　は上記と同義である）により、並びに場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４　アルキル、及びＣ１〜Ｃ４　アルコキシから選択される別の置換基により置換されたフェニル；ｄ）２−チエニル又は２−フリル；ｅ）２−ピリミジル、２−チアゾリル、及び３−イソキサゾリルから選択され、且つＣ１もしくはＣ２　アルキルによって置換された又は未置換の複素環式環；である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩の使用。
３．式（Ｉ）の化合物において、Ｘが、ａ′）硫黄原子；ｂ′）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります ▼基（ここでＲ１２は水素又はメチルである）；又はｃ′）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります ▼基（ここでＲ１２は上記と同義である）；を表し、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４　アルキルから選択される置換基によって置換された又は未置換のフェニルを表し、Ｒ２がａ′）水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１〜Ｃ４　アルコキシ、アミノ又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ１３及びＲ１４は各々独立にＣ１〜Ｃ４　アルキルであるか、あるいはＲ１３及びＲ１４は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、及びピペリジノから選択され、且つメチルで置換された又は未置換の複素環式環を形成する）；ｂ′）−ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ８は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｃ　は水素、フェニル又はα−アミノ酸の側鎖である）；ｃ′）−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８　基（ここでｎは上記と同義であり、Ｒ８　は水素又はＣ１〜Ｃ４　アルキルである）；ｄ′）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ１３及びＲ１４は上記と同義である）により置換されたＣ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル基；を表し、Ｒ３が水素、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ４　アルキルを表し、Ｑが水素、又は▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、ここでＲ１５は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６　アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基であり、ここでＲ８　は水素又はＣ１〜Ｃ４　アルキルであり、Ｒｃは上記と同義であるか、あるいは−（Ａ′）ｍ−Ｒ１７基［ここでｍは０又は１であり、Ａ′はＣ１〜Ｃ３　アルキレン鎖であり、及びＲ１７は、ａ′′）未置換ピリジル；あるいはハロゲンＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２　アルキル、Ｃ１〜Ｃ２　アルコキシ、ニトロ、ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ及び▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ１３及びＲ１４は上記と同義である）から選択される置換基によって置換された又は未置換のフェニル；ｂ′′）２−チエニル又は２−フリル；あるいは、ｃ′′）２−チアゾリル又は３−イソキサゾリルから選択され、且つメチルによって置換された又は未置換の複素環式環；である］である、請求項１記載の式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩の使用。
４．式（Ｉ）の化合物において、Ｘが、ａ′′′）硫黄原子、又は−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−基；あるいはｂ′′′）−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−基；を表し、Ｒ１がハロゲンによって置換された又は未置換のフェニルを表し、Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４　アルキル、Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ１８及びＲ１９は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され、且つメチルで置換された又は未置換の複素環式環を形成する）を表し、Ｒ３が水素、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ４　アルキルを表し、Ｑが−ＣＯＮＨ−（Ａ′′）ｍ−Ｒ２０基（ここでｍは０又は１であり、Ａ′′はＣ１〜Ｃ２アルキレン鎖であり、並びにＲ２０はハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択される置換基によって置換された又は未置換のフェニルである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩の使用。
５．前記誘導体が、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−メチル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（８−クロロ−１．４−ジヒドロ−１−フェニル− ［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ −３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル） −２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル］ −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−１− フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル− ［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ −フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（７−ｔｅｒｔ，ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２− シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（７− フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ −（４−フルオロ−フェニル）−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１− フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；３−（７−ｔｅｒｔ，ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−７− メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３− オキソ−プロパンアミド；３−（６−ｔｅｒｔ，ブトキシカルボニル−１，４− ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール −３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（５−ｔｅｒｔ，ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル− インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ −フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−モルホリノメチル−１−フェニル− インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル− プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニループロパンアミド；から成る群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩の使用。
６．自己免疫疾患の治療において同時使用、分離使用又は特定の順序で使用するための併用製剤としての、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは、ａ）酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基（ここでｎは０、１又は２である）；ｂ）−ＣＨ（Ｒ４）−基（ここでＲ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）；ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでｎ及びＲ４は上記と同義である）；ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでｎ及びＲ４は上記と同義である）；あるいは、ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ４は上記と同義である）；を表し、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６　アルキル、ピリジル、又はフェニルを表し、この場合フェニルは置換されないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換され、Ｒ２は、ａ）水素、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６　アルキル；ｂ）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、又はＣ３もしくはＣ４　アルケニルオキシ；ｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、又はＣ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノ；ｄ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６　アルキル）アミノ又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでＲ′及びＲ′′は各々独立にＣ１〜Ｃ６　アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ′′は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルホリノ、モルホリノ及びピペリジノから選択され、且つ置換されていない又はＣ１〜Ｃ６　アルキルで置換された複素環式環を形成する）；ｅ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル；ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｄは水素又はＣ１〜Ｃ６　アルキルであり、Ｒｃは水素、フェニル、又はα−アミノ酸の側鎖である）；ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｃは上記と同義である）；ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＮＣＯＯＲ　又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ基（ここで、ｎは上記と同義であり、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）；ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ′１基（ここでＲ′１は水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基である）；ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ′２基（ここでＲ′２は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２もしくはＣ３アルコキシカルボニル、又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ′３基（ここでｐは１又は２であり、Ｒ′３はＣＯＯＨ又はＣ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニルである）である）；１）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′′′は上記と同義である）；ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）；ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記同義である）によって置換されたＣ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル基；を表し、Ｒ３はａ）、ｂ）及びｃ）の上記Ｒ２と同義であり；Ｑは水素、カルボキシ、Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基を表し、ここでＲ１　は水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜Ｃ２０アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基を表し、ここでＲｄ　及びＲｃ　は上記と同義であるか、あるいは−（Ａ）ｍ−Ｒ５基（ここでｍは０又は１であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、及びＲ５は、ａ′）Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル；ｂ′）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のピリジル；ｃ′）ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルオキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のフェニル；ｄ′）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）により、並びに場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルオキシから選択される別の置換基により置換されたフェニル；ｅ′）２−チェニル、２−フリル、又は１−（Ｃ１〜Ｃ６　アルキル）−ピロール−２−イル；あるいは、ｆ′）２−ピリミジル、２−チアゾリル、及び３−イソキサゾリルから選択され、且つＣ１〜Ｃ６　アルキルによって置換された又は未置換の複素環式環；である）を表す］のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩、及び免疫抑制剤を含有する組成物。
７．自己免疫疾患の治療方法であって、（１）式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは、ａ）酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基（ここでｎは０、１又は２である）；ｂ）−ＣＨ（Ｒ４）−基（ここでＲ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）；ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでｎ及びＲ４は上記と同義である）；ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでｎ及びＲ４　は上記と同義である）；あるいは、ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ４　は上記と同義である）；を表し、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６　アルキル、ピリジル、又はフェニルを表し、この場合フェニルは置換されないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換され、Ｒ２は、ａ）水素、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６　アルキル；ｂ）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、又はＣ３　もしくはＣ４　アルケニルオキシ；ｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、又はＣ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノ；ｄ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６　アルキル）アミノ又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（ここでＲ′及びＲ′′は各々独立にＣ１〜Ｃ６　アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ′′は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルホリノ、モルホリノ及びピペリジノから選択され、且つ置換されていない又はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された複素環式環を形成する）；ｅ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル；ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｄ　は水素又はＣ１〜Ｃ６　アルキルであり、Ｒｃは水素、フェニル、又はα−アミノ酸の側鎖である）；ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｃ　は上記と同義である）；ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ　又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ基（ここで、ｎは上記と同義であり、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６　アルキルである）；ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ′１基（ここでＲ′１は水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基である）；ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ′２基（ここでＲ′２は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２もしくはＣ３　アルコキシカルボニル、又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ′３基（ここでｐは１又は２であり、Ｒ′３はＣＯＯＨ又はＣ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニルである）である）；１）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）；ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）；ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）によって置換されたＣ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル基；を表し、Ｒ３　はａ）、ｂ）及びｃ）の上記Ｒ２と同義であり；Ｑは水素、カルボキシ、Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基を表し、ここでＲ■　は水素はＣ１〜Ｃ２０　アルキルを表し、ＲｂはＣ１〜Ｃ２０　アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基を表し、ここでＲｄ及びＲｃ　は上記と同義であるか、あるいは−（Ａ）ｍ−Ｒ５基（ここでｍは０又は１であり、ＡはＣ１〜Ｃ６　アルキレン鎖であり、及びＲ５は、ａ′）Ｃ５〜Ｃ８　シクロアルキル；ｂ′）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル及びＣ１〜Ｃ６　アルコキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のピリジル；ｃ′）ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６　アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルオキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基によって置換された又は未置換のフェニル；ｄ′）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′及びＲ′′は上記と同義である）により、並びに場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８　アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、及びＣ２〜Ｃ８　アルカノイルオキシから選択される別の置換基により置換されたフェニル；ｅ′）２−チエニル、２−フリル、又は１−（Ｃ１〜Ｃ６　アルキル）−ピロール−２−イル；あるいは、ｆ′）２−ピリミジル、２−チアゾリル、及び３−イソキサゾリルから選択され、且つＣ１〜Ｃ６　アルキルによって置換された又は未置換の複素環式環；である）を表す］の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含有する医薬組成物と、（２）有効量の免疫抑制剤を含有する医薬組成物と、の併用投与による方法。
８．骨髓抑制哺乳類の骨髓造血を刺激する活性を有する医薬組成物の製造方法であって、該組成物が単位投与形態で製造され、及び、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容可能な塩が活性物質として各単位用量当たり１４ｍｇ〜７００ｍｇの量で医薬上許容可能な担体及び／又は希釈剤に加えられることを特徴とする方法。