JPH05502872A

JPH05502872A - 医薬

Info

Publication number: JPH05502872A
Application number: JP3502103A
Authority: JP
Inventors: ジョンソン，エドワード　スチュワート; ハミルトン，トーマス　コンウェイ
Original assignee: ビーチャム　グループ　ピーエルシー
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1993-05-20
Also published as: GB8928837D0; AU7051691A; EP0506813A1; IE904603A1; WO1991009593A3; WO1991009593A2; ZA9010219B; CA2071994A1; KR920703037A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】医薬本発明は、心筋不安定に関連した吐き気および徐脈の治療および／または予防方法に関する。

欧州特許公開公報第１５８２６５号明細書（Ｅ　Ｐ　−Ａ　−１５８２６５）、同第２００４４４号明細書、同第２２００１１号明細書、同第２１５５４５号明細書、同第２４７２６６号明細書、同第２３０７１８号明細書、同第２３５８７８号明細書、同第２５４５８４号明細書、同第２５５２９７号明細書、同第２６１９６４号明細書、同第２８７１９６号明細書、同第２８９１７０号明細書、同第３１５３９０号明細書および同第３７７９６７号明細書（ビーチャムグループｐ、１．ｃ、）　、欧州特許公開公報第１５８５３２号明細書および同第２３７２８１号明細書（Ａ、）１．Ｒｏｂｉｎｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ、）　、欧州特許公開公報第６７７７０号明細書および同第２６６６７３０号明細書（ＭｅｒｒｅｌｌＴｏｒａｕｄｅ　ｅｔ　Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ）　、英国特許公開公報第２１２５３９８Ａ号明細！（ＧＢ　２１２５３９８Ａ）　、同第２１４５４１６号明細書および同第２１５２０４９Ａ号明細書（サンドリミテッド）、欧州特許公開公報第３２２０１６号明細書、同１３５０１２９号明細書および同第３５０１３０号明細書（Ｄｕｐｈ−ａｒ　１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｂ、Ｖ、）　、欧州特許公開公報第３０７１７２号明細書および米国特許第４９２１９８２号（ＵＳ　４９２１９８２）　（イーライリツーアンドカンパニー）、欧州特許公開公報第３２３０７７号明細書、同第３０６１４８号明細書、英国特許公開公報第２２０８３８５Ａ号明細書および欧州特許公開公Ｉｌｌ第３６１６２９号明細書（Ｊｏｈｎ　Ｗｙｅｔｈａｎｄ　Ｂｒｏｔｈｅｒ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）、欧州特許公開公報第２３４８７２号明細書（Ａｂｒｉａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｉｎｃ、）、欧州特許公開公報第２９４２９２号（Ａｂｒｉａ　ｅ（Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ）、欧州特許公開公報第３３９９５０号明細書、米国特許第４９２４０１０号、同第４９２０２１９号、同第４２９０２２７号およびＷＯ９０／６３０９（Ｒｏｒｅｒ　ＩｎｔｅｒｎａｔｊｏｎａｌＸｏｖｅｒｓｅａｓ）、Ｉｎｃ、）欧州特許公開公報第３０９４２３号明細書および同第３５１３８５号明細書（［ｎ５ｔ−ｉｊｕｔｏ　ｄｅ　Ａｎｇｅｌｉ　Ｓ、Ｐ、Ａ、）、欧州特許公開公報第３１３３９３号明細書（吉富製薬工業）、欧州特許公開公報第３７８１１１号明細書（２ａ−ｍｂｏｎ）　、欧州特許公開公報第３７６６２４号明細書および同第３８１４２２号明細書（山之内製薬）、欧州特許公開公報第３２８２００号明細書および同第３３７５４７号明細書（Ｍｅｒｃｋ、５ｈａｒｐ　ａｎｄ　Ｄｏｈｍｅ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）、欧州特許公開公報第３０２６９９号明細書（Ｆｏｒｄｏｎａ　ｌ）、ＷＯ９０／１４３４７（日本新薬）および欧州特許公開公報第３５８９０３号明細書（大日本製薬）は、飽和アザ環（ａｚａｃｙｃｌｉｃ）またはアザニ環（ａＺａｂｉｃＹｃｌｉｃ）部分を有する、５　８Ｔｔ受容体拮抗物質である複数の種類の化合物を開示する。

英国特許公開公報第２１５３８２１Ａ号明細書、欧州特許公開公報第１９１５６２号明細書、同第２１．０８４０号明細書、同第２１９１９３号明細書、同第２４２９７３号明細書、同第２７６１６３号明細書、同第２９１１７２号明細書、同第３０７１４５号明細書、同第３１７０８８号明細書、同第３３６７５９号明細書、同第３３９９５９号明細書、同第３４４０１５号明細書、同第３４５９５６号明細書、同第３４７２２９号明細書、同第３５３９８３号明細書、同第３５６０９８号明細書、同第３５７４１４号明細書、同第３５７４１５号明細書、同第３５７４１６号明細書、同第３５７４１７号明細書、同第３６４２７４号明細書および同第３８５７２２号明細書（グラクツグループリミテッド）、欧州特許公開公報第３１５３１６号明細書（ビーチャムグループｐ、　１．　ｃ、　）、欧州特許公開公報第３６１３１７号明細書（藤沢製薬工業）、欧州特許公開公報第３７５０４５号明細書および同第３７７２３８号明細書（Ｄｕｐｈ−ａｒ）　、欧州特許公開公報第３７６６２４号明細書および同第３８１４２２号明細書（山之内製薬）、欧州特許公開公報第３９２６６３号明細書く小野薬品）、欧州特許公開公報第３７３０６１号明細書（Ａｄｉｒ　ｅｔ　Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ）、米国特許第４９１４２０７号明細書（ファイザー）および英国特許公開公報第２２２９１８２Ａ号明細書（ＭｅｒｃｋＳｈａｒｐ　ａｎｄ　Ｄｏｈｍｅ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）は、同様に５−Ｈｒ；受容体拮抗物質活性をもち、不飽和Ｎ−複素環、例えばイミダゾリル部分を有する、複数の別の種類の化合物を開示する。

欧州特許公開公報第２０１１６５号明細書（ビーチ↑ムグループｐ、１．．ｃ、）は、５−ＨＴ、受容体拮抗物質、特にＭ　Ｄ　Ｌ　７２２２２（実施例１）、Ｉ　ＣＳ　２０５−９３０（実施例２）およびオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）（実施例５）の鎮吐剤としての使用を開示する。

欧州特許公開公報第２００４４４号明細書は、５−ＨＴ３受容体拮抗物質、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）を開示するか、これは又鎮吐荊としても開示されている。オンダンセトロンおよびグラニセトロンは、細胞毒性薬剤の誘発する嘔吐について現在、臨床評価が行われている。

心筋不安定は、心筋梗塞、血栓溶解に続く心筋再還流、皮膚透視冠状動脈成形術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ　ｃｏｒｏｎａｒｔａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ（ＰＴＣＡ））、冠状動脈バイパス移植、８冠状動脈カテーテル挿入の結果として発生する。心筋不安定の結果としての吐き気、徐脈（心臓の減速）および低血圧は良く知られており、（Ｅ、　Ｂｒａｕｎｗａｉｄ、“ Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ−５ａｕｎｄｅｒｓ刊、＋１９７−８．１２３６．１２５３．１２６４ページ）、これらの問題を解決するための適切な治、療が必要である。

５−ＨＴ、受容体拮抗物質、例えば上記種類の化合物は、心筋不安定に関連する吐き気、徐脈および／または低血圧の治療についての使用か期待されるものであることか、今や明らかとなった。

従って、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の心筋不安定に関連する吐き気、徐脈および／または低血圧の治療および／または予防方法を提供するものであり、当該方法は、そのような治療および／または予防を必要とする哺乳動物に、有効量および／または予防量の５−１１Ｔ、受容体拮抗物質、例えば次の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することから成る。

Ｘ−Ａ−Ｒ（Ｉ）ここでＸはフェニル基または単環式５もしくは６員環のへテロアリール基であり、その基のいずれも場合によって、飽和もしくは不飽和５−７員環の炭素環もしくは複素環に融合しており、Ａは連結部分で、Ｒは飽和アザニ環部分またはイミダゾリル部分である。

Ｘは置換されていてもいなくても良いが、通常、ハロゲン、Ｃ３−、アルコキシ、Ｃ＋−ａアルキルチオ、Ｃ１−、アルキル、ヒドロキソ、アミノ、Ｃ１−、アルキルアミノ、Ｃ３−、アルカノイルアミノから選ばれる一個またはそれ以上の置換基によって置換されていて、また、Ｘ上の二個の置換基（融合している場　。

合）は、飽和もしくは不飽和の、場合によっては置換された炭素環に結合していても良い。

ヘテロアリールおよび複素環基の異原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる。

Ｘは芳香族炭素原子もしくは炭素環炭素原子（Ｘか融合している場合には）によって、または複素環の炭素もしくは窒素原子によって、八と結合していても良い。Ｘが融合していて、さらに八が芳香族炭素原子に結合している場合には、それは、好ましくは、式（Ｉ）の複素環の異原子に結合している融合炭素原°子に隣接する芳香族炭素に結合している。

Ｘは、また、Ｙ　ＲＩＯがＮ−Ｂ＝Ｎであるとき、この後に規定されるように八と結合していても良い。

Ｘの適切な例は、飽和アザニ環部分を有する５−ＨＴ、受容体拮抗物質に関するものであって、その内容が本明細書中に引用されている、上記の特許刊行物に記載された通りである。

への適切な例には、Ｃ０ＮＨ（アミド）、Ｃ００（エステル）　、ＮＨＣＯＮＨ（ウレイド）　、Ｃ０ＮＨＣＯＮＨ（伸長ウレイド、ｅｘｔｅｎｄｅｄ　ｕｒｅｉｄｅ）または次の構造（ｈ）　（７）基か含まれる。

ここで、点線の円は、５員環のいずれかの位置の二個の二重結合を表し、Ｇ、Ｈおよび■のうちの二個は、酸素、硫黄、窒素および炭素から選ばれ、他は酸素、硫黄または窒素であり、さらにＥは価障、または場合によってフェニルまたはヒドロキシによって置換されているＣ　Ｉ−１アルキレンである。

Ａは、またケト−（メチレンまたはエチレン）リンケージでも良い。例えば−〇〇−（ＣＨ，）、−１または不飽和Ｎ−複素環を有する、５−）ＩＴ、受容体拮抗物質活性をもつ別の種類の化合物に関する上記特許刊行物、特にグラクソグループリミテノドのそれに記載されたリンケージのうちのもう一つのものであっても良い。

明確さを期するために、引用特許文献に記載された式（Ｉ）の適切なＸの意義は、飽和アザニ環部分およびＡ（ここでＡは上記に挙げた適切な例のうちの一つである）を無視した場合の残存構造の不可欠部分である。

Ｘの好ましい例は、次の部分式（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）の基を含む。

ａｈｄＲ＋ｚここで、Ｒ１からＲｏまでおよびＲ１は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、Ｒ１は水素で、さらにＲ７は水素もしくはＣＩ−１アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ７は共に測標であり、Ｒ６からＲ７はそれぞれ別個に水素またはＣＩ−１アルキルで、Ｒ３か水素である場合には、Ｒ４はＲ２と一緒になってＣ７ −、ポリメチレンであっても良く、Ｒ，およびＲ，はそれぞれ別個に水素もしくはＣ１−、アルキルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ６は共にＣ２−、ポリメチレンであるかもしくは一〇−リンケージか介入するＣ２−、ポリメチレンであり、Ｒ１゜は水素、ＣＩ−ａアルコキノ、Ｃ２−１シクロアルキルオキシもしくはＣ１−８ンクロアルキルＣ３−４アルキルオキシであるか、またはＲ１゜は、Ｙ− Ｒ，。がＮ−Ｂ＝Ｎ　（ここでＢはＮまたはＣＨ）となるようにＹに結合していて、ＲＩ　＋　ハ水素、ハロ、Ｃｌ−４アルコキシもしくはＣ１−、アルキルであるか、または、Ｒ１６およびＲ１＋は結合して、−０ＣＨ（Ｒ，Ｒｖ）−Ｅ−を形成しくここでＥは（ＣＨ２）、またはＮＲ，Ｃ○（ＣＨ７）、（ｎは１または２、ｍは０または１で、Ｒ，、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ別個に、水素またはＣ１−、アルキルから選ばれる）、Ｒ１！は、水素、Ｃ＋−ｓアルコキン、場合によってＣＩ−ｇアルキル基で置換されたアミノであるか、または、Ｒ１，はアルカノイルアミノであり、Ｒ１３はハロ、Ｃ１−、アルキル、Ｃ１−、アルコキンまたはＣ＋−＋アルキルチオであり、Ｒ１１は水素またはＣＩ−１アルキルで、ＬはＣＨまたはＮである。

Ｒ１からＲ１１までのアルキルまたはアルキル含有基の分子部結合させる場合のＲ１およびＲ４、またはＲ，およびＲ，の適切な例には、ｃ、、ｃ、、ｃ、、ｃ、またはＣ，ポリメチレン、好ましくはＣ，、Ｃ，、Ｃ，またはＣ，ポリメチレンが含まれる。

Ｒ１からＲ１までおよびＲ１は、好ましくは水素、フルオル、クロルおよヒドロキシ、特に好ましくは水素から選ばれる。

Ｒ５は５−１６−もしくは７−クロルまたはフルオルであっても良い。

Ｘが部分式（ａ）である場合、Ｒ３およびＲ，の一つは、好ましくは水素であり、Ｒ２およびＲ４の一つまたは両方（特に好ましくは両方）はアルキル基（例えばメチル）であるが、又は結合してＣ１−７ポリメチレンを形成する。またＲ２ δまびＲ６の一方か水素である場合、他方は好ましくはエチルまたはｎ−もしくは１ｓｏ−プロピルである。

Ｘか部分式（ｂ）である場合は、Ｒ６は好ましくは水素またはメチルもしくはエチル基である。

Ｘか部分式（Ｃ）である場合は、当該（Ｃ）に描かれたように、ＡおよびＲ１の一つは１−位に、他方は３−位に結合している。さらにＲ１は、好ましくはメチルまたはエチルである。

Ｘか部分式（ｄ）である場合は、Ｒ７は好ましくはメチルである。

Ｘか部分式（ｅ）である場合は、Ｒ８およびＲ８は、好ましくは両者ともメチル基である。

Ｘか部分式（ｆ）であり、さらにＲ（。がＣ３−、アルコキンであるかまたはＹに結合している場合には、Ｒ１２は好ましくはアミンであり、Ｒ１，は好ましくはクロルまたはブロム、特に好ましくはクロルである。Ｒｌｏは、ＣＩ−＠アルコキンの場合は、好ましくはメトキンである。

Ｘが部分式（ｆ）であり、さらにＲｌｏが水素である場合には、Ｒ，およびＲ１１は、好ましくはクロルまたはメチルであり、Ｒ７゜は好ましくは水素である。

Ｘか部分式（ｇ）である場合は、Ｒ＋１は好ましくは水素またはメチルである。

Ｘは好ましくは部分式（ｅ）の基である。

Ｒの適切な例は、飽和アザニ環部分を有する５　１１Ｔｚ受容体拮抗物質に関する、上記の特許刊行物に記載された通りである。

そのときＲの好ましい例には、次の部分式（ｉ）、（」）および（ｋ）か含まれる。

ここで、Ｚは（ＣＨ，、）、（式中ｎは２または３）であるか、またはＺはＣＨ２−０−ＣＨ２であり、ｐおよびｑはそれぞれ別個に１から３であり、Ｒ１１およびＲ１，は、メチルまたはエチル好ましくはメチルである。

Ｒは、特に好ましくは、エンド−９−アザピックロ〔３２１〕ノン−３−イル、エンド−８−アザピノクロ〔３２１〕オクト−３−イル、９−アザ−３−オキサビック口Ｃ３２１〕ノン−７−イルまたは３−キヌクリジニルである。Ｒはまたイミダゾリル基、特に５−メチル−４−イミダゾリルであっても良い。

式（１）の化合物の例には、飽和アザニ環部分を有する化合物を開示する、上記の特許刊行物／引用文献に記載された例か含まれる。典型的な例には、欧州特許公開公報第２４７２６６号明細書の実施例５に記載された、Ｍ　Ｄ　Ｌ　７２２２２、Ｉ　ＣＳ　２０５−９３０（トロビセトロンｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）およびＰ　Ｕ　４６４７０Ａ並びにグラニセトロンが含まれる。

式（１）の化合物の例には、また、イミダプリル部分を存する化合物を開示する、上記の特許刊行物／引用文献に記載された例、特にオンダンセトロンおよび欧州特許公開公報第３１５３１６号明細書（ビーチャムグループｐ、１．ｃ、）の実施例１．　２．　３゜４および５か含まれる。

医薬的に許容される塩の例は、上記のビーチャムグループｐ。

１、ｃのヨーロッパ特許文献に記載されている通りであり、その内容は本明細書に引用されている。

さらに別の５−）ＩＴ、受容体拮抗物質は、上記の特許刊行物、特にグラクツグループリミテッドのそれにおいて記載され、かつ請求の範囲とされたようなものである。

式（Ｉ）の化合物並びに上記の特定の化合物およびそれらの塩を含む、５−ＨＴ、受容体拮抗物質の意味するものには、溶媒和物（例えば水和物）も含まれる。

５−ＨＴ２受容体拮抗物質は、Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、Ｒ，ら（Ｊ、　Ｃａｒｄｊｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２　、２２９−２４５１９８０）が記載したように標準的な方法（例えばフォンベツォルトヤリッシュ反射（ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ　Ｙａｒｉｓｃｈｒｅｆｌｅｘ）の拮抗物質を含む試験）により同定することができる。

上記に記載された特定の化合物およびそれらの塩を含む式（１）の化合物は、上記の特許刊行物／引用文献に記載されたように調製することができる。

好ましくは、５−）ＩＴｓ受容体拮抗物質は、実質的に不純物のない、医薬的に許容できる形態にあるものである。

５−ＨＴ、受容体拮抗物質の投与は、経口、舌下、経皮または非経口によることができる。

非経口投与が一般には好ましく、５−ＨＴ、受容体拮抗物質は、心臓の処Ｉｔ（血栓溶解、ＰＴＣＡ、冠状動脈バイパス手術、心上状動脈カテーテル挿入）中またはその後に投与される。予防の場合にはしかしながら、好ましくは処置前に経口、舌下または経皮投与される。

上記の疾患の治療に有効な量は、通常の因子、例えば治療するべき疾患の性格、重篤度、投与対象哺乳動物の体重により左右される。しかしなから、単位用量は、普通には０．１から５０ｆｆ１ｇ、例えば０５からｌＯ■の５−）ＩＴ、受容体拮抗物質（例えば式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩）を含む。単位用量は、通常の１５１回または２回以上、例えば１日２回、３回または４回、ごく普通には１日１回から３回で、１日の全投与量が、７０ｋｇの成人について通常０．１から５０■の範囲、例えば０．１から５■の範囲（すなわちおよそ０．００１から１■／ｋｇ／日の範囲である）となるようなものである。

経口または非経口投与については、５−ＨＴ２受容体拮抗物質は単位用量組成物、例えば単位用量経口または非経口組成物の形態で投与されるのが、非常に好ましい。

そのような組成物は、混合により製造され、さらに経口用または非経口用に適切に調整される。そのようなものは、錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、用時調製用粉末、注射用および輸液用溶液もしくは静濁液または座薬の形態とすることかできる。

経口投与用の錠剤またはカプセルは、通常、単位用量として提供され、慣用的な賦形済、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料および湿潤剤を含む。

錠剤は、当該技術分野において既知の方法によりコーティングしても良い。

使用できる適切な充填剤には、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤か含まれる。適切な崩壊剤には、［１５）、ポリビニールピロリドンおよび澱粉誘導体（例えばナトリウム澱粉グリコレート）か含まれる。適切な潤滑剤には、例えばステアリン酸マグネシウムか含まれる。適切な医薬的に許容できる湿潤剤には、ラウリル硫酸すトリウムか含まれる。

これらの固形経口用組成物は、慣用的な混合、充填または打錠方法により調製てきる。大量の充填剤を使用しつつ、これらの組成物中に活性物質を行き渡らせるために、反復混合操作を行うことかできる。そのような操作は、もちろん当該技術分野において慣用的なものである。

経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳剤、ソロツブまたはエリキシルの態形とすることができるし、また使用前に水または池の適切な側薬によって再構成できる乾燥製剤として提供することもできる。そのような液体調製物は、懸濁剤（例えばソルビトール、ノロツブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキノメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムジェルまたは水素化食用脂）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレートまたはアラビアゴム）、非水性側薬（食用油も含むことかできる。）（例えばアーモンド油、分溜椰子油、グリセリンのエステルのような油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）、防腐剤（例えばλ −ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような慣用的な添加剤をさらに所望の場合は通常の香料または着色剤を含んでも良い。

経口用製剤には慣用的な徐放性製剤、例えば腸溶皮を存する錠剤または顆粒も含まれる。

非経口投与のためには、単位用量液は、５−ＨＴ２受容体拮抗物質および無菌側薬を含んで調製される。該化合物は、その側薬およびその濃度により、懸濁されるかまたは溶解される。非経口用溶液は通常、該化合物を側薬に溶かし、適切なバイアルまたはアンプルに充填、封入する前に濾過滅菌して調製される。

都合よくは、局所麻酔剤のような補助薬、防腐剤および緩衝剤も側薬に溶解される。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填後凍結し、水を真空下で除去することができる。

非経口用懸濁製剤は、該化合物を溶解する代わりに側薬に懸濁する点、および無菌側薬に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝して滅菌する点を除いて、実質的には同じ方法で調製される。都合よくは、本発明の化合物をより均一に分布させるために、界面活性剤または湿潤剤を組成物に加える。

一般に行われているように、組成物には、該当する治療についての使用説明書が添付される。

また本発明は、心筋不安定に関連した吐き気、徐脈および／または低血圧の治療および／または予防に使用する医薬の製造１　における、５−）ＩＴ、受容体拮抗物質（例えば式（１）の化合物または医薬的に許容できるその塩）の使用を提供するものである。そのような治療および／または予防は、上記に記載されたように実施することかできる。

さらに本発明は、心筋不安定に関連した吐き気、徐脈および／または低血圧の治療および／または予防について使用する医薬組成物を提供するものであるか、それは５−ＨＴ、受容体拮抗物質（例えば式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩）および医薬的に許容できる媒体から成るものである。そのような組成物は上記に記載されたような方法で調製することができる。

要約書哺乳動物、例えばヒトの心筋不安定に関連する吐き気、徐脈および／または低血圧の治療および／または予防の方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする哺乳動物に、有効量および／または予防量の５−ＨＴ、受容体拮抗物質、例えば次の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することから成る該方法が記載される。

Ｘ−Ａ−Ｒ（Ｉ）式中、Ｘはフェニル基または単環式５または６員環のへテロアリール基で、その基のいずれかは、場合によって飽和もしくは不飽和５−７員環炭素環もしくは複素環に融合していて、Ａは連結部分で、Ｒは飽和アザニ環部分またはイミダゾリル部分である。

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Claims

【特許請求の範囲】

１．哺乳動物、例えばヒトの心筋不安定に関連した吐き気、徐脈および／または低血圧の治療および／または予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要としている該哺乳動物に、有効量および／または予防重の５−ＨＴ３受容体拮抗物質を投与することから成る治療および／または予防方法。
２．心筋不安定に関連した吐き気、徐脈および／または低血圧の治療および／または予防についての５−ＨＴ３受容体拮抗物質の使用。
３．心筋不安定に関連した吐き気、徐脈および／または低血圧の治療および／または予防に使用する医薬組成物であって、５−ＨＴ３受容体拮抗物質および医薬的に許容できる担体か成る医薬組成物。
４．５−ＨＴ３受容体拮抗物質が、次の式（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１〜３のいずれか一つの項記載の方法、使用または組成物。Ｘ−Ａ−Ｒ（Ｉ）式中、Ｘはフェニル基または単環式５もしくは６員環のヘテロアリール基であって、その基のいずれかは場合によって、飽和もしくは不飽和の５−７員環の炭素環または複素環に融合していて、Ａは連結部分であり、Ｒは飽和アザ二環部分またはイミダゾリル部分である。
５．Ｘが次の部分式（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ），（ｆ）または（ｇ）である、請求項４記載の方法、使用または組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）ここで、ＲａからＲ■およびＲ■は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、Ｒ１は水素でＲ２は水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は共に価標であり、Ｒ３からＲ７はそれぞれ別個に水素またはＣ１−６アルキルであり、さらにＲ４はＲ２と一緒になって、Ｒ１が水素の場合に、Ｃ２−７マポリメチレンを形成しても良く、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ別個に水素もしくはＣ１−６アルキルから選ばれるか、またはＲ８およびＲ９は共にＣ２−６ポリメチレンもしくは−Ｏ−リンケージが介入するＣ２−５ポリメチレンであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシもしくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシであるか、またはＲ１０は、Ｙ− Ｒ１０がＮ−Ｂ＝Ｎ（式中ＢはＮまたはＣＨ）となるように、Ｙに結合しており、Ｒ１１は水素、ハロ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、結合して−ＯＣＨ（ＲｗＲｖ）−Ｅ−を形成し（式中Ｅは（ＣＨ２）ｎまたはＮＲｗＣＯ（ＣＨ２）ｍで、ｎは１または２、ｍは０または１、さらにＲｕ、ＲｖおよびＲｗはそれぞれ別個に水素またはＣ１−６アルキルから選ばれる）、Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルコキシまたは場合によってＣ１−６アルキル基により置換されたアミノであるか、またはＲ１２はアルカノイルアミノであり、Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオであり、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルであり、ＬはＣＨまたはＮである。
６．ＡがＣＯＮＨ（アミド）、ＣＯＯ（エステル）、ＮＨＣＯＮＨ（ウレイド）、ＣＯＮＨＣＯＮＨ（伸長ウレイド）または次の構造（ｈ）なる基である。請求項４または５記載の方法、使用または組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）ここで点線の円は、５員環のいずれかの位置にある二つの二重結合を表し、Ｇ、ＨおよびＩのうち二つは、酸素、硫黄、窒素および炭素から選ばれ、残りの一つは、酸素、硫黄または窒素であり、Ｅは価標または場合によってフェニルまたはヒドロキシにより置換されたＣ１−５アルキレンである。
７．Ｒが次の部分式（ｉ）、（ｊ）または（ｋ）である、請求項６記載の方法、使用または組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ）ここで、Ｚは（ＣＨ２）ｎ（式中ｎは２または３）であるか、またはＺはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２であり、ｐおよびｑは、それぞれ別個の１から３であり、Ｒ１５またはＲ１６はメチルまたはエチルで、好ましくはメチルである。
８．Ｒがエンド−９−アザビシクロ〔３．２．１〕ノン−３−イル、エンド−８ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル、９−アザ−３−オキサビシクロ〔３．２．１〕ノン−７−イルまたは３−キヌクリジニルである、請求項７記載の方法、使用または組成物。
９．式（Ｉ）の化合物がＭＤＬ　７２２２２、Ｉ　ＣＳ２０５−９３０、グラニセトロンまたはＰＵ４６４７０Ａである、請求項８記載の方法、使用または組成物。
１０．Ａが−ＣＯ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒがイミダゾリル部分である、請求項４または５記載の方法、使用または組成物。
１１．Ｒが５−メチル−４−イミダゾリルである、請求項１０記載の方法、使用または組成物。
１２．式（Ｉ）の化合物がオンダンセトロンである、請求項１１記載の方法、使用または組成物。
１３．５−ＨＴ２受容体拮抗物質が、５−ＨＴ３受容体拮抗物質関連の表記の特許刊行物に関して本明細書中に記載された通りのものである、請求項Ｉ記載の方法、使用または組成物。