JPH0478636B2 - - Google Patents

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JPH0478636B2
JPH0478636B2 JP9659786A JP9659786A JPH0478636B2 JP H0478636 B2 JPH0478636 B2 JP H0478636B2 JP 9659786 A JP9659786 A JP 9659786A JP 9659786 A JP9659786 A JP 9659786A JP H0478636 B2 JPH0478636 B2 JP H0478636B2
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JP9659786A
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Debitsudo Kingu Furanshisu
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SmithKline Beecham Ltd
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SmithKline Beecham Ltd
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は有用な薬理学的性質を有する新規な化
合物、それを含有する医薬組成物、それを製造す
るための方法および医薬としてのその用途に関す
るものである。
従来の技術 英国特許出願第2100259A号明細書、同第
2125398A号（WO84／00166号に対応）明細書及
び同第2145416A（WO85／01048号に対応）明細
書はアザビシクロ系側鎖を有しかつ５−HT（５
−ヒドロキシトリプタミン）拮抗活性を有するア
リールエステル類及びアミド類を記載している。
発明が解決しようとする問題点 本発明において、一つの新規な構造的に特異な
化合物が発見された。この化合物は５−HT拮抗
活性を有する。
〔発明の構成〕
問題点を解決するための手段 従つて、本発明は式（） で表される化合物またはその医薬として許容し得
る塩を提供する。
作用・効果 式（）で表される化合物の医薬として許容し
得る塩には、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、燐酸、
硫酸等のような通常の酸、及び酢酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタ
ル酸、α−グリセロ燐酸及びグルコース−１−燐
酸のような医薬として許容し得る有機酸との酸付
加塩が含まれる。
式（）で表される化合物の医薬として許容し
得る塩は通常塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、ク
エン酸、酒石酸、乳酸及び酢酸のような酸との酸
付加塩である。
好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。
医薬として許容し得る塩の例には化合物R10−
Ｔ（式中、R10はC1-6アルキル、フエニル−C1-6ア
ルキルまたはC5-7シクロアルキルであり、そして
Ｔは酸のアニオンに対応するラジカルである）に
より四級化された化合物のような式（）で表さ
れる化合物の四級誘導体が含まれる。R10の好適
な例にはメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロ
ピル、及びベンジル及びフエネチルが含まれる。
Ｔの好適な例にはクロリド、ブロミド及びアイオ
ダイドのようなハロゲン化合物が含まれる。式
（）で表される化合物の医薬として許容し得る
塩の例はまた医薬として許容し得るＮ−オキシド
のような内部塩を形成する。
式（）で表される化合物及びその医薬として
許容し得る塩（四級誘導体及びＮ−オキシドも含
む）はこの化合物及び塩が言及される場合はいつ
でも包含される医薬として許容し得る溶媒和物例
えば水和物もまた形成できる。
本発明はまた式（） で表される化合物またはその医薬として許容し得
る塩を製造する方法を提供するものであり、その
方法は式（） で表される化合物と式（） （式中、Q1は親核性基により置換され得る基で
ある） で表される化合物とを反応させ、その後、必要に
応じ、得られた化合物の医薬として許容し得る塩
を形成してもよいことからなる。
親核性基（nucleophile）により置換され得る
脱離基Q1の例にはクロル及びブロムのようなハ
ロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルカノイルオキシま
たはC1-4アルコキシカルボニルオキシのようなカ
ルボキシル系アシルオキシ、及びペンタクロルフ
エノキシのような活性化ヒドロカルビルオキシが
含まれる。
基Q1がハロゲン化物の場合は、反応は好まし
くは極端ではない温度で不活性非ヒドロキシル系
溶媒、例えば、ベンゼン、ジクロルメタン、トル
エン、ジエチルエーテル、THF（テトラヒドロフ
ラン）またはDMF（ジメチルホルムアミド）中で
行われる。それはまた好ましくは酸受容体、例え
ば有機塩基、特に第三アミン、例えばトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピコ
リンの存在下で行われ、これらのあるものはまた
溶媒として機能する。あるいは、酸受容体は無機
物、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムであつてよい。０〜100℃、特に
10〜80℃の温度が好適である。
基Q1がヒドロキシである場合、反応は一般に
不活性非ヒドロキシル系溶媒、例えばジクロルメ
タン、THFまたはDMF中でカルボジイミド、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱
水触媒の存在下で行われる。反応は極端でない温
度、例えば−10〜100℃、例えば０〜80℃で行う
ことができる。一般に、より高い反応温度はより
活性の少ない化合物と共に用いられ、一般により
低い温度はより活性のある化合物と共に用いられ
る。
基Q1がカルボキシル系アシルオキシであると
き、反応は好ましくはQ1がハロゲン化物のとき
の反応と実質的に同一の方法で行われる。アシル
オキシ離脱基の好適を例にはC1-4アルカノイルオ
キシ及びC1-4アルコキシカルボニルオキシが含ま
れるが、この場合は反応は好ましくは不活性溶
媒、例えば塩化メチレン中で室温のような極端で
はない温度でトリエチルアミンのような酸受容体
の存在下で行われる。C1-4アルコキシ−カルボニ
ルオキシ離脱基Q1がヒドロキシである対応する
化合物をクロル蟻酸C1-4アルキルの処理によいそ
の場生成される。
基Q1が活性化ヒドロカルビルオキシである場
合、反応は好ましくは不活性極性溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド中で行われる。また活性化ヒ
ドロカルビルオキシ基がペンタクロルフエニルエ
ステルであること及び反応が室温で行われること
が好ましい。
本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は通
常の方法で形成できる。
塩は、例えば式（）で表される塩基化合物と
医薬として許容し得る有機又は無機酸との反応に
より形成できる。
式（）及び（）の化合物は周知化合物であ
る。
本発明の化合物は５−HT拮抗剤であり、かく
して片頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛の治療また
は予防に、かつまた鎮吐剤（anti−emetic）とし
て、特に癌治療に関連した嘔吐（vomiting）及
び吐気（nausea）を防止する鎮吐剤として使用
できる。このような癌治療の例には細胞毒剤、例
えばシスプラチン、ドキソルビシン及びシクロホ
スフアミド、特にシスプラチンを用いたもの、及
び放射線治療が含まれる。５−HT拮抗剤である
化合物は不安及び精神病のようなCNS障害、不
整脈、肥満及び刺激腹症候群の治療においても潜
在的価値がある。
本発明の化合物または式（）で表される化合
物またはその医薬として許容し得る塩及び医薬と
して許容し得る担体を含む医薬組成物を提供す
る。
このような組成物は混合により製造でき、経口
または非経口投与に好適に適用され、かつそのま
まで錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、
顆粒剤、ロゼンジ剤、液剤調製可能粉末剤、注射
及び注入用溶液または懸濁液または座薬の剤型を
とりうる。経口投与が可能な組成物は一般使用の
ためにより好便であることから好ましい。
経口投与の錠剤及びカプセル剤は通常単位投与
量として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打
錠剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤
のような通常の賦形剤を含有する。錠剤はこの分
野においてよく知られた方法に従つて、例えば腸
溶性コーテイング剤を用いてコーテイングでき
る。
使用に適した充填剤にはセルロース、マンニト
ール、乳糖、及び他の同様な薬剤が含まれる。好
適な崩壊剤にはデンプン、ポリビニルポリピロリ
ドン及びデンプン誘導体、例えばデンプングリコ
ール酸ナトリウムが含まれる。適当な崩壊剤には
例えばステアリン酸マグネシウムが含まれる。
好適な医薬として許容し得る湿潤剤にはラウリ
ル硫酸ナトリウムが含まれる。経口液体製剤は例
えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジヨ
ン、シロツプ剤またはエリキシル剤の剤型を取る
ことができ、あるいは使用前に水または他の適当
な媒体による液体再調製のための乾燥生成物とし
て提供されうる。このような液体製剤は通常の添
加剤、例えばソルビトール、シロツプ、メチルセ
ルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲルまたは水添可食性脂肪のような
沈澱防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエー
トまたはアラビアゴムのような乳化剤；アーモン
ド油、精留ヤシ油、油状エステル（グリセリンの
エステル）、プロピレングリコール、またはエチ
ルアルコールのような（可食性油も包含しうる）
非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもし
くはエチルまたはソルビン酸のような保存剤、及
び所望ならば風味剤または着色剤を含有できる。
経口液体製剤は通常水性または油性懸濁液、溶
液、エマルジヨン、シロツプ剤、またはエリキシ
ル剤の剤型を取り、または使用前に水または他の
適当な媒体で液体再調製するための乾燥生成物と
して提供されうる。このような液体製剤は通常の
添加剤、例えば沈澱防止剤、乳化剤、（可食性油
を包含しうる）非水性媒体、保存剤及び風味剤ま
たは着色剤を含有できる。
経口組成物は通常の配合、充填または打錠方法
により製造される。反復配合操作を用いて、多量
の充填剤を使用したこれらの組成物中に活性剤を
分布させることができる。勿論このような操作は
この分野で通常のものである。
非経口投与の場合、本発明の化合物及び滅菌媒
体を含有する液体単位投与量剤型が製造される。
媒体及び濃度によつて化合物は懸濁されるかまた
は溶解される。非経口溶液は通常化合物を媒体中
に溶解し、濾過滅菌し、次いで適当なバイアルま
たはアンプルに充填し、そして密封することによ
り製造される。有利には、局所麻酔剤、保存剤及
び緩衝剤のような補助薬もまた媒体中に溶解され
る。安定性をたかめるため、組成物をバイアル中
に充填した後に凍結させ、水を真空下で除去す
る。
非経口懸濁液は化合物が媒体中に溶解される代
わりに懸濁され、エチレンオキシドに暴露するこ
とにより滅菌した後滅菌媒体中に懸濁させること
を除けば実質的に同じ方法で製造されうる。有利
には、本発明化合物の均質な分布を促進するため
界面活性剤または湿潤剤が含有される。
本発明は更に哺乳動物、例えばヒト、に効果的
な量の式（）で表される化合物またはその医薬
として許容し得る塩を投与することを含む哺乳動
物における片頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び／
または嘔吐の治療または予防方法を提供する。
上述した障害を治療するのに効果的な量は本発
明化合物の相対薬効、治療中の障害の性質及び程
度及び哺乳動物の体重により異なる。しかしなが
ら、70Kgの成人に対する単位投与量は通常本発明
の化合物0.5〜1000mg、例えば１〜500mgを含有す
るであろう。単位投与量は１日１回以上例えば１
日２、３または４回、より普通には１日１〜３
回、約0.001〜50mg／Kg／日、より普通には
0.002／25mg／Kg／日の範囲で投与されるであろ
う。
上記投薬範囲内のいずれにおいても何ら悪影響
のある毒性作用は示されない。
本発明はまた活性治療物質として使用するため
の、特に片頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び／ま
たは嘔吐の治療に用いるための式（）で表され
る化合物またはその医薬として適当な塩を提供す
る。
以下、実施例により式（）で表される化合物
の製造を例示する。
尚、命名法はアメリカン・ケミカル・ソサエテ
イ（American Chemicsl Society）発行のケミ
カル・アブストラクト・インデツクス・ガイド
（Chemical Abstructs Index Guide）1977に基
ずく。
実施例 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ
〔3.3.1〕ノン−３−イル）−１−メチルインダ
ゾール−３−カルボキサミド一塩酸塩 １−メチルインダゾール−３−カルボン酸クロ
リド（0.77ｇ）のジクロルメタン（50ml）中撹拌
溶液をエンド−９−メチル−９−アザビシクロ
〔3.3.1〕ノナン−３−アミン（0.7ｇ）及びトリエ
チルアミン（0.7ml）のジクロルメタン（30ml）
中溶液で処理した。２時間後、反応混合物を飽和
NaHCO3水溶液（100ml）で洗い、次いで乾燥さ
せた（K2CO3）。溶媒の蒸発後、残つた油状物質
をカラムクロマトグラフイー（TLC−アルミナ、
CHCl3）により精製し、塩化水素で処理すること
により表題化合物を得た。融点290〜292℃。1 HNMR（270MHz、CDCl3） δ8.30（ｄ、1H） 7.50−7.20（ｍ、4H） 4.80−4.50（ｍ、1H） 4.12及び4.10（２−ｓ、3H） 3.75−3.55（ｍ、2H） 2.99及び2.91（２−ｓ、3H） 2.82−2.40（ｍ、4H） 2.20−2.00（ｍ、2H） 1.90−1.60（ｍ、4H） 薬理学 フオン・ベゾリド−ヤリツシユ（von Bezold−
Jarisch）反射の拮抗作用 以下の方法に従つて、麻酔したラツトにおいて
５−HTにより誘発されたフオン・ベゾルト−ヤ
リツシユ反射の拮抗作用について実施例の化合物
を評価した。
雄ラツト（250〜300ｇ）をウレタン（1.25ｇ／
Kg腹腔内）により麻酔し、Fozard J.R.et al.、J.
Cardiovasc.Pharmacol.2，229−245（1980）に記
載されたように血圧及び心搏度数を記録した。ほ
ぼ最大限の投与量の５−HT（通常6μｇ／Kg）を
静脈内経路により反復投与し、心搏度数の変化を
定量した。化合物を静脈投与し、次いで５−HT
誘発応答を対照応答（ED50）の50％まで低下さ
せるために必要な濃度を決定した。
この化合物は0.7μｇ／KgのED50を示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表される化合物またはその医薬として許容し得
    る塩。 ２ 化合物がＮ−（エンド−９−メチル−９−ア
    ザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−１−メチ
    ルインダゾール−３−カルボキサミド一塩酸塩で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式（） で表される化合物またはその医薬として許容し得
    る塩を製造する方法であり、 式（） で表される化合物と式（） （式中、Q1はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アル
    カノイルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキ
    シまたはペンタクロルフエノキシを表す） で表される化合物とを反応させ、その後、必要に
    応じ、得られた化合物の医薬として許容し得る塩
    を形成してもよいことを特徴とする式（）で表
    される化合物またはその医薬として許容し得る塩
    を製造する方法。 ４ 式（） で表される化合物またはその医薬として許容し得
    る塩および医薬として許容し得る担体を含む５−
    HT拮抗剤として使用する医薬組成物。 ５ 嘔吐の治療に使用する特許請求の範囲第４項
    記載の組成物。 ６ 細胞毒剤によつて引き起こされる吐気および
    嘔吐の治療に使用する特許請求の範囲第５項記載
    の組成物。 ７ 片頭痛、複合頭痛または三叉神経痛の治療に
    使用する特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ８ CNS障害の治療に使用する特許請求の範囲
    第４項記載の組成物。 ９ 非経口投与に適用する特許請求の範囲第４項
    〜第８項のいずれか一つの項記載の組成物。 １０ 経口投与に適用する特許請求の範囲第４項
    〜第８項のいずれか一つの項記載の組成物。
JP9659786A 1985-04-27 1986-04-25 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 Granted JPS61275276A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
US5342845A (en) * 1990-08-31 1994-08-30 Nippon Shinyaku Company Limited Indole derivatives and drugs
ATE487716T1 (de) * 2004-04-22 2010-11-15 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
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