JPS59152383A - 置換トロピル及びプソイドトロピルベンゾエ−ト及び片頭痛の治療におけるその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は成る置換トロピル及びプソイドトロピル−４−
姓４ベンゾエート誘導体で片頭痛を治療することに関し
、かつ上記化合物を含む製薬組成物と上記化合物を用い
る片頭痛治療法を与えることに関する。更に本発明は片
頭痛治療に使用の新規である場合の上記化合物も与え、
そして新規化合物自体を提供する。

片頭痛の急性の発作は、カフェインと共に投与すること
の出来るエルゴクミン、及びジヒトロエルゴタミンなど
の末梢血管収縮剤ニアセチルサリチル酸又はｐ−アセチ
ルアミノフェノールなどの解熱鎮痛剤；及び／又はサイ
クリジン、メトクロプラミド、及びチェチルペラジンな
どの制吐剤で普通治療される。また急性片頭痛発作の即
座の軽減がメトクロプラミド（１（１”ｌｆ　）　を静
脈内にゆっくり注射することによって得られることが報
告されている（ジエー　ビー　ツーブスｉ　Ｍｅｄ、Ｊ
、Ａｕ５ｔ、　２、階１７．５８０、Ｊ９７７　）。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−１ｉＴ）は片頭痛の
病理生理学で最も役割を担っているらしい天然の物質で
ある。

増加された量の！５−ＨＴ及びその代謝物である５−ヒ
ドロキシインドールｉ！１″酸がほとんどの発作の間に
尿中に排出される。更に発作の開始で血漿及び血小板の
５−ＨＴＭ度が急速に落ち頭痛が続く間低いままである
。更に片頭痛発作は成る患者では血小板減小症の期間と
明確に関連しているっ５−ＨＴの活性を封じる化合物が
片頭痛の治療に使用されるであろうということが提案さ
れた（ジエー　アール　フオザード、Ｉ　ｎ　ｔｅ　ｒ
　ｒｌ　ａ　ｊ　］、　０１１　ａｌ　Ｈｅ　ａ　ｄ　
８．Ｃｂ　ｅ　Ｃ０−ｎｇｒｅｓｓ　１９８０、Ａｄｖ
ａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＩＱｅｕｒｏｌｏ、ｇｙ　３３巻ラ
うンプレス　ニューヨーク１９８２　中Ｋ　報告）。

既知片頭痛予防薬メジセルシト、プロプラノロール、ア
ミトリブチリン及びクロロプロマシンは広く異なった薬
理活性を有するがすべて片頭痛治療の臨床使用投与量で
５−ＨＴＤ−受容器拮抗剤である。メトクロプラミドは
強力な５−ＢＴ’Ｍ−受容器拮抗剤で求心性の感覚神経
単位上に存在するＭ−受容器の封鎖は急性片頭痛発作に
於て症候的軽減を産むということが提案された（ジエー
アール　フオザード　（上記））、。

５−）ＩＴのＭ−受容器拮抗剤としての（−）コカイン
の及びベンゾイルプソイドトロピン（即ちプソイドトロ
ピルベンゾエート）及びペンゾイルトロピｙ（即ｔ））
ロビルペンゾエート）を含めたいくつかの関連化合物の
効能が報告されている（ジエーアール　フオザード等、
Ｅｕｒ、Ｊ’、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、５９（１９７
９）　１９５−２１０　）。しかしノル（−）コカイン
及びベンゾイルトロピンを除いていずれもメトクロプラ
ミドはど強力ではない。ノル（−）コカイン、ベンゾイ
ルトロピン及びベンゾイルプソイドトロピンにつき報告
されたｐＡ２値はそれぞれ７．７．７．２及び７．０で
１、同手順でメトクロプラミドにつき測定された５　　
ＩＴ　ｐＡ２値は７．２である（ジエーアール　フオザ
ード等、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、４９（
１９７８）、１０９−１１２　）。

靜奸嶺毎＋留剖７翁ト号英国特許出願第８２１５４５２
号にトロビルベンジェ−トラアルキル、アルコキシ又ハ
ハロケ゛ンでベンゼン環の３．４及び５、又は３，４及
び５位で置換すると驚くほど５−ＨＴＭ−受容器拮抗剤
としてのその効力を強めることが報告されている。トロ
ピル−４−クロロペンツエート（ｐＡａ　７．０　）、
トロピル−４−メチルベンゾエート（ｐＡ２７．８　）
、トロピル−３，４−ジクロロベンゾエート（ｐＡ２７
．８　）、及び（・ロビルー３，４−ジメトキシペンゾ
エー）　（Ｊ）Ａ２７，２　）で行われた試験はベンゼ
ン環でいずれであれ対応する置換が効力に於ける同程度
の増加を与えないことを示す。

更にシンイドトロピル−３，５−ジメトキシベンゾエー
ト（Ｔ）Ａ２６−６　）及びプソイドトロピル−３，４
，５−トＩＪメ）キシベンゾエート（ｐＡ２５．７　）
で行なわれた試験はプソイドトロピルベンゾエートのベ
ンゼン環に於ける対応する置換が５−ＨＴＭ−受容器拮
抗剤としてのその効力を減少するだろうということを示
し７た。しかし驚ろくべきことにここに於てトロピル及
びプソイドトロピルベンゾエートのベンゼン環の少なく
とも２位置でＣ，−０４アルコキシ又は塩素によって置
換すると実際５−）］’１ｌｔ４−受容器拮抗剤として
の効力を強めることが発見された。

トロピル２−クロロベンゾエート及びトロピル２．４−
１２，５〜、及び２，６−ジクロロベンゾエートは例外
として、式■のトロピルベンゾエート銹導体は新規化合
物である。弐Ｉのすべてのプソイドトロピルベンゾエー
トは新規化合物である。上記トロピル２−クロロベンゾ
エート及ヒトロビルーシクロロベンゾエートハシュルツ
等（Ｐｈａｒｍ。

Ｚｉｇ、、　　１９７２、ＪＪ７　（４０）、１４５５
−６ン中に開示されテオリ、１４＝１したモルモットの
回腸で鎮痙、肪導活性を示すと述べられているが、化合
物に対する薬理用途は報告がない。

本発明の第１の面に於て以下の一般式■のトロヒル又は
ブンイドトロビルペンゾエート誘導体又は１Ｍ薬学的に
受は入れらｆＬるその塩が片頭痛及び他の血管性頭痛の
治療用に提供される。

Ｒ１はｃｌ−０４アルコキシ又は塩素を表わし、Ｒ２は
Ｃ，−ｃａ−アルキル、ハロゲン、（２ニーＣ４アルコ
キシを表わし、但しｎが２．３又は４のときＲ２はＲ，
と同じものである。

本発明の第２の面では一般式Ｉの化合物及び混合又はそ
れ以外の方法で糾合された製薬学的に受は入れられる希
釈剤又は担体を含み、単位投与素描たり０．５ないしｉ
ｏｑを含有する、片頭痛の有効な軽減のための単位投与
形の製薬組成物が提供される。普通、上記組成物は１〜
５０７ｎｇ特に３〜３０■きれる。

本発明の第４の面によれは綺頭痛により苦しむ患者に式
■の化合物の有効な片頭痛軽減量を投与することからな
る片頭痛治療方法が提供される。

上記の量は普通は０　、０１７ｎｑ　７Ｋｇ　〜１０　
ｍｇ／に９特ＫＯ，０３■／に９〜３．Ｏｗｒｇ／Ｋｙ
の範囲であろう。式Ｉの化合物が、片頭痛の危険のある
患者に化合物の有効片頭痛予防ｉ［ｒ投与することによ
って片頭痛の予防に使用出来ることも包含されている。

式ｒの化合物のビシクロ環がエンド立体配置であるとき
は化合物はトロピルベンゾエートであシ、これがエタン
立体配置であるときは化合物はプソイドトロピルベンゾ
エートでおる。現在ではシンイドトロピルベンゾエート
よシトロビルベンゾエートの方が好ましい。

一般式■の化合物は少なくとも２位そして任意伺加的に
他の位置でｃｔ−Ｃ，アルコキシ又は塩□素で置換され
ているベンゾイルオキシ部分を有する。

特に）′＋１はＣ１−Ｃ４アルコギシ又は塩素を表わし
、Ｒ２１ｄｃＩＣ４アルコキシ、Ｃ□−０４アルキル、
又ハハログンを表わすが、Ｒ２により表わされる置換基
が２又は３あるときはＲ１と同じであり、ｎは０又は４
までの整数、好ましくはＯｌｌ、又は２である。

一般式■に於て、フェニル環は次の表１に示されるよう
に置換されうる。

表　　　　　■ 位置２　　　　３　　　　４　　　　５　　　　６Ｒ１
ｔコ）ｌ）ｌ）］ Ｒ３，Ｒ２）コ）］Ｈ ＲユＨＲ２Ｊ（Ｈ Ｒ１Ｈ丁４　、　　　　　　　　　Ｒ２ＨＲ□　　　　
　）］　　　　　）ｌ　　　　　ＨＲ２Ｒ１，Ｒ１，Ｒ
Ｉ　　　　　ＨＨ ＲＪＲ］、　　　　　ＨＲ１Ｒ Ｉｈ　　　　　　ＲＩ　　　　　ＨＨ＋（］Ｐ、１．　
　　　　　）Ｉ　　　　　Ｒ１ＲＩＨＲ＋　　　　　　
ＨＲ１，ＨＲＩ ＲＩ　　　　　　ＲＩ　　　　　Ｒ１ＲＩ　　　　　Ｈ
ＲＩＲｘＲＩＨＲコ Ｒ４，Ｒ４，ＨＲＩ、　　　　　８１ ＲＩＲＩＲまＲ１，Ｒ１ 上の表でＲよとＲ２は式Ｉに関して定義された通りであ
る。

Ｒ１（！：　Ｒ２によって表わされうるＣ’ｌ−Ｃ，ア
ルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ、ＪＰ
キシ、ｎ−ブトキシ、及びインプロポキシであって、エ
トキシそして特にメトキシが好ましい。

Ｒ２で表わされるＣＩ−Ｃｔアルキル基の例はメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びインプロピルで
あって、エチルそして特にメチル、が好ましい。

Ｒ】とＲ２で表わされるハロダンは臭素、塩素、フッ素
、及びヨウ素であり、臭素、フッ素そして特に塩素が好
ましい。

本発明の化合物の一つの好ましい類はｎが０、又は１〜
４の整数、Ｒ，が塩素、そし、てＲ２がＣ，−Ｃ。

アルキル又は塩素であって但しｎが２．３、又は４のと
きはＦ（２が塩素である式Ｉのプソイドトロピルベンゾ
エート及びトロピルベンゾエートである。

現在特に好ましい本発明の具体例では化合物はＲ，そし
てもし存在するならＲ２が塩素特に２：２．３；２．４
又は２−５；位置のものである式Ｉのプソイドトロピル
ベンゾエートそして特にトロピルベンゾエートである。

上記の特に好ましい塩素置換化合物は次のものである。

トｏピｈ−２−クロロベンゾエート、 トロピル−２＋３−　’）　クロロベンゾエート、トＣ
７ヒル−２＋４−ジクロロベンゾエート、トロピル−２
，５−ジクロロベンゾエート、フッイトトロピル−２−
クロロベンゾエート、プソイドトロピル−２，３−ジク
ロロベンゾエート、 プソイドトロピル−２，４−ジクロロベンゾエート、 プソイドトロピル−２，５−ジクロロベンゾエート、 丑に特定した好ましい化合物のほか次のものが式Ｉの例
示化合物である。

トロピル２−クロロ−３−メチルベンゾエート、トロピ
ル２−クロロ−１−メチルベンゾエート、トロピル２−
１０ロー５−メチルベンゾエート、トロピル２，３．５
−　ト１７　クロロベンゾエート、トロピル２，３，４
．５−テトラクロロベンゾエート、トロピル２，３．４
，５．６−’ンタクロロペンゾエート、 トロピル２−メトキシベンゾエート、 トロピル２，５−ジメトキシベンゾエート、トロピル２
−クロロ−５−／）キシベンゾエート、 プソイドトロピル２，３．５−トリクロロベンゾエート
、 プソイドトロピル２−クロロ−４−メチルベンゾ　エ　
−　ト　、 弐Ｉの化合物は求心性の感覚神経単位上の５−ヒドロキ
シトリプタミン（５−ＨＴ）のＭ−受容器を封じるが、
上記神経単位の成るものは痛みの伝達を助長するもので
ある。上に説明した様にその様なＭ−受容器を封じるこ
とが片頭痛の症候を軽減出来る機構であると信じられる
。従って式Ｉの化合物はＭ−受容器を有効に封じるのに
十分な量で投与されるときに片頭痛の治療に有用である
。

５−ＨＴに対する化合物の活性はフオザード等、Ｅｕｒ
ｏｐ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃ＋＋１．５９．１９５−２
１０　（１９７９）により記載される様に単離うさぎ心
臓中のＴ）Ａ２値を測定することにより評価出来る。記
載された方法では拮抗剤の非存在下に５−ＨＴのＥＤ５
０の２倍の効果をＥＤ５０の効果に減少させる拮抗剤の
モル濃度が決定される。ＰＡｇ値は上記モル濃度の対数
に４負号を付けたものである。一般的に言って１）Ａ２
値が高いほど化合物はよシ強力である。

式Ｉの化合物はこの試験でトロピルベンゾエート又はシ
ンイドトロピルベンゾエートの効力よシ少なくとも１オ
ーダー強い５−Ｉ（ＴＭ−受容器拮抗剤としての効力を
示すと思われる。

５−ＨＴに対する化合物の活性は生体内でラット中に静
脈注射された５−’ＨＴに誘発されるホン　ペゾルドー
ジャリツシュ反射（Ｖａｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｌｓ
ｃｈＲｅｆｌｅｘ　）に対する化合物の効果を測定して
評価出来る（　Ｐａ１ｎｔａｌ　Ａ、８．、　Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ、Ｒｅｖ、　５３１５９’　−２２７，１９７３
参照）。一時的な心臓の遅れが、心臓の中及びまわシの
感覚的求心繊維の５−Ｉ（Ｔによる刺激から生じる４心
性の迷走神経活性の増大から生じる。

式■の化合物は５−ＨＴのＭ受容器に対してその作用が
高度に選択的であると考えられる。これらのものが他の
５．ＨＴ受容器及び他のスパスモダン特にオキシトシン
、アセチルコリン、ヒスタミン及びカルシウムに対抗す
る強さは少なくとも５−Ｊ（ＴのＭ−受容器に対抗する
よりも少なくとも２オーダーより低いように見える。従
って片頭痛に対する治療に於けるそれらの作用はどんな
副作用もないものであるべきである。

式■の化合物は所望の効果を達成するために種種の方法
で投与出来る。化合物は単独又は製薬調製物として治療
さるべき患者に経口又は非経口、例えば皮下又は静脈内
に投与出来る。投与される化合物の量は変化し、任意の
有効片頭痛軽減量であ、！７得る。患者及び投与様式に
従って投与化合物量は広範囲に変わシ、投与壱たシ患者
の体重Ｋｆ当り約０．０１）Ｉｙ／’ｌ、ｇないし約ｌ
Ｏ■／Ｋｙ普通は０，０３〜３．０■／Ｋｙを与える。

これらの化合物の単位投与物は例えば約０．５■〜１０
０〜普通は」〜５０■そして好ましくは３〜よ）■の化
合物を含むことが出来、例えば毎日１〜４回投与出来る
。

単位投与形という用語は本明細書で成る量の活性成分を
希釈剤又は担体と混合又は他の方法で組合せて含有して
いる単−又は複数投与形を意味し、上記の成る量とは１
又はそれ以上の予め決められた単位が普通単一治療投与
に要求されるようなものである。液体又は刻め付錠剤な
どの複数投与形　−の場合は上記の予め決められた単位
は複数投与形の１部分、例えば液の５１Ｒ１！（ティー
スプーン）量又は刻め付錠剤の半分又はＫである。

本発明の組成物面においては、本発明の活性化合物が普
通に利用されるでおろう製薬学的調合物が提供される。

該調合物は製薬業界でそれ自体は周知である方法で製造
され、そして普通は少なくとも１種の本発明の活性化合
物を製薬学的に認容できるそれ用の担体もしくは希釈剤
と混合して又はその他の方法で組み合わせて含有してい
る。これらの処方をつくるには、活性成分を担体と混合
するか、希釈剤で希釈するか、又はカプセル、サシニー
、カシェ−１紙又は他の容器に包むがカプセルにする。

担体もしくは希釈剤は、賦形薬、補形剤又は活性成分用
の媒体として作用する固体、半固体もしくは液体の物！
質であることができる。

適当な希釈剤又Ｆｉ和体はそれ自体周知である。

本発明の処方剤は経腸的又は非経口的使用のために適合
きせ得、そして患者に錠剤、カプセル、生薬、溶液、懸
濁液などの形で投与できる。

下記の特定例において、適切な農薬学的調合物の代表例
金記す。

式１（Ｄｖ５導体り片頭痛療法に於て異なる作用様式を
有する抗片頭痛薬と共に使用出来るっその様１ＦＩＧＫ
ｔ；ｊバルビッール酸塩、ジアセ゛パノ・、クロロプロ
マシン、アミトリブチリン、プロプラノロール、メジセ
ルシト、ビゾチフエン、シプロへブタジン、ジヒドロエ
ルゴタミン、及びクロニジンなど予防的に使用されるも
の、血管収縮剤例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴ
タミン、鎮痛／抗炎症剤例えばアスピリン、バラセタモ
ール、及びインドメタシン、又は制吐剤例えばザイクリ
ジン、メトクロプラミド及びトリエチルペラジンなと急
性発作に使用されるものを含む（フオザードジエー、ア
ール、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２７２
９７−３２１（１９７５）ｉセーバー、ジエーアルＪ、
Ａｍｅ、ｒ、Ｍａｄ。

Ａｓ５ｏｃ、　２３９．４８０−４８４　（１９７８）
；フオザードジエーアール　上記）。例として一般式Ｉ
の化合物は毎日与えられるアスピリン３００〜１２００
Ｗ又はメジセルシト２〜６■と組合せると有益であろ９
゜式■の化合物はそれ自体知られた方法でトロピン又は
プソイドトロピン及び次の一般式■の酸ハロケ゛ン化物
から製造出来る。

１ 式中Ｒ１及びＲ２は式Ｉ　Ｋ関して定義された通りであ
り、 又はハロゲン、特に塩素である。

トロヒルベンゾエート誘導体をつくるとき、反応は普通
は溶媒の不存在下に於て例えば１４０°〜１６０℃の範
囲の温度で酸ハロゲン化物をトロビ／の−・ログン化水
素塩と共に攪拌しながら加熱することによって実施され
る。塩化水素が発生し、混合物はまず液体となるが次に
固体になる。固化の後加熱を約１５分続け、混合物を次
に冷却して水に加える。生成物は式■の化合物の７・ロ
ダン化水素塩であり、エステルを加水分解しない水性塩
基例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを加え水性生
成物溶液をアルカリ性とし、遊離塩基を引き続き例えば
ジエチルエーテル、酢酸エチル、及び塩化メチレンなど
の適当な有機溶媒で抽出すルコトによって遊離塩基を得
ることが出来る。有機溶液を次に蒸発きせ、残渣を例え
ばメタノール水溶液から再結晶にする。

プソイドトロピルベンゾエート誘導体を製造するときは
反応は酸−・ロケ゛ン化物とプソイドトロピ２〜１６時
間後溶媒を普通は減圧下に留去し、水を残溜物に加え、
次にエステルを加水分解しない水性塩基例えば炭酸カリ
ウム又はナトリウムを加え、水性生成物溶液をアルカリ
性にする。次に望む遊離塩基を例えばジエチルエーテル
、酢酸エチル、及び塩化メチレンなどの適当な有機溶媒
で抽出する。有機溶液を次に水洗して過剰のプソイドト
ロピンを除き、乾燥する。有機溶媒を蒸発させ、遊離塩
基を例えばメタノール水溶液から再結晶化するっ別法と
しては粗製遊離塩基を酸のエーテル性溶液の添加により
酸付加塩好ましくは塩酸塩に変換出来る。酸塩は例えば
エタノール又はイソプロパツールから再結晶される。

前に述べた様に、弐Ｉの化合物はその製薬上受は入れら
れる酸付加塩の形で使用することが出来る。

製薬学的に受は入れられる酸付加塩は適当な酸との無毒
性の付加塩であることが出来、例えば無機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸とのもの、有機酸
例えば有機カルボン酸、例えばりＩＪコール酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、サリチル酸、０−アセチルオキシ安息香酸、ニコ
チン酸又はインニコチン酸、又は有機スルホン酸例えば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ
ェタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、又はナ
フタレン−２−スルホン酸とのものである。

製薬学的に受は入れられる酸伺加塩とは別に他の酸伺加
塩例えばピクリン酸又は修酸との酸付加塩を化合物の精
製の、又は他の製造例えば−製薬上受は入れられる酸伺
加塩の中間体として役立てるこ吉が出来、又は塩基の同
定又は特性決定に有用で必＾。

酸付加塩は既知の方法に従って遊離化合物に変換出来る
。例えばこれを塩基と例えば金属水酸化ラム、水酸化カ
リウム、又は水酸化カルシウムと；全桐炭酸塩例えばア
ルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素塩例え
ば炭酸又は炭酸水素ナトリウム、カリウム、カルシウム
と；トリアルキルアミンと；又はアニオン交換樹脂と処
理する。

酸付加塩も既知方法で別の酸付加塩に変換出来る。例え
ば無機酸との塩を、金属塩例えばナトリウム、バリウム
、又は銀塩と、又は生じる無機塩が不溶だから反応媒体
から除けるような適当な希釈剤中で酸と処理出来る。酸
付加塩は陰イオン交換調製物で処理することによっても
別の酸付加塩に変換出来る。

発明を以下の非限定実施例で説明する、実施例１ トロピル−２，４−ジクロロベンゾエート（即チ２．４
−ジクロロ安息香酸エンド−８−メチル−８−アサヒシ
クロ［：　３．２．３　：］］オクトー３−イルエステ
ル（式■、エンド、ｎ＝Ｉ、Ｒ１，＝　Ｒ２−塩素）ト
ロピンハイドロクロライド（１，７６Ｆ）と２，４−ジ
クロロベンゾイルクロライド（２，０Ｆｌ）のかき寸ぜ
た混合物を１３０〜１４０℃で加分間加熱しその時間の
間に混合物は液化し、塩化水素ガスを発生しそして再び
固化する。冷却された水中の固体溶液を炭酸カリウムの
溶液で塩基性にし、この塩基を酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチルの溶液を水で若干回洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させて遊離塩基を得、この遊離塩基を
エーテル性の塩化水素を加えて塩酸塩に変換する。沈で
ん（−だ固体をエタノールで再結晶させるとトロピル２
，４−ジクロロベンゾエート塩酸塩を与える。

実施例２ プソイドトロピル２，４−ジクロロベンゾエート（即ち
２，４−ジクロロ−安息香酸エキソ−８−メチル−８−
アザビシクロ［３，２，１］］オクトー３−イＡ、エス
テル）（式■、エキソ、ｎ＝１、Ｒ１”　Ｒ２＝塩素） 塩化メチレン（５Ｍり中のシンイドトロピン（１，４１
ｆンと２，４〜ジクロロベンゾイルクロライド（２，０
５ｆ）を環境温度で３時間かきまぜる。溶媒を減圧下で
蒸発除去し残溜物を水（！５０ｍ１　）で処理し、飽和
炭酸カリウム水溶液（５ｍ、ｌ）を加える。遊離せしめ
られた油をジエチルエーテル中に抽出し、エーテル性溶
液を水で若干回洗い、次いで無水硫酸マグネシウム上で
乾燥する。乾燥したエーテル性溶液全蒸溜すると残溜物
が得られ、これを無水のジエチルエーテルとエーテル性
塩化水素で処理する。

沈でん物をエタノールで再結晶するとプソイドトロピル
−２１４−ジクロロベンゾエート塩酸塩を与える。

薬学組成物に関する次の実施例中で用語の１活性化合物
」は化合物トロピル−２，４−ジクロロベンゾエートを
示すために使う。これらの組成物中でこの化合物は弐Ｉ
の任意の他の化合物例えはプソイドトロピル−２，４−
ジクロロベンゾエートによって置換されつる。この技術
でよく知られている様に薬物の活性の程度によって薬物
の量の調節が必要であシ又は望ましいかも知れない。

実施例３ 硬質ゼラチンカプセル用の例示的組成物は次の如くであ
る。

（ａ）活性化合物　　　　５〜 （ｂ）滑　　石　　　　　　　　　　５１１ｇスクリー
ンを通し、それらをよく混合することによってつくられ
る。次いで粉末をカプセル当り１００■の正味充填量で
硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

実ノイ１１　例　４ 錠剤用の例示的組成物は次の様なものである。

（、＋）活性化合物　　　　　　５■ （Ｌ））ｆＩｌ、　　＄）　　　　　　　　　　　　　
　　　　４：３ｑ（Ｃ）ラクトース　　　　　　５０■ （，１）ステアリ〉・酸マグネシウム　　２■シクトー
スを化合物（ａ）と澱粉の一部と混合し澱粉ペーストで
粒状にすると得られる粒状物を乾燥し、ふるいにかけス
テアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を各々１０
０ｍＷ目方の錠剤に圧縮すイ、。

実施例５ 注射できる懸濁液用の例示的組成物は筋肉注射用の次の
ｌ　ｍｌアンプルである。

パーセント当りの重量 （ａ）活性化合物　　　　　　　　　０・０】（ｂ）ポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　　　０．５（ｃ）
レシチン　　　　　　　　　　０．２５（ｄ）１００．
０にするだめの注射用の水相側（ａ、）〜（ｄ）を混合
（−２、均質化しｌ　ｍｌアンプル中に充たす。このア
ンプルを密封し１２１℃で２０分オートクレーブ処理す
る。各アンプルは化合物（ａ）のｍｌ当り１．０■を含
む。

実施例６ η／坐生 薬性化合物　　　　　　　　　５ チオプロマの油（ココア乳糖）　　　　９９５薬物を粉
末にし、Ｂ８Ｎ［１１００の篩を通し、４５°Ｃでチオ
プロマーの溶融した油で突き砕き滑かな懸濁液を生成す
る。混合物をよくかき甘ぜ、各々公称ＩＧ容量の型の中
に注ぎ生薬をつくる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ｔ。 〔式中ｎはＯ又は１から４までの整数、′Ｒ１はＣ□−
   Ｃ４アルコキシ又は塩素、Ｒ２はｃｌ−Ｃ，アルキル、
   Ｃニー０４アルコキシ又はハロゲノを表わすが但しｎが
   ２．３又は４のときはＲ□とＲ３は同じである〕を有す
   るトロピル又はシンイドトロピルベンゾエート誘導体又
   は製薬上受は入れられるその塩を単位投与素描たり０．
   ５ないし１００　ｍｙ含み、製薬上受は入れられる希釈
   剤又は担体と混合その他の方法で組み合わされた製薬組
   成物。 ２、式 〔式中ｎは０又は１から４までの整数であり、Ｒ１はＣ
   １−Ｃ，アルコキシ又は塩素であるが但しｎがＯのとき
   はＲ１は塩素でないことを条件とし、 Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−ｃ番アルコキシ、又
   はハロケ゛ンであるが但しＲ２はＲｏが塩素であってか
   つｎが１のときは４．５．６位にある塩素ではなく、ま
   たｎが２．３又は４のときにはＲ２はＲ□と同じである
   ことを条件とする〕を有するトロピル又はシンイドトロ
   ピルベンゾエート誘導体又はその製薬上受は入れられる
   塩。