JPS59106487A - トロピル及びプソイドトロピルアルキルベンゾエ−ト誘導体及びそれらの片頭痛の治療におけるその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は成るトロピル及びプソイドトロピルアルキルベ
ンゾエート誘導体で片頭痛を治療することに関し、かつ
上記化合物を含む製薬組成物と上記化合物を用いる片頭
痛治療法を与える。更に本発明は片頭痛治療に使用の上
記化合物も与え、上記化合物が新規であるときに新規化
合物自体を提供する。

片頭痛の急性の発作は、カフェインと共に投与すること
の出来るエルゴタミン、及びジヒドロエルゴタミンなど
の末梢血管収縮剤；アセチルサリチル酸又はｐ−アセチ
ルアミノフェノールなどの解熱鎮痛剤；及び／又はサイ
クリジン、メトクログラミド、及びチェチルＲラジンな
どの制吐剤で普通治療される。また急性片頭痛発作の即
座の軽減がメトクロシラばド（１０■）を静脈内にゆっ
くり注射することによって得られることが報告されてい
る（ジエー　ビーフ−ゲス；　Ｍｅｄ、　Ｊ、Ａｕ５ｔ
、２、Ｎｎ１７．５８０．１９７７　）。

５−ヒドロキシトリブタミン（５−ＨＴ）は片頭痛の病
理生理学で最も役割を担っているら［７い天然の物質で
ある。

増加された量の５−　ＨＴ及びその代謡物である５−ヒ
ドロキシインドール酢酸がほとんどの発作の間に尿中に
排出される。更に発作の開始で血漿及び血小板の５−Ｈ
Ｔ濃度が気運に落ち頭痛が続く間低いままである。更に
片頭痛発作は成る患者では血小板減小症の期間と明確に
関連（〜ている。５−ＨＴの活性を封じる化合物が片頭
痛の治療に使用されるであろうということが提案された
（ジエーアールフオザード、■ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ　Ｈｅａｄａｃｈｅ　Ｃｏｎｇ−ｒｅｓｓ　１９８０
、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＮｅｕｒＯＩＯｇ７　３３
巻シランプレス　ニューヨーク　１９８２　　中に報告
）。

既知片頭痛予防薬メジセルシト、プロプラノロール、ア
ミトリブチリン及びクロロプロマシンは広く異なった薬
理活性を有するがすべて片頭痛治療の臨床使用投与量で
５−ＨＴＤ−受容器拮抗剤である。メトクロプラミドは
強力な５−ＨＴ　Ｍ−受容器拮抗剤で求心性の感覚神経
単位上に存在するＭ−受容器の封鎖は急性片頭痛発作に
於て症候的軽減を産むということが提案された（ジエー
アールフオザード（上記））。

５−ｉ（ＴのＭ−受容器拮抗剤として（→コカインの、
及びベンゾイルシソイドトロピン（即ちシンイドトロピ
ルベンゾエート）及ヒペンゾイルトロピン（即ちトロピ
ルベンゾエート）を含めたいくつかの関連化合物の効能
が報告されている（ジエーアールフオザード等、１１！
ｕｒ　、　、Ｔ、Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ、、５９（１９
７９）　１９５−２１０　）。しかしノル←）コカイン
及びベンゾイルトロピンを除いていずれもメトクロシラ
ミドはど強力ではない。ノル（→コカイン、ベンゾイル
トロピン及びベンゾイルプソイドトロビンにつき報告さ
れたＩ）Ａ２値はそれぞれ７．７７．２及び７．０であ
り、同手順でメトクロプラミドにつき測定された５−Ｈ
Ｔ　ｐＡｚ値は７．２である（ジェーアー／ｌｚ　７オ
ザード等、Ｆｉｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
　４９　（１９７８）、１０９−１１２　）。

ギリシャ特許出願第６８９０６　（まだ未公開である）
にトロピルベンゾエートをアルキル、アルコキシ、又は
ハロゲンでベンゼン環の３．４及び５又は３、４及び５
位で置換すると驚くべきことに５−ＨＴＭダ・容器拮抗
剤としてのその効力が強められることが報告されている
。トロピル−４−りｏｏインソエート（ｐＡ２７．０　
）、トロピル−４−メチルベンゾエート（ＰＡ２７．８
　）、トロピル−３，４−ジクロロベンゾエート（１）
Ａ２７．８　）、及びトロピル−３，４−ジメトキシベ
ンゾエート（ＰＡ２７．２　）で行なわれた試験はベン
ゼン環のどこか別の場所で対応する置換が行なわれても
効力の同水準の増加は与えられないことを示している。

更にジンイドトロピル−３，５−ジメトキシベンゾエー
ト（ｐＡ２６．６　）及ヒプソイドトロビル−３，４，
５−トリメトキシベンゾニー）　（１）Ａ２５．７　）
で行なわれた試験はシソイドトロピルベンゾエートのベ
ンゼン環での対応置換が実際５−ＨＴＭ−受容体拮抗剤
としてのその効力を減少させることを示している。しか
しながら本発明に於て驚くべきことには、トロピルベン
ゾエート及びプソイドトロピルベンゾエートのベンゼン
環の少なくとも２位又は３．４位で、そしてシンイドト
ロピルベンゾエートのベンゼン環の３．３及び５又は３
．４及び５位でアルキル置換すると実質的に５ＨＴＭ受
容器拮抗剤としての効力が強まることが見出された。

トロピル−２−メチルベンゾエートを除くすべての弐Ｉ
のトロピルベンゾエート誘導体及び式Ｉのすべてのプソ
イドトロピルベンゾエートは新規化合物と考えられる。

トロピル−２−メチルベンゾエートはアルヤハナ等（、
ｒ、Ｃｈｉｎ　ｈｅｍ　Ｓｏｃ、Ｐｅｒ−ｋｉｎｓ　Ｔ
ｒａｎｓ、　ｌ、（９）、２１３０−２．１９７９　）
に開示されているが化合物の薬理的用途は報告されてい
ない０ 本発明の第１の面に於て以下の一般式■のトロピル又は
テンイドトロピルベンゾエート誘導体又は製薬学的に受
は入れられるその塩が片頭痛及び他の血管頭痛の治療に
於ける使用のために提供される。

〔式中Ａｒは であり、ここでｎはＯ又は整数１〜３を表わし、Ｒ工は
Ｃ１−０４アルキルを表わし、 Ｒ２は吻←素、ｃｌｃ、アルキル、ハロゲン又はｃｌｃ
。

アルコキシを表わすが但しｎが２又け３のときけＲ２は
Ｒ１に等しく、 Ｒ３及びＲ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ，アルキル、Ｃ
ＩＣ，アルコキシ又はハロゲンを表わし、イ目しトロピ
ル誘導体についてはＲ３はアルキルでありＲ４は水素で
ある。

本発明の第２の面では一般式Ｉの化合物及び混合又はそ
れ以外の方法で組合された製薬学的に受は入れられる希
釈剤又は担体からなり、単位投与童画たり０．５ないし
１０■を含有する、片頭痛の有効な軽減のための単位投
与形の製薬組成物が提供される。普通、上記組成物は１
〜５０■特に３〜３０ｍｇを単位投与童画たシ含有する
。

本発明の第３の面ではトロピル−２−メチルベンゾエー
トを除く式■の化合物自体が提供されるう本発明の第４
の面によれば片頭痛により苦Ｉ７む患者に式Ｉの化合物
の有効な片頭痛軽減量を投与することからなる片頭痛治
療方法が提供される。

上記の量は普通は０．０１　Ｎｉ／にり〜１０■／　Ｒ
９＠に０．０３ｍｙ／Ｖ４〜３．０■／にりの範囲であ
ろう。弐Ｔの化合物が、片頭痛の危険のある患者に化合
物の有効片頭痛予防量を投与することによって片頭痛の
予防に使用出来ることも包含されている。

式■の２環式の環がエンド立体配置のときは化合物はト
ロピルベンゾエートであり、エンド立体配置のときは化
合物はデソイドトロビルベ？シェードである、現在トロ
ピルベンゾエートはプソイドトロピルベンゾエートより
も好ましい。

一般式Ｉの化合物は少なくとも２又は３位そして任意付
加的に他の位置でＣニー０４アルキルで置換されている
ベンゾイルオキシ部分を有する。特にＲ１はＣよ一０４
アルキルを表わし、Ｒ２はＣ１−Ｃ，アルキル、Ｃ，−
Ｃ，アルコキシ、又はハロゲンを表わすが２又は３個の
Ｒ２置換基があるときはＲ１と同じであリ、ＩＸ３は水
素のかわりにＣよ−Ｃ，アルキル　Ｃ１−Ｃ。

アルコキシ、又は７１０クー９ンを表わすことが出来、
Ｒ４ｉ／ｌｉ水素のかわりにＣニー０４アルキル、Ｃニ
ーＣ，アルコキシ、又はノ・ロケリを表わすことが出来
、ｎけＯ又は３までの整数、好ましくは０，１又は２で
ある。式Ｉの３位のみ、３及び５位のみ、又け３．４、
及び５位のみで置換されているトロピルベンゾエート（
シンイドトロピルベンゾエートではない）は前に出願さ
れたことが認められている係属中ノ出願の主張に既にな
っているから除かれる９式Ｉの一般式でＡｒは次の表Ｉ
で示されるように置換されているフェニルを表わしうる
。

表　　１ 位＠２　３　４　５　６ ＲＩＨＨＨＨ ＲＩＲ２ＨＨＨ ＲＩ　　　ｋｌ　　　　Ｒ，、ＨＥ（ ＲＩ　　ＨＨＲａ　　Ｈ Ｒ１１（Ｈ、ＥＩ　　Ｒｚ ＲｌＲＩ　Ｒ，、ＨＨ ＲＩＲ□　　　　ＨＩＩ’（、Ｈ Ｈエ　　　ＲＩ　　　ＨＨＲよ ＲＩ　　　　ＨＲｌＲＩ　　　　　Ｈ Ｒ，ＨＲＩ　　　ＨＲＲ ｌＲＩ　　、ＲＩＲ，馬　　　Ｈ ＲＩＲエ　　　ＲＩＨＲｌ ＲＩ　　　ＲＩＨＲｙＬＲ。

＊ＨＲ□　　　　ＨＩ（Ｈ Ｈ＝（、Ｒ３ＨＨ ＊　ＨＲ１ＨＲ，Ｅ（ ＊　５１　　　　　Ｒ１穐　　　ＦＬ、　　　　　Ｈ本
プソイドトロピルベンゾエートのみ 上の表でＲ１，Ｒ２、穐及びＲ４はＲ３もＲ４も水素を
表わさないことを除き式■に関して定義した通りである
。

Ｒ工により表わされＲ２、Ｒ，及びＲ４で表わされるこ
とが出来るＣ１−　Ｃ，アルキル基の例（ｄメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、Ｎ−ブチル、及びイソプロピルで
あり、メチル及びエチルが好ましい。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４により表わされうるＣ１”４アルコ
キシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、及びイソ−プロポキシであり、エトキシ及び
特にメトキシが好ましい。

馬、Ｒ３及びＲ４により表わされるハロダンは臭素塩素
、フッ素及びコラ素であり、臭素、フッ素、及び特に塩
素が好ましい。

本発明の好ましい化合物の一つの類けＡｒが（式中ｎは
０又は１〜３（７）整数、Ｒ２ＨＣ０−Ｃ。

アルキル、そしてＲ２／はＣ１’４アルキル又は塩素を
表わすが、但し、Ｒ２′　はｎが２又け３のときはＲ１
と等しい。）を表わす式■のプソイドトロピルベンゾエ
ート及びトロピルベンゾエートである。

本発明の別の好ましい化合物の類はＡｒが（式中Ｒ１と
Ｒ３は独立してＣＬ　　’４アルキルを表わす）の式１
のシンイドトロピルベンゾエート及びトロピルベンゾエ
ートである。

更に別の好ましい化合物の類はＡｒが （式中Ｒ工はＣ□−０４アルキルを表わし、Ｒ３／とＲ
，／は独立して水素又１ｒｉＣ４”４アルキルを表わす
）を表ワす式Ｉのシンイドトロピルベンゾエートである
。

現在特に好ましい具体例のなかでは化合物はＡｒｄｉ　
ｃよ−０４アルキル、特にメチルだけによって、２；２
．３　；　２，４　；　２，５　；又は３，４位置で置
換されているフェニルを表わす式■のシンイドトロピル
ベンゾエート、及び好ましくはトロピルベンゾエートで
ある。上記の特に好ましいメチル置換化合物は次のもの
である。

トロピル−２−メチルベンゾエート、 トロビ／ｌ／−２，３−ジメチルベンゾエート、トロヒ
／Ｉ／−２，４−ジメチルベンゾエート、トロピル−２
，５−ジメチルベンゾエート、トロピル−３，４−ジメ
チルベンゾエート、シンイドトロピル−２−メチルベン
ゾエート、シンイドトロピル−２，３−ジメチルベンゾ
エート、シンイドトロピル−２，４−ジメチルベンゾエ
ート、プソイドトロピル−２，５−ジメチルベンゾエー
ト、プソイドトロピル−３，４−ジメチルベンゾエート
、本発明の別の特に現在好ま］７い具体例のなかでは、
化合物１ｄＡｒがＣ１−Ｃ，アルキル特にメチルのみに
よって３　；　３，５　；又は３，４．５位で置換され
ている式■のグツイドトロピルベンゾエートである。

上記の特に好ましいメチル−置換化合物は次のものであ
る。

シンイドトロピル−３−メチルベンゾエート、プソイド
トロピル−３，５−ジメチルベンゾエート、シンイドト
ロピル−３，４，５−ジメチルベンゾエート、 上に特定した好ましい化合物のほか、次のものは式Ｉの
例示化合物である。

トロピル−２−メチル−３−クロロベンゾエート、トロ
ピル−２−１チル−４−クロロベンゾエート、トロピル
−２−メチル−５−１０ロベンゾエート、トロピル−２
＋３＋５　１”　’）メチルベンゾエート、トロピル２
，３，４．５−テトラメチルベンゾエート、トロピル２
−エチルベンゾエート、 トロピル３．４−シエ、チルベンゾエート、トロピル２
−メチル−４−メトキシベンゾエート、シンイドトロピ
ル２．３．５−　）ジメチルベンゾエート、 プソイドトロピル２−メチル−４−クロロベンゾエート
、 式Ｉの化合物は求心性の感覚神経巣位上の５−ヒドロキ
シトリプタミン（５−ＨＴ）のＭ−受容器を封じるが、
上記神経単位の成るものは痛みの伝達に役立つものであ
る。上に説明した様にその様なＭ−受容器を封じること
が片頭痛の症候を軽減出来る機構であると信じられる。

従って式■の化合物はＭ−受容器を有効に封じるのに十
分な量で投与されるときに片頭痛の治療に有用である。

５−ＨＴに対する化合物の活性はフオザード等、Ｆｉｕ
ｒｏｐｏ、Ｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５９．１９５−
２１０　（１９７９）により記載される様に単離うさぎ
６暁中のｐＡ２値を測定することにより評価出来る。記
載された方法では拮抗剤の非存在下に５−ＨＴのＫＤ５
ｎの２倍の効果をＥＤ５０の効果に減少させる拮抗剤の
モル＃度が決定される。Ｉ）Ａ２値は上記モル濃度の対
数に１号を付けたものである。一般的に言ってｐＡ２値
が高いほど化合物はより強力である。

幾つかの代表式Ｉの化合物ＰＡ２値を次の表■に与える
。

表　　■ トロピル２−メチルベンゾエート８．１トロピル３．４
−ジメチルベンゾエート　　　　　　　　　８．２トロ
ピル２１５−ジメチルベンゾエート　　　　　　　　８
．６トロビル２．４−ジメチルベンゾエート　　　　　
　　　８．８グツイドトロヒル３，５−ジメチルベンゾ
エート８．９構造が本発明と関係している幾つかの化合
物の１）Ａ２値を比較の目的のために次の表■に与える
。

表■ 化　　合　　物　　　　　　　　　　　　　　５−ＨＴ
−ｐＡ２テンイドトロピル−３，４，５−）ジメトキシ
ベンゾエート　　　５．７ゾンイドトロビルー３，５−
ジメトキシベンゾエート６．６ゾンイドトロビルー４−
クロロペン：／”ニー）　　　　　　　　６．７プソイ
ドトロビルベンゾエート７．０ トロピル４−クロロベンゾエート７．０トロピル３，４
−ジメトキシベンゾエート　　　　　　　　　７．２ト
ロヒルベンゾエート　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７，２プソイドトロピル−３，４−ジクロロベンゾ
エート７．５トロピル４−メチルベンゾエート　　　　
　　　　　　　　７．８トロピル３−メチルベンゾエー
ト　　　　　　　　　　　　８．１トロピル３，５−ジ
メトキシベンゾエート　　　　　　　　　８．４トロピ
ル３　、４１５−　）　ジメトキシベンゾエート８．５
トロピル３−クロロベンゾエート８．６トロビル３．５
−ジメチルベンゾニー）　　　　　　　　　　　９．０
トロピル３．５−ジクロロベンゾエート　　　　　　　
　　　９．３表■及び■から式Ｉの化合物はこの試験で
トロベルベンゾエート又はプソイドトロピルベンゾエー
トよシも少なくとも１オーダーはより大きな５−１（Ｔ
Ｍ−受容器拮抗剤と１−での効力を示すことが認められ
る。

５−　ＨＴに対する化合物の活性は生体内でラット中に
静脈注射された５　−ＨＴに誘発されるホン　ペゾルド
ージャリッシュ反射（Ｗｏｎ　ＢｅＺｏｌａ−Ｊａｒｉ
ｓｃｈＲｅｆｌｅｘ　）に対する化合物の効果を測９１
．、て評価出来る（　Ｐａ１ｎｔａｌ　Ａ、Ｓ、　、　
ＰｈｙｓｉＯｌ、ＲｅＶ、　５３１５９−２２７．１９
７３参照）。一時的な心臓の遅れが、心臓の中及びまわ
りの感覚的求心繊維の５−ＨＴによる刺激から生じる求
心性の迷走神経活性の増大から生じる。

式Ｉの化合物は５−ＢＴのＭ受容器に対してその作用が
高度に選択的であると信じられる。これらのものが他の
５−ＨＴ受容器及び他のスパスモｒン特にオキシトシン
、アセチルコリン、ヒスタミン及びカルヅウムに対抗す
る強さは少なくとも５−ＨＴのＭ−受容器に対抗するよ
りも少なくとも２−オーダーより低いと信じられる。従
って片頭痛に対する治療に於けるそれらの作用はどんな
副作用もないものであるべきである。

式Ｉの化合物は所望の効果を達成するために種種の方法
で投与出来る。化合物は単独又は製薬調製物として治療
さるべき患者に経口又は非経口、例えば皮下又は静脈内
に投与出来る、投与される化合物の量は変化し、任意の
有効片頭痛軽減量であり得る。患者及び投与様式に従っ
て投与化合物量は広範囲に変わり、投与嶺たり、中老の
体ｔＫｑ当シ約０，０１■／Ｋｑないし約１０■／にり
普通は０．０３〜３．０ｍｙ／ｋＣｙを与える。これら
の化合物の単位投与物は例えば約０．５■〜１００■普
連は１〜５０′ｒｒｔｑそして好ましくは３°〜３Ｏｒ
１１ｇの化合物を含むことが出来、例えば毎日１〜４回
投与出来る。

単位投与形という用語は本明細糞で成る葦の活性成分を
希釈剤又は担体と混合又は他の方法で組合せて含有して
いる単−又は複数投与形を意味し、上記の成る量とは１
又はそれ以上の予め決められた単位が普通単一治療投与
に要求されるようなものである。液体又は刻め付錠剤な
どの複数投与形の場合は上記の予め決められた単位は複
数投与形の１部分、例えば液の５ｍ１（ティースプーン
）量又は刻め付錠剤の半分又ｕ３Ａである。

本発明の組成物面においては、本発明の活性化合物が普
通に利用されるであろう製薬学的調合物が提供される。

該調合物は製薬業界でそれ自体は周知である方法で製造
され、そしてｖｒ通は少なくとも１種の本発明の活性化
合物を製薬学的に認容できるそれ用の担体もしくは希釈
剤と混合して又はその他の方法で組み合わせて含有して
いる。これらの処方をつくるには、活性成分を担体と混
合するか、希釈剤で希釈するか、又はカプセル、サシニ
ー、カシェ−１紙又は他の容器に包むかカプセルにする
。担体もしくけ希釈剤は、賦形薦、補形剤又は活性成分
用の媒体として作用する固体、半固体もしくは液体の物
質であることができる。

適当な希釈剤又は担体はそれ自体周知である一興薬学的
隅金物は経腸的又は非経口的使用のために適用でき、そ
して患者に錠剤、カプセル、生薬、溶液、懸濁液などの
形で投与できる。

下記の特定例において、適切な製薬学的調合物の代表例
を記す。

式Ｉのトロピルベンゾエート誘導体は片頭痛療法に於て
異なる作用様式を有する抗片頭痛本と共に使用出来る。

その様な薬にはバルビッール酸塩、ジアゼパム、クロロ
プロマシン、アミトリブチリン、プロプラノロール、メ
ジセルシト、ビゾチフエン、シデロヘプタジン、シヒド
ロエルゴタミン、及びクロニジンなど予防的に使用され
るもの、血管収縮剤例えばエルゴタミン及びジヒドロエ
ルゴタミン、鎮痛／抗炎症剤例えばアスピリン、パラセ
タモール、及びインドメタシン、又は制吐剤例えばサイ
クリジン、メトクロプラミド及びトリエチルペラジンな
ど急性発作に使用されるものを含む（フオザードジエー
アール、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａ−Ｃ０１，
η２９７−３２１　（１９７５）　；セーバー、ジエー
アルＪ、Ａｍｅｒ６Ｍａｄ、Ａｓ５ｏｃ、２３９．４８
０−４８４　（１９７８）：フオザードジエーアール上
記）。例として一般式Ｉの化合物は毎日与えられるアス
ピリン３００〜１２００１１１ｇ又はメジセルシトと組
合せると有益であろう。

式Ｉの化合物はそれ自体知られた方法でトロピン又はグ
ツイドトロピン及び次の一般式■の酸ノ・ロダン化物か
ら製造出来る。

ＨＯＣ−Ａｒ　　　　　　　　　　　　　＜ＴＶＡｒは
式ＩＫ関して定義された通りであり、又はハロゲン、特
に塩素である。

トロピルベンゾエート訪導体をつくると叛は反応は溶媒
の不存在下で例えば１４０〜１６０°Ｃの温度に酸ハロ
ダン化物を攪拌しながらトロピンのハロゲン化水素酸塩
と加熱することによって行うことが出来る。ハロゲン化
水素が発生し、混合物はまず液体となるが次に固体とな
る。加熱を固化後納１５分続けそして混合物を次に冷却
して水に加オる。

生成物は式Ｉの化合物のハロゲン化水素酸塩であり、遊
離塩基がエステルを加水分解し７ない炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウムなどの水性塩基を添加して生成物水溶液
をアルカリにし、次に遊離塩基を適当な有機溶媒例えば
ジエチルエーテル、エチルアセテート及び塩化メチレン
で抽出することにより得ることが出来る。有機溶液を次
に蒸発させ、残留物を例えばメタノール水溶液から再結
晶化する。

プソイドトロピルベンゾエートをつくるには反応は中性
溶媒中で好ましくは塩化メチレン又はアセトニトリル中
で周囲温度に於て酸ハロゲン化物とグツイドトロピンを
攪拌することによって普連は行われる。溶媒を約２〜１
６時間後普通は減圧で留去し、水を残留物に加え、次に
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどのエステルを加水
分解しない水性塩基を加え、生成物水溶液をアルカリ性
にする。次に所望の遊離塩基を適当な有機溶媒例えばジ
エチルエーテル、エチルアセテート及び環化メチレンで
抽出するっ有機溶液を次に水洗して禍剰のグツイドトロ
ピンを除き乾燥する、有機溶液を次に蒸発させ、遊離塩
基を例えばメタノール水溶液から再結晶化する。別法と
して粗製遊離塩基を酸のエーテル性溶液の添加により酸
付加塩好ましくは塩酸塩に変換することも出来る。酸塩
は例えばエタノール又はインプロパツールで再結晶させ
る。

前に述べた様に、式■の化合物はその製薬上受はメれら
れる酸付加塩の形で使用することが出来る。

製薬学的に受は入れられる酸付加塩は適当な酸との無毒
性の付加基であることが出来、例えば無機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸とのもの、有機酸
例えば有機カルボン酸、例エバグリコール酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、０−アセチルオキシ安息香酸、ニコチ
ン酸又はイソニコチン酸、又は有機スルホン酔例えばメ
タンスルホン酸、エタンスルホンＪ　２−ヒドロキシェ
タンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、又はナノ
イレン−２−スルホン酸とのものである。

製薬学的に受は入れ′られる酸付加塩とは別に他の酸付
加塩例えばピクリン酸又は修酸との酸付加塩を化合物の
精製の、又は他の製造例えば製薬上受は入れられる配付
〃口塩の中間体として役立てることが出来、又は塩基の
同定又は特性決宇に有用である。

酸付加塩は既知の方法に従って遊離化合物に変換出来る
。例えばこれを塩基と例えば金属水酸化物又はアルコキ
シド例えば水酸化アルカリ又はアルカリ土類例えば水酸
化リチウム、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、
又は水酸化カルシウムと；金属炭酸塩例えばアルカリ又
はアルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素塩例えば炭酸又
は炭酸水素ナトリウム、カリウム、カルシウムと；トリ
アルキルアミンと；又はアニオン交換樹脂と処理する。

酸付加塩も既知方法で別の酸付加塩に変換出来る。例え
ば無機酸との塩を、金属塩例えばす）　ＩＪウム、バリ
ウム、又は銀塩と、又は生じる無機塩が不溶だから反応
媒体から除けるような適当な希釈剤中で酸と処理出来る
。酸付加塩は陰イオン交換調製物で処理することによっ
ても別の酸付加塩に変換出来る。

発明を以下の非限定実施例で説明する。

実施例１ トロピル−３，４−ジメチルベンゾエート（即ち３．４
−ジメチル安息香酸エンド−８−メチル−８−アサビシ
クロ［３，２，１）オクト−３−イルエスチル（式■、
エンド、　Ａｒ＝　３．４−ジメチルフェニル） トロピン塩酸塩（１，７６１ｉ’　）及び３，４−ジメ
チルベンゾイルクロライド（１，６５５’　）の攪拌さ
れた混合物を１３０°〜１４０°ＣＶＣ３０分加熱し、
その時間の間に混合物は液化し、塩化水素ガスを発生１
．て再び固化する。水中の冷却された固体の溶液を炭酸
カリウム溶液で塩基性にし、塩基を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル溶液を数回水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させて遊離塩基を与え、これをエーテ
ル性塩化水素を添加することによって塩酸塩に変換する
。沈殿した固体をエタノールカラ再結晶させトロヒル３
．４−ジメチル−ベンゾエート塩酸塩融点２７０−２７
１°Ｃの結晶を得る。

次の化合物が同じ方法で得られる。

トロピル２−メチルベンゾエート塩酸塩融点　　２６２
−３°Ｃ トロピル２，４−ジメチルベンゾエート塩酸塩融点　　
２５６°Ｃ トロピル２，５−ジメチルベンゾエート塩酸塩融点　　
２６９．５−２７０°Ｃ 実施例２ ジンイドトロビル３，５−ジメチルベンゾエート（即ち
３．５−ジメチル−安息香酸エフソー８−メチル−８−
アザビシクロ（３，２，１）オクト−３−イルエステル
）（弐■、エクソ、　Ａｒ＝３．５−ジメチルフェニル
） 塩化メチレン（５ｎｄ　）中のプソイドトロピル（１，
４１ｙ）及び３，５−ジメチルベンゾイルクロライド（
１，６５ｒ　）を環境温度で３時間攪拌する。溶媒を減
圧下に蒸発させ、残留物を水（５１１ｍｌ　）で処理し
て飽和炭酸カリウム水溶液（５ゴ）を加える。

遊離した油をジエチルエーテルで抽出し、エーテル溶液
を数回水で洗い、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。乾燥エーテル溶液の蒸留により残流を得、これを無水
ジエチルエーテル及びエーテル性塩化水素で処理する。

エタノールからの沈殿物の結晶化によりシソイドトロピ
ル−３，５−ジメチルベンゾエート塩酸塩を与える。融
点２４５°Ｃつ次の製薬組成物の実施例で１活性化合物
」はトロピル−２，４−ジメチルベンゾエートを示す。

この化合物はこれらの組成物中で式Ｉの任意の他の化合
物例えばプソイドトロピル−３，５−ジメチルベンゾエ
ートと置換えうる。当秦者に周知のように、薬物の活性
程度に応じて薬用量の調整が必要であシ、また望ましい
こともある。

実施例３ 固いセラチンカプセル用の例示的な組成物は以下のとお
りである。

（ａ）　　活性化合物　　　　　　　　　５Ｗ１ｇ（ｂ
）　　滑　　　石　　　　　　　　　　　　　　　５〜
（Ｃ）　　乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　９０
〜処方剤は（ａ）と（ｂ）の乾燥粉末を細かいメツシュ
のふるいにかけ、よく混合することによってつくられる
。次に粉末をカプセル当り正味充填量１００■の固いゼ
ラチンカプセルに充填する。

実施例４ 錠剤用の例示的な組成物は以下のとおりであるっ（ａ）
活性化合物　　　　　　　　　５■（ｂ）でんぷん　　
　　　　　　　　４３■（Ｃ）　　乳　　　糖　　　　
　　　　　　　　　　５０■（ｄ）　　ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　２〜化合物（ａ）及びでんぷ
んの一部に乳糖を混合しでんぷん糊で粒状化して得られ
る粒剤を乾燥し、ふるい分け、ステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。

混合物を１錠１００■の重さの僻剤へ圧縮する。

実施例５ 注射用懸濁液の例示的な組成物は、筋肉注射用の次の１
−アンプルである。

ｔｔ部 （ａ）活性化合物　　　　　　　　　０．０１（１））
　　ホリビニルビロリドン　　　　　　　　　　Ｑ、５
＜ｃ＞　　レシチン　　　　　　　　　　　０．２５（
ｄ）注射用水　　　　　　　　　１００．０材料（ａ）
〜（ｄ）を混合し、均質化し、１−アンプルに充填して
これを密封し、１２１°、加分のオートクレーブ処理に
かける。各アンプルは化合物（ａ）１．０■／−を含有
する。

実施例６ 坐朝当りり 活性化合物　　　　　　　　　　　５ テオブローマ油（ココアバター）９９９薬物を粉末にし
、Ｂ、８．１００番ふるいにかけ、溶融テオプローマ油
で４５°ですり砕くと滑らかな懸濁液が得られる。混合
物をよくかＡ才ぜ、公称１ｆの容量の各金型へ注いで生
薬をつくる、（ほか１名）、”−′・ ｆ”　： 弓 ＼２ ”＼− ：−り参−ψ中−リ曇−―−： 特許庁長官　　若　杉　和　夫　　殿 （特許庁審判長　　　　　　　　　　殿）（特許庁審査
官　　　　　　　　　　殿）１、事件の表示　　昭和５
７年特許願第２１５６４１　　号事件との関係　　特許
出願人 氏名　　　メレル　トロード　エ　カンパニ　　　　　
　　　　　［相］４、代理人 （６６０１）氏名弁理土佐々井彌太部　　　　　　　　
　　［株］（を話３５４−１２８５　Ｃ句〜６） ６貞下刃・ら３行 ［ギリノヤ特許第６８９０６　　ｊを 「特願昭　５７−９７８８５　ｊに訂正する。

２２頁下から４行 「メンセルシト」と「と組合せ」の間に「２〜６ｍｙｊ
を挿入する。

１収入１　手続補正書 −１昭和は年７２月　７日 １−−−８−８−０．−： 特許庁長官　港不＞体ｐ大　　　殿 （特許庁審判長　　　　　　　　　　殿）（特許庁審査
官　　　　　　　　　　殿）事件との関係　　特許出願
人 ４、代理人 ６、補正により増加する発明の数　埋めαｖ゛“　　　
　２．′７、補正の対象　明ヤ田”ｔ”’Ｚ明り材層９
え慎杉貌８、補正の内容　明神↑−＋７７７１１０旨□
。ｒ、ＩＱ１毛ぼ仁ＪＩｚ石１工１１゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、混合物として又はそれ以外の方法で組み合わされた
   、製薬上受は入れられる希釈剤又は担体と、次の一般式
   ■のトロピル又はプソイドトロピルベンゾエート誘導体
   又はその製薬上受は入れられる地の、巣位投与童画たり
   ０．５ないし１００ｍｇの量からなる片頭痛治療用の単
   位投与形の製薬組成物 し、ここでｎはＯ又は整数１〜３を表わし、ＲよはＣツ
   ー０４アルキルを表わし。 Ｒ２け水素　Ｃ□−Ｃ４アルキル、Ｃ□−０４アルコキ
   シ、又はハロゲンを表わすが但しｎが２又は３のときは
   Ｒ２はＲ１と同じであシ、そしてＲ３及び八は水素、Ｃ
   １−ｃ、アルキル、ｃ、−ｃ、アルコキシ、又はハロゲ
   ンを独立して表わすが但しトロピル銹導体についてはＲ
   ３はアルキルであり、Ｒ４は水素である〕。 ２、次の一般式■のトロピル又はプソイドトロピルベン
   ゾエート誘導体 Ｈ２ＯＣＨＣＨ２ を表わし、ここでｎけ０又は１〜３の整数であり、Ｒ□
   はＣ，−Ｃ，アルキルを表わすが但しｎが０のときはＲ
   １はメチルではなく、 Ｒ１は水素　Ｃ□−０４アルキル、Ｃ□−Ｃ４アルコキ
   シ、又はハロゲンを表わすが但しｎが２又は３のときは
   Ｒ２はＲ□と同じであり、そしてＲ３と氏は独立に水素
   、Ｃ□−０４アルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ又は７１
   ０グンを表わし、但しトロピル誘導体については馬はア
   ルキルでありかつＲ４は水素である。〕 又は製薬上受は入れられるその壇。