KR870000621B1 - 트로필 벤조에이트 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

트로필 벤조에이트 유도체의 제조방법

본 발명은 편두통 치료제인 일반식(I)의 트로필 벤조에이트 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시 또는 할로겐을 나타내며, R₂는 수소, C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시 또는 할로겐을 나타내고, R₃는 수소, C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시 또는 할로겐을 나타내며, 단 R₂가 수소이면 R₃도 수소이다.

편두통의 급성발작은 일반적으로 카페인과 병용 투여할 수 있는 에르고타민 및 디하이드로에르고타민과 같은 말초 혈관 수축제 ; 아세틸살리실산 또는 p-아세틸아미노페놀과 같은 해열진통제 ; 및/또는 사이클리진, 메토클로프라마이드 및 티에틸페라진과 같은 진토제를 사용하여 치료하였다. 또한 급성 편두통 발작은 메트클로프라마이드(10mg)을 서서히 정맥 주사하여 즉각적으로 완화시킬 수 있다는 것이 보고되었다(참조 : J. B. Hughes, Med. J.Aust. 2, No. 17, 580, 1977).

편두통의 병태생리학에 있어서 가장 중요한 역할을 하는 것은 천연적으로 존재하는 물질인 5-하이드록시 트리프라민(5-HT)인 것으로 믿어진다. 대부분의 발작 도중에는 5-HT 및 이의 대사산물인 5-하이드록시-인돌아세트산의 증가된 양이 뇨를 통해 배설된다. 또한 혈장 및 혈소판 5-HT 농도는 발작의 발현에 의해 급격히 떨어져서 저농도를 유지하며 두통이 지속된다. 또한, 편두통의 발작은 어떤 환자에게서는 혈소판 감소증과 관련되어 있음이 명백하다. 5-HT의 활성을 차단하는 화합물을 편두통의 치료에 사용하는 방법이 제안되었다(참조 : J.R. Fozard, International Headache congress 1980. reported in Advances in Neu-rology, Vol 33, Raven Press, New York 1982).

공지된 편두통 예방약제인 메티서지드, 프로프라노롤, 아미트리프틸린 및 클로로프로마진은 매우 다른 약물학적 활성을 가지고 있지만 편두통의 치료를 위해 임상적으로 사용되는 용량에서는 모두 5-HT D-수용체 길항제이다. 메토클로프라마이드는 강력한 5-HT M-수용체 길항제이며, 구심성 감각 신경 단위상에 존재하는 M-수용체를 차단함으로써 급성 편두통 발작의 증상을 완화시킨다고 제안되었다(상기의 J. R. Fo-zard 참조).

본 발명의 목적은 메토클로프라마이드 및 지금까지 편두통의 치료에 사용되어 온 화합물보다 더 강력하고 선택적인 5-HT M-수용체 길항제인 화합물을 제공하는 것이다.

(-)코카인 및 몇종의 관련화합물들의 5-HT M-수용체 길항제로서의 효능이 보고되었으나(J. R. Fozard et al, Eur. J. Pharmacol., 59(1979), 195-210], 이들 중에서 노르(-)코카인 및 벤조일트로핀을 제외하고는 메토클로프라마이드와 같은 정도로 강력한 것은 없었다. 노르(-)코카인 및 벤조일트로핀의 pA₂치는 각각 7.7 및 7.12이며 반면에 동일한 방법에 따라 측정한 메토클로프라마이드의 pA₂5-HT치는 7.2이다. (J. R. Fozard et al, Eur. J. Pharmacol., 49(1978), 109-112].

놀랍게도, 벤조일트로핀을 벤젠환의 3,3 및 5 또는 3,4 및 5 위치에서 알킬, 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환시키면 5-HT M-수용체 길항제로써의 효능이 현저히 상승된다는 것이 발견되었다.

하기표 I에서 제시된 일반식(I)의 트로필 벤조에이트 유도체온 공지의 화합물이다.

[표 1]

일반식(I)의 공지된 트로필벤조에이트

상술한 공지의 트로필 벤조에이트 유도체 중 몇몇과 이들의 공지된 위치 이성체는 약물학적 활성, 특히 국소마취, 중추신경계 흥분, 콜린차단 및/또는 진경활성을 가지고 있음이 보고되었다. 그러나 편두통치료에 사용되는 약물학적 활성은 보고되지 않았다.

일반식(I)의 화합물은 약물학적 활성을 가진 상술한 공지의 화합물 또는 이들의 공지의 이성체들에 대해 이미 보고된 것보다 훨씬 더 낮은 용량 수준에서 편두통 치료에 효과적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 첫번째 관점에 따르면, 편두통 및 기타 혈관성 두통의 치료에 사용되는 하기 일반식(I)의 트로필 벤조에이트 유도체 또는 이의 약제학적으로 무독한 염이 제공된다.

상기식에서, R₁은 C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시 또는 할로겐을 나타내며, R₂는 수소, C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시 또는 할로겐을 나타내고 ; R₃는 수소, C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시, 또는 할로겐을 나타내며, 단 R₂가 수소이면 R₃도 수소이다.

본 발명의 두번째 관점에 따르면, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물 또는 다른 식으로 혼합한 형태의 일반식(I) 화합물을 단위 용량당 0.5 내지 100mg 함유하는 편두통의 완화에 효과적으로 사용되는 단위 용량형의 약제학적 조성물을 제공한다. 일반적으로 상기 조성물은 단위 용량당 1 내지 50mg, 특히 3 내지 30mg의 활성분을 함유한다.

본 발명의 세번째 관점에 따르면, 또한 R₂가 C₁내지 C₄알킬 또는 C₁내지 C₄알콕시이며, R₃는 C₁내지 C₄알킬이거나, R₁이 알킬인 경우를 제외하고는 또한 수소인 일반식(I)의 화합물 그 자체를 제공한다.

본 발명의 네번째 관점에 따르면 일반식(I) 화합물의 편두통 완화에 유효한 양을 편두통으로 고통받고 있는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 상술한 유효량은 일반적으로 0.01mg/kg 내지 10mg/kg 범위이며, 특히 0.03mg/kg 내지 3.0mg/kg이다. 또한 일반식(I)의 화합물은 편두통의 위험이 있는 환자에게 편두통 예방에 유효한 양을 투여함으로써 편두통의 예방에도 사용할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 R₁은 C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄또는 할로겐을 나타내며 ; R₂는 수소 대신에 C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시 또는 할로겐을 나타낼 수 있고 ; R₃는 R₂가 수소가 아닌 경우를 제외하고는 수소이며, R₂가 수소가 아닌 경우에는 R₂는 수소 대신에 C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시 또는 할로겐을 나타낼 수 있는, 치환된 벤조일옥시 잔기를 가지고 있다.

R₂, R₃및 R₄에 의해 표현될 수 있는 C₁내지 C₄알킬그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 이소-프로필이 있으며, 메틸 및 에틸이 바람직하다.

R₂, R₃및 R₄에 의해 표현될 수 있는 C₁내지 C₄알콕시그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 및 이소-프로폭시가 있으며, 에톡시 및 특히 메톡시가 바람직하다.

R₂, R₃및 R₄에 의해 표현될 수 있는 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드가 있으며, 브롬, 불소 및 특히 염소가 바람직하다. 일반식(I)의 화합물들 중에서 바람직한 화합물의 한군은 R₁이 메틸, 메톡시 또는 염소를 나타내고 R₂가 수소를 나타내며 R₃는 수소를 나타내는 화합물이다.

일반식(I) 화합물들 중에서 바람직한 화합물의 다른 군은 R₁및 R₂가 동일하며 각각 메틸, 메톡시 또는 염소를 나타내고 R₃는 수소를 나타내는 화합물이다.

일반식(I) 화합물들 중에서 바람직한 화합물의 또 다른 군은 R₁,R₂및 R₃가 모두 동일하며, 각각 메틸, 메톡시 또는 염소를 나타내는 화합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 태양 중의 하나인 일반식(I) 화합물은(a) R₁이 메톡시를 나타내고 R₂및 R₃가 수소를 나타내는 화합물, (b) R₁및 R₂가 둘다 메톡시를 나타내고 R₃가 수소를 나타내는 화합물, 또는 (c) R₁,R₂및 R₃가 각각 메톡시를 나타내는 화합물이다.

상술한 화합물들은 각각 트로필-3-메톡시 벤조에이트, 트로필-3,5-디메톡시벤조에이트 및 트로필-3,4,5-트리메톡시벤조에이트이다.

디- 및 트리-메톡시 화합물이 모노메톡시 화합물보다 바람직하다.

본 발명의 특히 바람직한 태양 중의 다른 것은 일반식(I) 화합물에서 (a) R₁이 염소를 나타내고 R₂및 R₃가 수소를 나타내는 화합물, (b) R₁및 R₂가 모두 염소를 나타내고 R₃는 수소를 나타내는 화합물 또는 (c) R₁, R₂및 R₃가 각각 염소를 나타내는 화합물이다.

상술한 화합물은 각각 트로필-3-클로로벤조에이트, 트로필-3,5-디클로로벤조에이트 및 트로필-3,4,5-트리클로로벤조에이트이다.

디클로로 화합물이 모노 또는 트리-클로로 화합물보다 바람직하다.

상기 언급된 바람직한 메톡시 및 클로로 화합물 이외에도, 일반식(I) 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다.

트로필 3,5-디브로모벤조에이트 ; 트로필 3-메틸-벤조에이트 ;

트로필 3,5-디요오도벤조에이트 ; 트로필 3,5-디메틸벤조에이트;

트로필 3,5-디플루오로벤조에이트 ; 트로필 3,4,5-트리메틸벤조에이트 ;

트로필 3,5-디에톡시벤조에이트 ; 트로필 3,5-디에틸벤조에이트 ;

트로필 3-메톡시-5-클로로벤조에이트 ; 트로필 3,5-디-n-부톡시벤조에이트 ;

일반식(I) 화합물은, 통증의 전달을 촉진하는 것이 확실한 구심성 신경단위상의 5-하이드록시트리프타민(5-HT)의 M-수용체를 차단한다. 상술한 바와 같이, 이와 같은 M-수용체의 차단은 편두통의 증상을 완화시킬 수 있는 기전으로 믿어진다. 따라서, 일반식(I) 화합물은 상술한 M-수용체를 효과적으로 차단하기에 충분한 양을 투여하였을 때 편두통의 치료에 유효하다.

5-HT에 대한 화합물의 활성도는 훠자드 등에 의해 기술된 바와 같이 단리된 래빗트 심장에서 그들의 pA₂치를 측정함으로써 평가될 수 있다[Fozard et al., Europ. J. Pharmacol 59, 195-210(1979)]. 여기에 기술된 방법에서는 길항제 부재하에서의 5-HT의 ED₅₀에 비하여 5-HT의 ED₅₀의 효과를 1/2로 감소시키는 길항제의 물농도를 측정한다. pA₂치는 상술한 물농도의 음대수이다. 일반적으로 pA₂치가 더 높은 화합물이 더 강력한 화합물이다.

일반식(I)의 몇가지 대표적인 화합물의 pA₂치는 하기표 Ⅱ에 제시하였다.

[표 Ⅱ]

비교목적으로 본 발명의 화합물들과 구조적으로 밀접한 관련이 있는 몇 가지 화합물들의 pA₂치를 하기표 Ⅲ에 제시하였다.

[표 Ⅲ]

표 Ⅱ 및 Ⅲ으로부터, 일반식(I)의 화합물이 본 시험에서 트로필벤조에이트보다는 적어도 한 단계 큰 5-HT M-수용체 길항제로서의 효능을 나타내는 것을 알 수 있다.

5-HT에 대한 화합물의 활성도는, 랫트에 5-HT를 정맥주사하여 유도된 폰 베졸드-야리쉬 반사(Von Bezold-Jarisch Reflex)에 대한 화합물의 효과를 생체내에서 측정하여 평가한다(참조 : Paintal A.S., Physiol. Rev. 53, 159-227, 1973]. 5-HT 에 의한 심장내 및 심장 주위의 구심성 감각섬유 흥분에 의해 발생한, 증가된 원심성 미주신경활성에 의해 일시적인 심장서맥이 일어난다(참조 : 실시예 3).

일반식(I)의 화합물은 5-HT M-수용체에 대한 높은 선택적 활성을 가지고 있다. 다른 5-HT 수용체에 및 기타 경련성 물질, 특히 옥시토신, 아세틸콜린, 히스타민 및 칼슘에 대한 일반식(I) 화합물의 효능은 5-HT-수용체에 대한 것보다 적어도 두 단계 아래인 것으로 나타난다(참조 : 실시예 4). 따라서, 편두통 치료를 위한 일반식(I) 화합물의 사용에는 다른 부작용이 없다.

일반식(I) 화합물은 여러가지 방법으로 투여하여 원하는 효과를 얻을 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 치료할 환자에게 경구 또는 비경구, 예를 들면 피하 또는 정맥내로 투여할 수 있다. 투여되는 화합물의 양은 변화할 수 있으며 편두통-완화에 유효한 양중의 어느 것일 수 있다. 환자 및 투여 방법에 따라, 투여되는 화합물의 양은 1회에 환자 체중 1kg당, 약0.01mg 내지 약 10mg으로 광범위하게 변화할 수 있으며, 일반적으로는 0.03 내지 3.0mg이다. 이들 화합물의 단위 용량형은 예를 들면 화합물을 0.5mg 내지 100mg 함유할 수 있고, 일반적으로는 1 내지 50mg, 바람직하게는 3 내지 30mg을 함유할 수 있으며, 예를 들면 1일 1내지 4회 투여할 수 있다.

상술한 용량 수준은 일반식(I)의 공지화합물 중 어느 것의 공지된 약물학적 활성에 따른 약물치료를 위해 필요한 용량보다 훨씬 적은 양이다. 특별한 경우에, 예를 들면 트로필-3,5-디클로로벤조에이트의 경우에 시험관 내 시험 결과는(참조 표Ⅱ), 편두통 치료에 필요한 용량 수준이 진경 효과를 나타내는 데 필요한 것보다 4,500 내지 적어도 62,000배 적은 양임을 나타낸다.

본 명세서에서 "단위 용량형"이라는 용어는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 또는 기타 다른 방법으로 조합한 활성 성분의 일정량을 함유하는 일회 용량형 또는 수회용량형을 의미하며 상술한 일정량이라는 것은 일반적으로 치료학적인 목적으로 1회 투여하는 데 필요한 하나 이상의 예정된 단위이다. 액제 또는 홈이 있는 정제와 같은 수회 용량형의 경우에, 상술한 예정된 단위는 수회 용량형의 경우에 상술한 예정된 단위는 수회 용량형에 있어서 액제의 5ml(티스푼) 양 또는 홈이 있는 정제의 반 또는 1/4과 같은 한 분획을 의미한다.

본 발명의 조성물에 있어서는, 본 발명의 활성화합물형이 일반적으로 이용되는 약제학적 제제를 제공한다. 이와같은 제제는 약제학적 분야에서의 공지 방법으로 제조되며, 일반적으로는 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제와의 혼합물 또는 기타의 조합된 형태로 적어도 하나의 본 발명의 활성화합물을 함유한다. 이들 제제를 제조하기 위해서는 일반적으로 활성성분을 담체와 혼합하거나 희석제로 희석하거나 또는 캅셀, 향낭(sachet), 카세(cachet), 종이 또는 기타의 용기내에 충진시키거나 봉입한다. 담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성성분의 부형제, 보조제 또는 매질로써 공급된다. 적합한 담체 또는 희석제는 잘 알려진 물질들이다.

본 발명의 제제는 내복하거나 비경구로 사용할 수 있으며, 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.

이하에 기술되는 구체적인 실시예에는 적합한 약제학적 제제의 구체적인 예가 기술되어 있다.

일반식(I)의 트로필 벤조에이트 유도체는 다른 작용 양식을 갖는 편두통치료제와 함께 편두통 치료요법에 사용될 수 있다. 이와 같은 약제에는 바르비투레이트; 디아제팜, 클로로프로마진, 아미트리프틸린, 프로프라노롤, 메티서지드, 피조티펜, 시프로헵타딘, 디하이드로에르고타민 및 클로니딘과 같은 예방약제와 에르고타민 및 디하이드로에르고타민과 같은 혈관수축제, 아스피린, 파라세타몰 및 인도메타신과 같은 진통/소염제 또는 사이클리진, 메토클로프라미드 및 트리에틸페라진과 같은 진토제와 같이 급성발작에 사용되는 약제가 포함된다(참조 : Fozard, J.R.J. Pharm. Pharmacol. 27, 297-321(1975); Saper, J.R., J.Amer. Med. Assoc. 239, 480-484(1978); Fozard, J.R.,Supra]. 예를 들면, 일반식(I) 화합물은, 1일에 아스피린 300 내지 1,200mg 또는 메티서지드 2 내지 6mg과 병용하여 유익하게 사용할 수 있다.

상술한 바와 같이, 일반식(I) 화합물 중 어떤 것은 공지의 화합물이기 때문에 그들의 제조방법 또는 천연에 존재하는 화합물인 경우에는 그들의 단리는 문헌에 기술되어 있다.

일반식(I) 화합물은 트로핀과 다음 일반식(Ⅳ)의 산할라이드로부터 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으며 ; X는 할로겐, 특히 염소를 나타낸다.

반응은 용매 부재하에서 산할라이드를 트로핀의 할로겐화 수소산 염과 함께 교반하면서 예를 들면 140

내지 160

범위의 온도에서 가열하여 진행시킬 수 있다. 할로겐화 수소가 발생하고 혼합물은 우선 액체로 되나 계속해서 고체로 된다. 고화된 후에 약 15분간 가열을 지속한 다음 혼합물을 냉각하고 몰에 가한다. 생성물은 일반식(I) 화합물의 할로겐화 수소산 염이며, 그의 유리염기는 에스테르를 가수분해하지 않는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 수성 염기를 가하여 생성물을 알칼리성 수용액으로 만들고 계속해서 디에틸에테르, 에틸아세테이트 및 메틸렌 콜로라이드와 같은 적합한 유기용매로 유리염기를 추출하여 수득할 수 있다. 유기용매는 계속해서 증발시키고 잔사는 예를 들어, 수성 메탄올로 재결정화시킨다.

전술한 바와 같이, 일반식(I) 화합물은 그들의 약제학적으로 무독한 산부가염의 형태로 사용할 수 있다.

약제학적으로 무득한 산부가염은 적합한 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 유기카복실산(예를 들면, 글리콜산, 말레산, 하이드록시말세산, 말산, 타르타르산, 시트르산 살리실산, 0-아세틸옥시벤조산, 니코틴산 또는 이소니코틴산), 또는 유기설폰산(예를 들면, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설포산, 톨루엔-p-설폰산 또는 나프탈렌-2-설폰산)과 같은 유기산과의 비독성 부가염일 수 있다.

약제학적으로 무독한 산 부가염과는 별도로, 피크르산 또는 옥살산과 같은 다른 산의 부감염이 화합물의 정제 또는 기타 약제학적으로 무독한 산부가염의 제조시에 중간체로써 제공될 수 있으며, 이들은 또한 염기의 확인 또는 특정화에 유용하다.

산부가염은 공지의 방법에 따라 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물과 같은 금속 수산화물 또는 금속알콕사이드(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘) ; 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 중탄산염과 같은 금속 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 칼륨 또는 칼슘 또는 중탄산나트륨, 칼슘 또는 칼슘) ; 트리알킬아민 ; 또는 음이온 교환수지 등의 염기로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.

산부가염은 또한 공지의 방법에 따라 다른 산부가염으로 전환시킬 수 있는데 예를 들면, 무기산의 염을 금속염(예를 들면, 나트륨, 바륨 또는 은 염)으로 처리하거나 또는 적합한 희석제내에서 산으로 [처리하여 생성된 무기염은 불용성이므로 반응매질로부터 분리한다. 산부가염은 또한 이온교환 제제로 처리하여 다른 산부가염으로 전환시킬 수도 있다.

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에서 구체적으로 설명된다.

[실시예 1]

트로필-3,5-디클로로벤조에트ㅡ[일반식(I), R₁=R₂=Cl, R₃=H]

트로핀(34.24g)을 무수디에틸에테르 및 에테르성 염화수소로 처리하고 침전된 염산염을 용매를 증발시켜 분리한다. 3,5-디클로로벤조일 클로라이드(51.7g)를 가하고 15분 동안 140℃에서 교반하면, 이때 혼합물은 액화하여 염화수소 가스를 발생하고 재고화한다. 15분간 더 가열한 후에, 냉각한 고체를 물에 용해시키고 과잉의 탄산 칼륨 수용액을 가하여, 염기를 에틸아세테이트로 추출한다. 무수 에틸아세테이트 용액을 증발시켜 고체를 얻고 이를 수성 메탄올로 재결정하여 융점 95℃인 트로필-3,5-디클로로벤조에이트(51.8g)를 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₇NO₂Cl₂

계 산 치 : C57.33, H5.46, N4.46%

실 측 치 : C57.55, H5.53, N4.47%

다음 화합물들도 동일한 방법으로 제조한다.

트로필-3,5-디메톡시벤조에이트(융점 200℃); 트로필-3-클로로벤조에이트 염산염(융점 235 내지 236℃) 및 트로필-3,4,5-트리메톡시벤조에이트(융점 118℃).

[실시예 2]

트로필-3,5-디메틸벤조에이트 염산염[일반식(I), R₁=R₂=CH₃, R₃=H]

트로핀 염산염(5.27g)과 3,5-디메틸 벤조일 클로라이드(5g)의 교반된 혼합물을 30분간 130 내지 140℃로 가열하면 혼합물은 액화하여 염화수소 가스를 발생하고 재고화한다. 냉각시킨 고체를 물에 용해시키고 용액을 탄산칼륨 용액으로 염기성으로 만들고 염기를 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 용액을 물로 수회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 유리염기를 얻고 에테르성 염화수소를 가하여 염산염으로 전환시킨다. 침전된 고체를 에탄올로 재결정화시켜 융점 260℃인 트로필-3,5-디메틸벤조에이트 염산염(5.4g)의 결정을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₄NO₂Cl

계 산 치 : C65.88, H7.75, N4.52%

실 측 치 : C65.92, H7.67, N4.34%

[실시예 3]

마취된 랫트에서 5-HT에 의해 야기되는 폰 베졸드-야리쉬 반사에 대한 길항작용을 다음과 같은 방법으로 사용하여 트로필-3,5-디메톡시벤조에이트(A), 트로필-3,5-디메틸-벤조에이트(B) 및 트로필-3,5-디클로로벤조에이트(C)에 대하여 측정한다.

체중 250 내지 300g인 숫컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 랫트를 우레탄 1.25g/kg을 복강내 주사하여 마취시키고, 훠자드 J.R 등이 기술한 바와 같이 혈압 및 심박수를 측정하기 위한 준비를 한다[J. Car-diovasc. Pharmacol. 2, 229 내지 245(1980)], 5-HT(2㎍/kg)의 최대하 용량을 삽관된 경정맥내로 반복하여 투여하고 심박수의 변화를 측정한다. 길항제를 정맥내로 투여하고 단지 5-HT에 대한 반응을 억제하는데 필요한 양(역치량) 또는 5-HT에 대한 반응을 50% 억제하는데 필요한 양(ED₅₀)을 측정한다.

얻어진 결과는 하기표 IV에 기재하였으며, 여기에서 화합물은 상술한 참조 번호로 나타내었다.

[표 Ⅳ]

폰 베졸드-야리쉬 반사 길항작용

비교 시험에서, 메토클로프라미드의 역치량은 233.4±66.3㎍/kg이고, ED₅₀은 408.4±80.9㎍/kg을 나타내었다.

이 비교 시험은 화합물 A,B 및 C가 편두통을 치료하는 용량 수준에서 상응하는 완화를 나타내는 이 특정 시험에서 메토클로프라미드보다 수배나 더 강력한 것을 입증한다.

화합물 A, B 및 C는 또한 마우스 및 랫트에서의 각 LD₅₀치에서 보는 바와 같이 비교적 비독성이다(참조 표 V).

[표 V]

마우스 및 랫트에서의 LD₅₀(mg/kg)

\

(NT=시험하지 않음)

[실시예 4]

작용의 선택성

전통적인 시험관내의 약물학적 시험표본(랫트자궁 ; 랫트 기저부 ; 기니아-피그회장 ; 기니아-피그 맹장뉴)의 선택은 잘 확립된 방법에 따라 행한다[참조 : "Pharmacological experiments on isolated preparations" Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh Livingstone, Edinburgh 1970]. 여러가지 경련성 물질이 비록 5-HT "M" 수용체와는 다른 기전에 의해서지만, 이들 조직의 경축을 유발시키는데 사용된다. 효능약의 최대 하용량의 효과를 50% 감소시키는 트로필-3,5-디메톡시벤조에이트(A), 트로필-3,5-디메틸 벤조에이트(B) 및 트로필-3,5-디클로로벤조에이트(C)의 농도를 측정한다(IC₅₀). 결과는 하기표 Ⅵ와 같으며 화합물의 번호는 상기에서 사용된 참조번호와 동일하다.

표 Ⅵ로부터 화합물 A,B 및 C가 다른 방법에 의해 야기되는 반응의 차단제로써 보다 5-HT M 수용체 차단제로써 적어도 700배 및 몇몇 경우에는 5,000배 이상 더 강력함을 알 수 있다.

[표 Ⅵ]

흥분제에 대한 표준 반응을 50% 억제하는 NM 농도

^*칼륨-탈분극된 티로드 용액내

^**아세틸클린 대신에 카바콜 효능약인 경우

NT : 시험되지 않음.

[실시예 5]

편두통 또는 다발성 두통이 있는 환자에게 정맥내 투여한 트로필-3,5-디클로로벤조에이트에 대한 내성의 파일롯트 시험

본 시험은 편두통이나 다발성 두통이 있는 환자에 있어서, 정맥내 투여된 트로필-3,5-디클로로 벤조에이트의 내성 및 가능하다면 효능을 평가하기 위한 것이다.

5 내지 27년 동안 알려진 두통장해를 가지고 있는 27 내지 47세의 8명의 환자(4명이 남자)에게 본 시험을 행하였으며 (표 VII), 환자번호 2 및 4는 편두통이 아니고 다발성 두통이었으며, 환자 번호 6의 두통은 원인을 알 수 없었다.

트로필-3,5-디클로로벤조에이트는 1mg/ml의 무균용액을 사용하였으며, 생리식염수 10ml에 희석한 원하는 용량을 정맥내에 2분에 걸쳐 주입한다. 치료를 시작하기 적어도 24시간 전 또는 치료 도중에는 다른 치료법은 사용하지 않는다.

좋은 내성을 나타내는 것으로 확인되면 1mg의 초기 용량을 다음 환자에게는 점차 증가시킨다(표 Ⅷ). 14mg/일까지의 고용량 및 9mg 단일용량은 불내성의 표식이 전혀 없이 투여된다. 18일에 걸친 177mg과 같은 고용량의 축적 용량도 또한 내성이 좋다.

트로필-3,5-디클로로벤조에이트의 반복된 용량으로 치료한 3명의 환자 중 2명에서는 (환자 6 및 8), 두통 및 병합증상의 뚜렷한 감소가 나타났다. 즉, 표준편두통 요법에 대해 무반응이었던 환자번호 6은 3mg 단일 용량으로 양측 두통이 약간 완화되었으며, 4mg 1일 2회 투여로 더 나은 개선을 나타냈다. 이러한 두통강도의 완화는 2 1/2주에 걸쳐 지속되었다.환자번호 8은 매일 오심, 구토, 현휘 및 수명 등이 수반된 양측 두통이 있는 진통제의 남용자이며 3mg의 초기 용량으로 모든 증상이 완화되었다. 이와 같은 개선은 초일 9mg의 용량으로 증상이 처음 상태로 돌아온 단일 에피소드를 제외하고는 용량을 계속 증가시켜서 지속되었다. 치료를 중지하고 6 내지 7일내에 두통은 치료전의 강도로 되돌아 왔다.

표 Ⅶ로부터 9mg까지의 트로필-3,5-디클로로-벤조에이트의 단일 정맥내용량 또는 1일 2회 7mg까지의 반복 용량이 두통이 있는 환자에게서 내성이 좋음을 알 수 있다. 3mg 이상의 용량으로 치료를 받은 몇 환자에게서 통증의 강도 및 병합증상은 개선되었다.

약제학적 조성물에 관련된 다음 실시예에서 "활성화합물"이란 용어는 화합물 트로필 3,5-디클로로 벤조

[표 Ⅶ]

환자 특성

[표 Ⅷ]

치료 및 반응

에이트를 지시하는데 사용한다. 이 화합물은 이들 조성물내에서 일반식(I)의 어떤 다른 화합물, 예를 들면 트로필-3,5-디메톡시-벤조에이트로 대치될 수도 있다. 약제의 양은 본 분야에서 잘 알려진 바와 같이 약제의 활성도에 따라 조절이 필요하거나 바람직할 수 있다.

[실시예 6]

경질 젤라틴 캅셀 조성물의 예는 다음과 같다.

(a) 활성 화합물 5mg

(b) 탈크 5mg

(c) 유당 90mg

제제는 (a) 및 (b)의 건조된 분말을 미세체 스크린을 통과시키고 이들을 잘 혼합하여 제조한다. 그 다음에 분말을 캅셀당 100mg의 순충진량으로 경질 젤라틴 캅셀내에 충진시킨다.

[실시예 7]

정제의 조성물에는 다음과 같다.

(a) 활성 화합물 5mg

(b) 전분 43mg

(c) 유당 50mg

(d) 마그네슘 스테아레이트 2mg

화합물(a) 및 전분의 일부분을 유당과 혼합하고 전분 페이스트로 과립화하여 얻은 과립을 건조시키고 선별하여 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 각각 중량 100mg씩의 정제로 타정한다.

[실시예 8]

주사용 현탁제 조성물의 예는 다음과 같은 근육주사용 1ml 앰플이 있다;

(a) 활성 화합물 0.01

(b) 폴리비닐피롤리돈 0.5

(c) 레시틴 0.25

(d) 주사용 증류수를 가하여 100.0으로 만든다.

(a) 내지 (d)의 물질을 혼합하고 균질화하여 1ml 앰플내에 충진하고 밀봉하여 121℃에서 20분간 고압 멸균한다. 각 앰플은 화합물(a)를 ml당 1.0mg 함유한다.

[실시예 9]

활성 화합물 5

데오브로마유(코코아버터) 995

약제를 분말화하고 B.S.100 호체를 통과심켜 데오브로마 용융유로 45℃에서 연마하여 스무드한 현탁제를 제조한다. 혼합물을 잘 교반하고 각각 1G 용적을 갖는 주형에 부어 좌제를 제조한다.

Claims (4)

1. 트로핀을 다음 일반식(IV)의 상응하는 산 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 트로필 벤조에이트 유도체 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서, R₁은 C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시 또는 할로겐을 나타내며; R₂는 C₁내지 C₄알킬 또는 C₁내지 C₄알콕시를 나타내고; R₃는 C₁내지 C₄알킬을 나타내거나, R₁이 알킬인 경우를 제외하고는 또한 수소를 나타내며; X는 할로겐을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 트로핀의 할로겐화 수소산염을 용매 부재하에서 산할라이드와 함께 가열하는 방법.
3. 제1항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 메톡시를 나타내며, R₃는 수소를 나타내는 방법.
4. 제1항에 있어서, R₁,R₂및 R₃가 각각 메틸을 나타내는 방법.