DE3750359T2

DE3750359T2 - Ester des Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-ons und verwandte Verbindungen.

Info

Publication number: DE3750359T2
Application number: DE3750359T
Authority: DE
Inventors: Maurice Ward Gittos
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-11-02
Publication date: 1994-12-08
Anticipated expiration: 2007-11-03
Also published as: FI874768A; HU197008B; IE63670B1; NO874550L; NO165922C; FI874768A0; DK171116B1; NO874550D0; ES2061469T3; NL970043I2; NZ222349A; DE19775092I2; CN1021654C; AU600318B2; CN87107629A; AU8059687A; PH24664A; ATE109779T1; NO165922B; KR950011737B1

Description

Diese Erfindung betrifft Ester des Hexahydro-8-hydroxy- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-ons und Hexahydro-8-hydroxy-2,6- methano-2H-chinolizine mit bestimmten aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren. Die Erfindung betrifft auch neue polycyclische Alkohole, die als Zwischenstufe bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Ester dienen, sowie eine neues Verfahren zur Herstellung einer Gruppe erfindungsgemäßer Ester.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
in der A =H&sub2;, =O, (H) (OH) oder =N-OH darstellt; B =H&sub2;, =(H)(CH&sub3;), =(H)(CH&sub2;NR&sub3;R&sub4;) oder =CH&sub2; darstellt, wobei R&sub3; und R&sub4; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylreste bedeuten oder zusammengesetzt eine Tetramethylen-, Pentamethylengruppe oder eine Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub2;CH&sub2;ergeben; R&sub1; einen Rest
darstellt, wobei Z NR&sub9;, Q oder S bedeutet; R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest darstellen; R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;amino- oder Nitrorest darstellt, R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)rest darstellt; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Cyanorest oder -CONH&sub2;-Rest darstellt; R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest darstellt; in der die geschlängelte Linie anzeigt, daß die Konfiguration des Sauerstoffsubstituenten am Ring endo oder exo sein kann; sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und quatäre Ammoniumsalze der vorstehend erwähnten Verbindungen.
Beispiele für die vorstehenden C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl- und Butylgruppe. Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe. Die vorstehenden Halogene können Fluor, Chlor oder Brom sein. Wenn die geschlängelte Linie in der allgemeinen Strukturformel zu einer durchgezogenen Linie abgeändert wird, zeigt dies an, daß die Konfiguration der Verbindungen endo ist. Solche endo-Verbindungen können auch als trans-Verbindungen bezeichnet werden. Entsprechend können die exo-Verbindungen als cis-Verbindungen bezeichnet werden. Etwaige Hydrate der vorliegenden Verbindungen werden als äquivalent zu den Verbindungen selbst betrachtet, dies schließt Verbindungen, in denen die Carbonylgruppe (z. B. A ist O) als (OH)&sub2; vorliegt, ein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen, in denen der Ester in der endo-Konfiguration an den polycyclischen Ring gebunden ist. Eine stärker bevorzugte Gruppe umfaßt Verbindungen mit endo-Konfiguration, in den A = O und = (OH)&sub2; ist. In einer noch stärker bevorzugten Gruppe ist zusätzlich B = H&sub2;.
Die vorstehend erwähnten, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können nicht toxische Salze mit geeigneten Säuren sein, wie die Salze mit anorganischen Säuren, zum Beispiel Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, zum Beispiel Essig-, Propion-, Glykol-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, 2-Acetyloxybenzoe-, Nikotin- oder Isonikotinsäure; oder mit organischen Sulfonsäuren, zum Beispiel Methansulfon-, Ethansulfon-, 2- Hydroxyethansulfon-, 4-Toluolsulfon- oder 2-Naphthalinsulfonsäure. Quatäre Ammoniumsalze werden mit Alkylhalogeniden, wie Methylchlorid, Methylbromid oder Ethylbromid; oder mit Sulfatestern, wie Methyl-4-toluolsulfonat oder Methyl-2-naphthalinsulfonat gebildet.
Einige besondere Beispiele für in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen Verbindungen sind folgende:
endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
exo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dichlorbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dimethoxybenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(4-Aminobenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on
endo-8-(4-Dimethylaminobenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)octahydro-2,6-methano-2H- chinolizin
endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)octahydro-2,6-methano-2H-chinolizin
endo-8-(5-Cyano-3-indolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dichlorbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-4-methyl-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)hexahydro-4-(diethylaminomethyl)- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)-3-hydroxyimino-2,6-methanooctahydro-2H-chinolizin
endo-8-(2-Methyl-1-isoindolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(2-Pyrrolidinyl-carbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)-2,6-methanooctahydro-2H- chinolizin-3-ol
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem ein Alkohol der Formel
wobei A' =O oder H&sub2; ist, oder ein reaktives Derivat davon mit einem reaktiven Äquivalent einer Säure der Formel
R&sub1;COOH
wobei R&sub1; wie vorstehend definiert ist, umgesetzt wird. Unter einem reaktiven Äquivalent der Säure wird das entsprechende Säurechlorid oder -bromid, das entsprechende Glyoxylylchlorid oder -bromid, das durch die Umsetzung des geeigneten Säurehalogenids mit N,N-Carbonyldiimidazol erhaltene Carbonsäureimidazol oder irgendein ähnliches Säurederivat verstanden, das bei der Umsetzung mit einem Alkohol oder einem reaktiven Derivat eines Alkohols den einfachen Carbonsäureester ergibt. Insbesondere dann, wenn sich die OH-Gruppe in dem Alkohol in einer äquatorialen (exo) Anordnung befindet, kann dieser mit dem geeigneten Carbonsäure-imidazol, das durch die Umsetzung des Säurehalogenids mit N,N-Carbonyldiimidazol erhalten wird, umgesetzt werden. Alternativ kann die Säure nach Standardverfahren (z. B. Thionylchlorid) in das Säurechlorid überführt werden und dann mit dem Alkohol oder einem Alkalimetallsalz des Alkohols, wie zum Beispiel dem Lithiumsalz, das durch die Umsetzung von Lithiumhydrid mit dem Alkohol in Tetrahydrofuran erhalten wird, umgesetzt werden.
Wenn sich die OH-Gruppe in dem Ausgangsalkohol in einer axialen (endo) Anordnung befindet, kann dieser ebenfalls durch die Umsetzung mit dem geeigneten Säurechlorid oder -bromid in den entsprechenden Ester überführt werden, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Äquivalents einer geeigneten tertiären Base, wie 4-Dimethylaminopyridin, in einem hoch siedenden, inerten Lösungsmittel, wie Xylol, durchgeführt wird. In diesem Fall ist jedoch ein langes Erwärmen (24-84 Stunden) bei einer Temperatur von oder oberhalb von 140ºC nötig, so daß das Verfahren nicht geeignet ist, wenn Säurehalogenide verwendet werden, die bei den angegebenen Bedingungen nicht stabil sind. Daher war es nötig, ein anderes Verfahren für die Herstellung solcher Verbindung zu verwenden. Bei diesem Verfahren wird ein geeignetes Säurechlorid oder -bromid oder ein Glyoxylylchlorid oder -bromid in einem Nitroparaffin-Lösungsmittel mit einer Lösung eines Supersäuresalzes des Alkohols und einer äquivalenten Menge eines Schwermetallsalzes der gleichen Supersäure umgesetzt. Das Glyoxylylchlorid kann in dem Verfahren wie angegeben verwendet werden, da es bei den verwendeten Bedingungen leicht decarboxyliert. Die Umsetzung selbst kann innerhalb eines Zeitraums von 1-24 Stunden bei Temperaturen, die von -80ºC bis Umgebungstemperatur (etwa 23ºC) reichen, durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Supersäuren, in denen M = H ist, sind MBF&sub4;, MAsF&sub6;, MSbF&sub6;, MPF&sub6;, MTaF&sub6; oder MNbF&sub6;, wobei Beispiele geeigneter Schwermetalle (M) Silber oder Thallium sind. Beispiele für Nitroparaffin-Lösungsmittel sind Nitromethan, Nitroethan, 1-Nitropropan und 2-Nitropropan.
Wenn der Rest R&sub1; eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, wird diese normalerweise während der vorstehenden Umsetzung mit einer Benzylgruppe, die allgemein zum Schutz eines sekundären Amins verwendet wird, oder einer Benzyloxycarbonylgruppe, die zum Schutz eines primären Amins verwendet wird, geschützt. In beiden Fällen wird die Schutzgruppe in dem Produkt nach herkömmlichen Verfahren entfernt, zum Beispiel durch Hydrierung mit Wasserstoff und einem Palladium-Katalysator.
Es können verschiedene Verfahren verwendet werden, um jene Verbindungen, in denen A =O ist und deren Herstellung nachstehend beschrieben wird, nach Standardverfahren in andere unterschiedlich überbrückte Derivate der vorliegenden Erfindung zu überführen. So kann die Ketogruppe in dem polycyclischen System unter Verwendung eines Alkalimetall-(Natrium- oder Kalium-)borhydrids in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, zu dem entsprechenden Alkohol reduziert werden.
Durch ein Zweistufenverfahren kann die Ketogruppe auch vollständig zu einer Methylengruppe reduziert werden. In der ersten Stufe wird das Keton mit Ethylendithiol oder Trimethylendithiolin in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure oder BF&sub3;, umgesetzt, wobei sich das entsprechende Dithioketal ergibt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie Nitromethan oder Essigsäure, durchgeführt. Das Thioketal wird dann mit Hydrazin in der Gegenwart von Raney-Nickel in einem niederen Alkanol-Lösungsmittel, wie 2-Propanol bei erhöhten Temperaturen (60-100ºC) reduziert. Tatsächlich kann das gleiche Verfahren verwendet werden, um den ursprünglichen Ausgangsalkohol Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on zu 8-Hydroxy-2,6-methanooctahydro-2H-chinolizin zu reduzieren, das, wie vorher beschrieben, selbst mit einem Säurederivat zu den entsprechenden Estern umgesetzt werden kann.
Verbindungen, die andere B-Reste (z. B. Aminomethyl-, Methylen- oder Methylgruppen) enthalten, können aus Produkten, in den A =O und B =H&sub2; ist, durch eine Mannich-Reaktion unter Verwendung von Formaldehyd und einem sekundären Amin, wie Dimethylamin, Diethylamin, Piperidin oder Pyrrolidin, erhalten werden. Diese Umsetzung ergibt die entsprechende Aminomethylverbindung. Wenn B eine Dimethyl-aminomethylgruppe ist, wird die Aminoeinheit beim Erwärmen auf 90-110ºC in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, entfernt, wobei sich die entsprechende Methylenverbindung (B ist =CH&sub2;) ergibt. Diese exocyclische Methylenverbindung kann nach Standardverfahren isoliert werden und durch Hydrierung, zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoff und Platinoxid, in eine Methylgruppe überführt werden.
Um Verbindungen zu erhalten, in denen A eine Hydroxyiminogruppe (=N-OH) ist, kann das vorstehend bezeichnete Keton nach Standardverfahren mit Hydroxylamin-Hydrochlorid umgesetzt werden.
Der in dem vorstehenden Verfahren als ein Reaktionsteilnehmer verwendete Alkohol kann durch ein Mehrstufenverfahren aus bekannten (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-3-cyclopenten-1-carboxylaten erhalten werden. Im einzelnen wird die Doppelbindung in dem angegebenen Cyclopenten unter Verwendung von N-Methylmorpholin-N-oxid in der Gegenwart eines Osmiumtetroxid-Katalysators zu einem 1,2-Diol oxidiert. Das Diol wird dann unter Verwendung von Natriummetaperjodat zu dem entsprechenden Dialdehyd aufgespaltet. Eine Robinson-Schöpf-Cylisierung des Dialdehyds mit einem Niederalkyl-glycinester und Acetondicarbonsäure, vorzugsweise bei pH 4, ergibt ein Pseudopelletierin-Derivat des folgenden Typs:
Die Ketogruppe wird unter Verwendung von Natriumborhydrid zu einem Alkohol reduziert und das Produkt mit Dihydropyran umgesetzt, wobei die -OH-Gruppe als Tetrahydropyranylether geschützt wird. Dieckmann-Cyclisierung des Diesters unter Verwendung einer starken Base (z. B. Kalium-t-butanolat), gefolgt von wäßriger Säurehydrolyse und Decarboxylierung ergibt den gewünschten Alkohol. Die sich ergebenden Alkohole können in zwei Konformationen vorliegen: axial und äquatorial. Das durch das vorstehende Verfahren erhaltene Hauptprodukt ist der axiale Alkohol und kann durch Kristallisation des Kampfersulfonats oder des Tetrafluoroboratsalzes von dem äquatorialen Isomer abgetrennt werben.
Die vorliegenden Verbindungen sind für die Schmerzbehandlung, insbesondere von vaskulärer Migräne, Cluster-Kopfschmerzen und Trigeminus-Neuralgie geeignet. Ebenso sind sie für die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, das durch die Behandlung mit Krebschemotherapeutika entsteht, geeignet.
In der Vergangenheit wurden akute Migräneanfälle mit einem periphär wirkenden gefäßverengenden Mittel, wie Ergotamin, das zusammen mit Koffein verabreicht werden kann, und Dihydroergotamin; einem fiebersenkendem Schmerzmittel, wie Acetylsalicylsäure oder p-Acetylaminophenol; und/oder einem Mittel gegen Erbrechen, wie Cyclizin, Metoclopramid und Thiethylperazin behandelt. Ebenso wurde berichtet (J. B. Hughes, Med. J. Aust. 2, Nr. 17, 580, 1977), daß durch langsame intravenöse Injektion von Metoclopramid (10 mg) eine sofortige Linderung eines akuten Migräneanfalls erreicht werden kann.
Es wird angenommen, daß es sich bei der natürlich vorkommenden Substanz, die sehr wahrscheinlich bei der Pathophysiologie der Migräne eine Rolle spielt, um 5-Hydroxytryptamin (5-HT) handelt. Bei den meisten Anfällen werden erhöhte Mengen 5-HT und dessen Metabolit 5-Hydroxyindol-essigsäure im Urin ausgeschieden. Ferner sinkt die Plasma- und Thrombocyten-5-HT-Konzentration bei Beginn eines Anfalls rasch ab und bleibt niedrig solange die Kopfschmerzen andauern. Weiterhin gehen Migräneanfälle bei bestimmten Patienten offensichtlich mit Perioden von Thrombocytopänie einher. Es wurde vorgeschlagen, daß Verbindungen, die die Wirkung von 5-HT hemmen, bei der symptomatischen Behandlung von Migräne von Nutzen sein könnten (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980, veröffentlicht in Advances in Neurology, Vol. 33, Raven Press, New York, 1982).
Die bekannten prophylaktischen Migränemittel, Methysergid, Propranolol, Amitriptylin und Chlorpromazin zeigen beträchtliche Unterschiede in der pharmakologischen Wirkung, sind jedoch alle in den Dosen, die klinisch für die Migräneprophylaxe verwendet werden, 5-HT-D-Rezeptor-Antagonisten. Metoclopramid ist ein hochwirksamer 5-HT-M-Rezeptor-Antagonist und es wurde vorgeschlagen (J. R. Fozard, siehe oben), daß eine Hemmung des M-Rezeptors, der in reizleitenden, sensorischen Neuronen vorliegt, bei akuten Migräneanfällen eine symptomatische Linderung verschaffen könnte.
Es wurde über die Wirksamkeit von (-)-Kokain und einigen verwandten Verbindungen, einschließlich Pseudotropyl-benzoat (z. B. Benzoylpseudotropin) und 3,5-Dichlorbenzoyltropin, als 5- HT-M-Rezeptor-Antagonisten berichtet (J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 59, 1979, 195-210; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44). Die für Metoclopramid, Pseudotropyl-benzoat, nor-(-)-Kokain und Benzoyltropin veröffentlichten pA&sub2;-Werte betragen 7,2, 7,0, 7,7 beziehungsweise 7,2, während der für 3,5-Dichlorbenzoyltropin nach dem gleichen Verfahren bestimmte pA&sub2;-Wert 9,3 beträgt (J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 49, 1978, 109-112; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44). In einem klinischen Doppelblindversuch wurde nachgewiesen, daß 3,5- Dichlorbenzoyltropin eine wirksame Behandlung akuter Migräneanfälle ermöglicht (C. Loisy et al., Cephalalgia, 5, 1985, 79- 82). Eine weitere Reihe von Tropinestern, deren pA&sub2;-Werte für die Hemmung der 5-HT-M-Rezeptoren zwischen 7,7 und 13,6 liegen, wurde von Richardson et al., Nature, 316, 1985, 126-131 beschrieben.
Die internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 84/00166 und WO 85/01048 und die Europäische Patentanmeldung Nr. 189002 offenbaren mono-, di- oder heterocyclische Carbonsäureester von Piperidinol-Derivaten, die eine Alkylenbrücke enthalten, eine Serotonin-M-antagonistische Wirkung besitzen und insbesondere als Antimigräne- und Antiarythmiemittel geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren die M- Rezeptoren für 5-Hydroxytryptamin (5-HT) an reizleitenden, sensorischen Neuronen, von denen bestimmte die Schmerzübertragung unterstützen. Wie vorstehend erklärt, stellt die Hemmung solcher M-Rezeptoren anscheinend einen Mechanismus dar, durch den die Migränesymptome gelindert werden können. Demgemäß sind die vorliegenden Verbindungen für die Behandlung von Migräne geeignet, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um die M-Rezeptoren wirksam zu blockieren.
Zusätzlich sind Verbindungen, die 5-HT-M-Rezeptoren hemmen, einschließlich Metoclopramid, 3, 5-Dichlorbenzoyltropin und (3'-Tropanyl)-1H-indol-3-carbonsäureester, bei der Verhinderung von durch Krebschemotherapeutika hervorgerufener Übelkeit und Erbrechen in einem experimentellen Tiermodell hoch wirksam (W.D. Miner et al., Brit. J. Pharmacol., 88, 1986, 374P; W.D. Miner und G.J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, 1986, 497-499; B. Costall et al., Neuropharmacology, 25, 1986, 959-961). Es wird angenommen, daß durch cytotoxische Arzneimittel hervorgerufenes Erbrechen mit einem 5-HT-M-Rezeptor-Mechanismus verbunden ist (W.D. Miner und G.J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, 1986, 497-499). Demgemäß sind die vorliegenden Verbindungen für die Behandlung von durch cytotoxische Arzneimittel hervorgerufenem Erbrechen geeignet, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um die M-Rezeptoren wirksam zu blockieren. Die Wirkung der Verbindungen gegen 5-HT kann beurteilt werden, indem ihre pA&sub2;-Werte, wie in J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 59, 195-210, (1979) beschrieben, in dem isolierten Kaninchenherz bestimmt werden. Bei dem beschriebenen Verfahren wird die molare Konzentration des Antagonisten bestimmt, die die Wirkungen der zweifachen ED&sub5;&sub0; des 5-HT auf die ED&sub5;&sub0; in Abwesenheit des Antagonisten vermindert. Der pA&sub2;-Wert ist der negative Logarithmus dieser molaren Konzentrationen. Allgemein gilt, daß je höher der pA&sub2;-Wert ist, desto wirksamer ist die Verbindung. Wenn sie auf diese Art und Weise getestet werden, zeigen die vorliegenden Verbindungen im allgemeinen pA&sub2;-Werte in dem Bereich von etwa 8 bei 10.
In vivo kann die Wirksamkeit der Verbindungen gegen 5-HT durch Messungen der Wirkung der Verbindung auf den Von Bezold- Jarisch-Reflex, der in Ratten durch intravenös injiziertes 5-HT ausgelöst wird, beurteilt werden (Paintal, A.S., Physiol. Rev. 53, 159-227, 1973; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44). Die vorübergehende Herzverlangsamung entsteht aus einer gesteigerten Aktivität der reizleitenden Vagusnerven, die aus einer Stimulation durch 5-HT der sensorischen, reizleitenden Fasern im Herz und um das Herz herum entsteht. Beim Test bezüglich des durch 5-HT hervorgerufenen Von Bezold-Jarisch-Reflexes unterdrückten die Verbindungen endo- 8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on-Hydrochlorid und endo-Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-Hydrochlorid in Abhängigkeit von der Dosis bei Dosen von 0,01-0,1 mg/kg bei intravenöser Verabreichung oder 0,25-1 mg/kg bei oraler Verabreichung den Reflex.
Anscheinend sind die vorliegenden Verbindungen in ihrer Wirkung gegen die 5-HT-M-Rezeptor hoch selektiv. Es ist bekannt, daß ihre Wirksamkeit gegen andere 5-HT-Rezeptoren und andere krampfauslösende Mittel, insbesondere Carbachol, Phenylephrin, Histamin und Calcium, mindestens um drei Größenordnungen niedriger ist als gegen 5-HT-M-Rezeptoren. Demgemäß sollte ihre Verwendung bei der Behandlung von Migräne oder Erbrechen, das durch cytotoxische Arzneimittel hervorgerufen wird, ohne irgendwelche Nebenwirkung sein.
Die vorliegenden Verbindungen können auf verschiedene Arten verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Verbindungen können alleine oder in der Form pharmazeutischer Zubereitungen dem behandelten Patienten entweder oral oder parenteral, zum Beispiel subcutan oder intravenös, verabreicht werden. Ebenso können sie durch Inhalation oder durch Zäpfchen verabreicht werden. Die Menge der verabreichten Verbindung kann unterschiedlich sein und dabei kann es sich um irgendeine Menge handeln, die Migräne wirksam lindert oder beim Erbrechen durch cytotoxische Arzneimittel wirksam ist. In Abhängigkeit vom Patienten und der Art der Verabreichung kann die verabreichte Menge der Verbindung über einen weiten Bereich variieren, wobei von etwa 0,01 mg/kg bis zu etwa 10 mg/kg, normalerweise 0,03 bis 3,0 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis bereitgestellt werden. Einheitsdosen dieser Verbindungen können zum Beispiel von etwa 0,5 mg bis 100 mg, normalerweise 1 bis 50 mg und vorzugsweise 3 bis 30 mg der Verbindung enthalten und können zum Beispiel 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.
Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Einheitsdosis" eine Form einer Einfach- oder Mehrfachdosis, die eine Menge des Wirkstoffs in Beimischung oder sonst in Verbindung mit dem Verdünnungsmittel oder dem Träger enthält, wobei die Menge so ist, daß normalerweise eine oder mehrere vorbestimmte Einheiten für eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich sind. Im Fall einer Mehrfachdosisform, wie zum Beispiel Flüssigkeiten oder eingekerbte Tabletten, ist die vorbestimmte Einheit ein Bruchteil der Mehrfachdosisform, wie eine 5 ml-Menge (Teelöffel) einer Flüssigkeit oder eine Hälfte oder ein Viertel einer eingekerbten Tablette.
Einzelne erfindungsgemäße Formulierungen werden auf eine an sich in der Pharmazie weithin bekannte Art und Weise hergestellt und umfassen in der Regel mindestens einen erfindungsgemäßen-Wirkstoffin Beimischung oder sonst in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel dafür. Zur Herstellung dieser Formulierung wird der Wirkstoff in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Verdünnungsmittel verdünnt und in eine Kapsel, eine Gelatinekapsel, eine Tüte, ein Papier oder ein anderes Behältnis eingeschlossen oder eingekapselt. Bei einem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Trägermittel, Excipient oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind an sich bekannt. Eine Beschreibung der Herstellung solcher Formulierung ist in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company' Easton, Pennsylvania zu finden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können für enterale oder parenterale Verwendung angepaßt werden und können dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Migränetherapie in Kombination mit anderen Antimigränemitteln, die eine andere Wirkungsweise haben, verwendet werden. Zu solchen Arzneimitteln gehören die prophylaktisch verwendeten, wie Barbiturate, Diazepam, Chlorpromazin, Amitriptylin, Propranolol, Methysergid, Pizotifen, Cyproheptadin, Dihydroergotamin und Clonidin, sowie die bei dem akuten Anfall verwendeten, wie gefäßverengende Mittel, z. B. Ergotamin und Dihydroergotamin, Schmerzmittel/entzündungshemmende Mittel; z. B. Aspirin, Paracetamol und Indomethacin, oder Mittel gegen Übelkeit, z. B. Cyclizin, Metoclopramid und Thiethylperazin (J. R. Fozard et al., J. Pharm. Pharmacol., 27, 297-321 (1975); J.R. Saper, J. Amer. Med. Assoc. 239, 480-484 (1978) und J. R. Fozard, siehe oben). Beispielsweise könnten erfindungsgemäße Verbindungen in Kombination mit 300-1200 mg-Aspirin oder 2-6 mg Methysergid bei täglicher Verabreichung von Nutzen sein.
Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung der Erfindung aufgeführt.

BEISPIEL I

Zu einer gerührten Lösung aus 160 g Diethylmalonat in 1,5 l trockenem Dimethylformamid wurden unter Stickstoff bei 0ºC langsam 30 g Lithiumhydrid gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte (2 Stunden), wurden langsam 143 g cis- 1,4-Dichlor-2-buten dazugegeben und das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 72 Stunden wurde das Gemisch mit einem Gemisch aus Ether und Hexan (1 : 4) verdünnt und in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die Destillation ergab Diethyl-3-cyclopenten-1,1-dicarboxylat, Sdp. 70-80ºC/0,1 mm Hg (13,332 Pa), das eine kleine Menge (-10%) Diethyl-2-vinylcyclopropan-1,1-dicarboxylat enthielt.
Der vorstehend erhaltene, verunreinigte Cyclopenten-diester (148,5 g) wurde zu einer Lösung von 118 g Kaliumhydroxid in 1333 ml 80%-igem Ethanol gegeben und die gerührte Lösung wurde über Nacht auf 60-70ºC erwärmt. Das Ethanol wurde verdampft und der Rückstand wurde mit einer eiskalten Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure (107 ml) in Wasser (274 ml) behandelt. Die Extraktion des Säuregemisches mit Ether (3 x 400 ml), gefolgt vom Eindampfen der getrockneten Etherextrakte, ergab einen Rückstand der Disäure, die durch 1-stündiges Erwärmen in einem Ölbad auf 170-180ºC zu der Monosäure decarboxyliert wurde. Der ölige Rückstand wurde destilliert, wobei sich 3-Cyclopenten- 1-carbonsäure als Rohprodukt, Sdp. 68-73ºC/1 mm Hg (133,32 Pa) ergab, das etwas γ-Vinyl-γ-butyrolacton enthielt. Dazu wurde eine Lösung aus 98 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, um das γ-Vinyl-γ-butyrolacton zu entfernen. Das Ansäuren der wäßrigen Lösung und Extraktion mit Ether ergab reine 3-Cyclopenten-1-carbonsäure.

BEISPIEL II

Ein Gemisch aus 52 g 3-Cyclopenten-1-carbonsäure und einem Überschuß Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde verdampft und der Rückstand wurde destilliert, wobei sich 3-Cyclopenten-1- carbonylchlorid, Sdp. 52-58ºC, ergab.
Das vorstehend erhaltene Säurechlorid wurde langsam zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 32 g Pyridin in 150 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, das Ethanol wurde verdampft und der Rückstand mit Wasser und Ether behandelt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers verblieb ein Rückstand aus Ethyl-3-cyclopenten-1-carboxylat, Sdp. 62,5-66ºC/14 mm Hg (1966,5 Pa).

BEISPIEL III

Eine Lösung, die 84,6 g N-Methylmorpholin-N-oxid, 1 g Osmiumtetroxid, 230 ml Wasser und 115 ml Aceton enthielt, wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser gerührten Lösung wurde sehr langsam, über mindestens 8 Stunden, eine Lösung aus 80 g Ethyl-3-cyclopenten-1-carboxylat in 115 ml Aceton gegeben. Das gerührte Gemisch wurde 2 Stunden auf 50ºC erwärmt, um die Umsetzung zu vervollständigen (überprüft durch DSC unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 70/30). Dazu wurde Natriumbisulfit (-10 g) gegeben, das Rühren wurde weitere 15 Minuten fortgesetzt und das Gemisch wurde über Celite® filtriert. Der pH des Filtrats wurde durch Zugabe von 12 N Schwefelsäure (37 ml) auf 7 eingestellt, das Aceton wurde verdampft, der pH der verbleibenden Lösung mit 12 N Schwefelsäure (13 ml) auf 2 eingestellt und die Lösung mit Ethylacetat (4 · 250 ml) extrahiert. Das Abdampfen der getrockneten Ethylacetat- Lösung ergab 4-Ethoxycarbonyl-1,2-cyclopentandiol.

BEISPIEL IV

Eine Lösung aus 85,4 g Natriumperjodat in 500 ml Wasser wurde langsam zu einer gerührten Lösung aus 69 g 4-Ethoxycarbonyl-1,2-cyclopentandiol in 690 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Umsetzung verlief exotherm und es war eine Kühlung notwendig. Nach zwei Stunden wurde ein Niederschlag aus Natriumjodat abfiltriert und die Lösung wurde bei Raumtemperatur konzentriert, wobei das meiste Tetrahydrofuran entfernt wurde. Die sich ergebende wäßrige Lösung enthielt den gewünschten β-Ethoxycarbonylglutaraldehyd, der direkt für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
Zu einer gerührten Suspension aus 400 g Kaliumhydrogenphthalat in 800 ml Wasser wurde nacheinander eine Lösung aus 80 g Acetondicarbonsäure in 1200 ml Wasser, eine Lösung aus 80 g Glycinethylester-Hydrochlorid in 400 ml Wasser und schließlich die Lösung des vorstehend erhaltenen β-Ethoxycarbonylglutaraldehyds gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich Kohlendioxid entwickelte. Das Gemisch wurde durch die Zugabe eines Überschusses an wäßrigem Kaliumcarbonat basisch gemacht und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten Ethylacetat-Extrakte ergab einen Sirup, der hauptsächlich aus 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-on bestand.

BEISPIEL V

Zu einer gerührten Lösung aus 87,6 g 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonyl-methyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-on in 750 ml Ethanol wurde in kleinen Portionen Natriumborhydrid (17 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Ethanol wurde verdampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser behandelt. Bis das Gemisch saurer reagierte, wurde Salzsäure (2 M) dazugegeben und diese saure Lösung wurde sofort durch die Zugabe von gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung basisch gemacht. Extraktion mit Ethylacetat und Eindampfen der getrockneten Extrakte ergaben einen Sirup, der hauptsächlich aus 7-Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-ol bestand. Der Sirup kann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxid und Elution mit Hexan/Ethylacetat (30/70) gereinigt werden.

BEISPIEL VI

Eine Lösung aus 26,1 g des rohen 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-ol in 250 ml Methylenchlorid wurde mit einem Äquivalent Methansulfonsäure (8,42 g) behandelt. Die Methylenchlorid-Lösung wurde auf etwa 35 ml konzentriert, dazu wurden 9,5 ml Dihydropyran zusammen mit einem Tropfen Methansulfonsäure gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in eine gesättigte Kaliumcarbonat-Lösung gegossen und das Produkt wurde durch Extraktion mit Ethylacetat abgetrennt.
Das Eindampfen der getrockneten Ethylacetat-Extrakte ergab einen Sirup, der hauptsächlich aus dem Tetrahydropyranylether des 7-Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-ols bestand. Dieser kann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxid und Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (20/80), Rf 0,7, gereinigt werden.

BEISPIEL VII

Eine Lösung aus 34 g Tetrahydropyranylether des 7- Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-ols in 800 ml wasserfreiem Toluol wurde mit 19 g Kaliumtert.-Butanolat behandelt und das gerührte Gemisch wurde 2 Stunden auf 100ºC erwärmt. Zu dem gekühlten Gemisch wurde wasserfreie Ameisensäure gegeben, das Kaliumformiat wurde abfiltriert und die Toluol-Lösung wurde eingedampft, wobei sich ein Sirup ergab. Der Sirup wurde mit 300 ml 5 N Salzsäure behandelt und die gerührte Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch eine Extraktion mit Methylenchlorid gereinigt und die wäßrige Säurelösung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Wasser gelöst und die Lösung wurde mit einem großen Überschuß gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung behandelt. Extraktion des sich ergebenden Gemischs mit Ethylacetat und Eindampfen der getrockneten Ethylacetat-Lösung ergab endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on als ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die Base wurde unter Verwendung von einem Äquivalent Camphersulfonsäure in Ethanol in ihr Camphersulfonatsalz, Schmp. 178ºC, überführt.

BEISPIEL VIII

Ein Gemisch aus 1,8 g endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on, Tetrafluoroborsäure (0,88 g, 60%-ige wäßrige Lösung) und 20 ml Ethanol wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit 30 ml wasserfreiem Toluol behandelt und das Gemisch erneut eingedampft. Eine gerührte Suspension des wasserfreien Rückstands in 50 ml wasserfreiem Nitroethan wurde bei -78ºC mit 1,94 g wasserfreiem Silber-tetrafluoroborat behandelt und dazu wurde langsam eine Lösung aus 1,7 g 3,5-Dimethylbenzoylchlorid in 20 ml wasserfreiem Nitroethan gegeben. Die Temperatur des gerührten Reaktionsgemisches wurde 1,5 Stunden auf -78ºC gehalten und dann konnte sich das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde Triethylamin (1 g) zugegeben, die Lösung wurde filtriert und das Nitroethan verdampft. Eine Lösung des Rückstands in 20 ml Wasser wurde mit einem Überschuß gesättigter, wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung behandelt und das freigesetzte Öl wurde durch Extraktion mit Ethylacetat abgetrennt. Die Ethylacetat-Lösung wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, bevor sich über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurde. Bei dem erhaltenen Rückstand handelte es sich um endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)-hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on, der mit Methylenchlorid und Chlorwasserstoff in Ether behandelt wurde, wobei sich Kristalle des Hydrochloridsalzes ergaben, die bei etwa 291ºC schmolzen.

BEISPIEL IX

Bei der Wiederholung des Verfahrens aus Beispiel VIII unter Verwendung von endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on und dem passenden Säurechlorid werden die nachstehend aufgeführten, entsprechenden Ester erhalten. Falls es notwendig war, wurden die Säurechloride nach Standardverfahren, zum Beispiel unter Verwendung von Thionylchlorid, aus den passenden Säuren erhalten. Um den Ester in ein entsprechendes Säuresalz zu überführen, wurde er mit der passenden Säure umgesetzt, wobei, falls erforderlich, andere Lösungsmittel verwendet wurden.
endo-Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on-Methansulfonat, Schmelzpunkt bei etwa 278ºC.
endo-8-(3-Benzofurancarbonyloxy)-hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Benzo[b]thiophen-carbonyloxy)-hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(1-Benzyl-1H-indol-3-yl-carbonyloxy)-hexahydro- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(1-methyl-1H-indol-3-yl-carbonyloxy)- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(4-Brom-2-furylcarbonyloxy)-hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(5-phenyl-2-furylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Chlor-2-thienylcarbonyloxy)-hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(5-methyl-2-thienylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-carbonyloxy)- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Chlor-4-nitrobenzoyloxy)-hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Chlor-4-dimethylamino-benzoyloxy)-hexahydro- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dichlorbenzoyloxy)-hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dimethoxybenzoyloxy)-hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)-hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on

BEISPIEL X

Zu einer gerührten Lösung aus 1 g 5-Methylindol in 20 ml wasserfreiem Ether wurde bei 0ºC langsam Oxalylchlorid (0,76 ml) gegeben. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und bei 80ºC getrocknet, wobei sich 5-Methyl-3-indoylglyoxylylchlorid ergab.
Eine gerührte Lösung aus 205 mg wasserfreiem Silbertetrafluoroborat in 10 ml wasserfreiem Nitroethan wurde mit einer Lösung aus 282,5 mg endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on-Tetrafluoroborat (durch Behandlung des freien Amins mit einem Äquivalent Tetrafluoroborsäure erhalten) in 10 ml wasserfreiem Nitroethan bei Raumtemperatur behandelt. Es wurde langsam eine Lösung aus 233 mg 5-Methyl-3-indoylglyoxyl-chlorid in 10 ml wasserfreiem Nitroethan zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde Triethylamin (101 mg) gegeben, die Lösung wurde filtriert und das Nitroethan verdampft. Eine Lösung des Rückstands in 15 ml Wasser wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Kaliumcarbonat-Lösung behandelt und das freigesetzte Öl wurde durch Extraktion mit Ethylacetat abgetrennt. Die Ethylacetat-Lösung wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, bevor sie über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Chlorwasserstoffin Ether behandelt, der Feststoff wurde abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich endo-Hexahydro-8-(5-methyl-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-Hydrochlorid ergab.
Bei der Wiederholung des vorstehenden Verfahrens unter Verwendung des passenden substituierten Indols anstelle des 5- Methylindols wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
endo-Hexahydro-8-(5-chlor-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-Hydrochlorid, Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Ethanol bei etwa 317-320ºC (unter Zersetzung).
endo-Hexahydro-8-(5-cyano-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-Hydrochlorid, Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Ethanol bei etwa 304-305ºC (unter Zersetzung).
endo-Hexahydro-8-(5-methoxy-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-Hydrochlorid, Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei etwa 303ºC (unter Zersetzung).
Auf die gleiche Art und Weise wurden endo-Hexahydro-8- (5-carbamoyl-3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on und endo-Hexahydro-8-(5-hydroxy-3-indolylcarbonyloxy)- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on erhalten. In letzterem Fall ist das Ausgangsmaterial 5-Benzyloxyindol und im Primärprodukt wird durch Reduktion unter Verwendung von Standardverfahren die Benzylgruppe entfernt.

BEISPIEL XI

Nacheinander wurden Dimethylamin (40%-ige Lösung in Wasser, 0,68 g) und Formaldehyd (30%-ige Lösung in Wasser, 0,49 g) zu einer Lösung aus 1,25 g endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)-hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on in einem Gemisch aus 4 ml Ethanol und 2 ml Wasser gegeben. Das gerührte Gemisch wurde 16 Stunden bei 70-75ºC erwärmt und konzentriert. Dazu wurde Toluol (50 ml) gegeben und das Gemisch bei 150ºC eingedampft.
Eine Lösung des Rückstands [der endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy) hexahydro-4-methylen-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)on enthielt] in 30 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in der Gegenwart von 0,2 g Platinoxid (Adam's Katalysator) hydriert. Innerhalb einer Stunde wurde ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Ethanol wurde verdampft und der Rückstand wurde mit einem Äquivalent Tetrafluoroborsäure in Wasser behandelt. Eindampfen der wäßrigen Lösung ergab einen kristallinen Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei sich endo-8-(3,5- Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-4-methyl-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on-Tetrafluoroborat ergab, das bei etwa 270-275ºC schmolz.

BEISPIEL XII

Eine Lösung aus endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)hexahydro- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on (1,42 g) in Ethanol (5 ml) wurde mit Fluoroborsäure (0,64 g, 60%-ige wäßrige Lösung) behandelt und das Gemisch wurde eingedampft, wobei sich endo-8-(3- Indolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on- Tetrafluoroborat (1,8 g) ergab.
Eine gerührte Suspension des vorstehend erhaltenen Salzes (1,8 g) in wasserfreiem Nitroethan (30 ml) wurde mit Propan-1,3-Dithiol (3 ml) und Bortrifluorid-Etherat (3 Tropfen) behandelt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Nitroethan wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mehrmals mit Ether gewaschen und mit Wasser (25 ml), gesättigter wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung (3 ml) und Ether (50 ml) behandelt. Die Ether-Lösung wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei sich das Propandithioketal-Derivat (1,6 g), Schmp. 226-229ºC, ergab.
Innerhalb einer Stunde wurde zu einer gerührten, unter Rückfluß gehaltenen Lösung des vorstehend erhaltenen Dithioketals (0,5 g) in Isopropanol (20 ml) in Gegenwart von Raney- Nickel (6 g, zuvor dreimal mit Isopropanol gewaschen) tropfenweise Hydrazinhydrat (3 ml) gegeben. Für weitere 30 Minuten wurde der Rückfluß beibehalten, die heiße Lösung wurde über Doppelsuperphosphat filtriert, das Nickel wurde mehrmals mit heißem Isopropanol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, wobei sich endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)-2,6- methanooctahydro-2H-chinolizin-3(4H)-on als freie Base (50 mg) ergab. Die Zugabe von Methylenchlorid und Chlorwasserstoff in Ether ergab das Hydrochlorid (30 mg), Schmp. 311-313ºC (aus Ethanol).

BEISPIEL XIII

Das Verfahren aus Beispiel XII wurde unter Verwendung von endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on anstelle des Esters wiederholt. Das erhaltene Dithioketal wurde wie im letzten Abschnitt beschrieben reduziert, mit der Ausnahme, daß das Hydrazinhydrat weggelassen wurde. Dies ergab exo- Octahydro-2,6-methano-2H-chinolizin-8-ol, das dann mit 3,5- Dimethylbenzoylchlorid umgesetzt wurde, wobei sich exo-8-(3,5- Dimethylbenzoyloxy)octahydro-2,6-methano-2H-chinolizin ergab, das nach Standardverfahren in das Hydrochlorid, Schmp. 255- 256ºC, überführt wurde.

Claims

1. Verbindung der Formel

in der A =H&sub2;, =O, =(H)(OH) oder =N-OH darstellt; B =H&sub2;, =(H)(CH&sub3;), =(H)(CH&sub2;NR&sub3;R&sub4;) oder =CH&sub2; darstellt, wobei R&sub3; und R&sub4; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylreste bedeuten oder zusammengesetzt eine Tetramethylen-, Pentamethylengruppe oder eine Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub2;CH&sub2;- ergeben; R&sub1; einen Rest

darstellt, wobei Z NR&sub9;, O oder S bedeutet; R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest darstellen; R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;amino- oder Nitrorest darstellt, R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)-rest darstellt; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Cyanorest oder -CONH&sub2;-Rest darstellt; R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest darstellt; in der die geschlängelte Linie anzeigt, daß die Konfiguration des Sauerstoffsubstituenten am Ring endo oder exo sein kann; sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quatären Ammoniumsalze der vorstehend erwähnten Verbindungen.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

darstellt, wobei Z NR&sub9;, O oder S bedeutet; R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest darstellen; R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl )amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;amino- oder Nitrorest darstellt, R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)-rest darstellt; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Cyanorest oder -CONH&sub2;-Rest darstellt; R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quatären Ammoniumsalze der vorstehend erwähnten Verbindungen.

3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

in der A =H&sub2;, =O, (H) (OH) oder =N-OH darstellt; R&sub1; einen Rest

darstellt, wobei Z NR&sub9;, O oder S bedeutet; R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest darstellen; R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;amino- oder Nitrorest darstellt, R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)-rest darstellt; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Cyanorest oder -CONH&sub2;-Rest darstellt; R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quatären Ammoniumsalze der vorstehend erwähnten Verbindungen.

4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

in der R&sub1; einen Rest

5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

in der R&sub1; einen Rest

darstellt, wobei Z NR&sub9;, O oder S bedeutet; R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest darstellen; R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl )amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;amino- oder Nitrorest darstellt, R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)-rest darstellt; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Cyanorest oder -CONH&sub2;-Rest darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quatären Ammoniumsalze der vorstehend erwähnten Verbindungen.

6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um endo-8-(3,5- Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on handelt.

7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um endo-8-(3- Indolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on handelt.

8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um endo- Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on handelt.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung eines Alkohols oder eines reaktiven Derivats davon, wobei der Alkohol die Formel:

hat, in der A' =H&sub2; oder =O darstellt, mit einem reaktiven Äquivalent einer Säure der Formel:

R&sub1;COOH

in der R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei sich diejenigen Verbindungen ergeben, in denen A =H&sub2; oder =O darstellt, gegebenenfalls gefolgt von

(a) Reduktion des Produktketons mit einem Alkalimetall-borhydrid, wobei sich diejenigen Verbindungen ergeben, in denen A =(H)(OH) bedeutet, oder

(b) Überführen des Produktketons mit Ethylendithiol oder Trimethylendithiol in ein Dithioketal, gefolgt von von der Reduktion mit Hydrazin in der Gegenwart von Raney-Nickel, wobei sich diejenigen Verbindungen ergeben, in denen A =H&sub2; bedeutet, oder

(c) Umsetzung des Produktketons mit Hydroxylamin- Hydrochlorid, wobei sich diejenigen Verbindungen ergeben, in den A =N-OH bedeutet, oder

(d) Umsetzung des Produktketons mit Formaldehyd und einem geeigneten sekundären Amin, wobei sich diejenigen Verbindungen ergeben, in denen B =(H)(CH&sub2;NR&sub3;R&sub4;) bedeutet, gefolgt von Erwärmen, falls B eine Dimethylaminomethylgruppe bedeutet, wobei sich diejenigen Verbindungen ergeben, in denen B =CH&sub2; bedeutet, im weiteren gefolgt von Hydrierung, wobei sich diejenigen Verbindungen ergeben, in denen B =(H)(CH&sub3;) bedeutet.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der A' =H&sub2; oder =O darstellt; R&sub1; einen Rest

darstellt, wobei Z NR&sub9;, O oder S bedeutet; R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest darstellen; R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl )&sub2;amino- oder Nitrorest darstellt, R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)-rest darstellt; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Cyanorest oder -CONH&sub2;-Rest darstellt; R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest darstellt; in der die geschlängelte Linie anzeigt, daß die Konfiguration des Sauerstoffsubstituenten am Ring endo oder exo sein kann; sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quatären Ammoniumsalze der vorstehenden Verbindungen, umfassend die Umsetzung eines Alkohols oder eines reaktiven Derivats davon, wobei der Alkohol die Formel

hat, in der A' wie vorstehend definiert ist, mit einem reaktiven Äquivalent einer Säure der Formel

R&sub1;COOH

in der R&sub1; wie vorstehend definiert ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der A' =H&sub2; oder =O darstellt, R&sub1; einen Rest

darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest darstellen; R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;amino- oder Nitrorest darstellt, R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)-rest darstellt; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Cyanorest oder -CONH&sub2;-Rest darstellt; R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Phenylrest darstellt; Z NR&sub9;, O oder S bedeutet; in der die Konfiguration des Sauerstoffsubstituenten am Ring, die durch die geschlängelte Linie angedeutet wird, endo ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quatären Ammoniumsalze der vorstehenden Verbindungen, umfassend die Umsetzung eines Alkohols der Formel

mit einer Säure der Formel

R&sub1;COOH

wobei A', R&sub1; und die geschlängelte Linie wie vorstehend definiert sind; wobei der Alkohol in der Form eines Supersäuresalzes des Alkohols und in der Gegenwart eines Äquivalents eines Schwermetallsalzes der gleichen Supersäure verwendet wird; die Säure in der Form des entsprechenden Säurechlorids oder -bromids oder des entsprechenden Glyoxylylchlorids oder -bromids verwendet wird; und die Umsetzung in einem Nitroparaffin-Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -80ºC und Umgebungstemperatur innerhalb eines Zeitraums bis zu etwa 24 Stunden durchgeführt wird.

12. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 zur Verwendung als Arzneimittel.

13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerzbehandlung.

14. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erbrechen, das durch cytotoxische Medikamente hervorgerufen wird.

16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Migränetherapie, entweder alleine oder in Kombination mit einem anderen Antimigränemittel.