JPS63258476A - ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２ｈ−キノリジン−３（４ｈ）−オンのエステル類及び関連化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はへキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタ
ノ−２Ｈ−キノリシン−３（４Ｈ）−オン及びヘキサヒ
ドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリ
ジンとある芳香族及び複素環式カルボン酸類とのエステ
ル類に関する。本発明はまた、本発明のエステル類の調
製における中間体としての役目をもつ新規な多環式アル
コール類と、本発明の一群のエステル類の新規な製法に
も関する。

更に詳しくは、本発明は式 ［式中Ａは＝Ｈ２、＝０、＝（ＨＸＯＨ）、＝（０１１
）２又は＝Ｎ−ＯＨてあり、Ｂは＝８２、＝（Ｈ）（Ｃ
Ｈ３）、＝（Ｈ）（ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４）又は＝ＣＨ２て
あり、ここでＲ３とＲ４はＣ２−４アルキルであるか、
又は−緒にされるとテトラメチレン、ペンタメチレン又
は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ）ｈｃＨ２−を生し、Ｒ４は
てあッテ、ここて２はＮＲ，，０又はＳであり、Ｒ５、
Ｒ６及びＲ−Ａはそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃｌ−３ア
ルキル又はＣａ１アルコキシであり、Ｒ７は水素、アミ
ノ、（ＣＩ−、アルキル）アミノ、（自−４アルキル）
２アミノ、アルコキシ又はニトロてあり、Ｒ９は水素、
Ｃｌ−４アルキル又はフェニル（ＣＩ−２アルキル）で
あり、ＲＩＯは水素、ハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ
１−４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−ＣＯＮ
　Ｉｔ□であり、Ｒ５、は水素、ハロゲン、Ｃ１−４ア
ルキル又はフェニルであり、波線は環上の酸素置換基の
立体配置がエンド又はエキソでありうることを示すコの
化合物、又は上記化合物類の薬学的に受入れられろその
酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類に関する。

上述のＣ１−４アルキル基の例はメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル及びブチルである。Ｃ７−４アルコ
キシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びフトキ
シである。１−述のハロゲン類はフッ崇、塩素又は臭素
でありうる。−殻構造式中の波線か実線に変わると、こ
れは化合物の立体配置がエンドであることを示す。この
ようなエンド化合物をトランスと呼ぶこともてきる。同
様に、エキソ化合物をシスと呼ふことがてきる。本化合
物類の任意の水和物は、化合物自体と同等と考えられ、
これはカルボニル（すなわちＡか０）が（ＯＨ）２とし
て存在する場合の化合物類を包含する。

好ましい化合物群は、エンド立体配置でエステルが多環
式の環に結合されているものである。更に好ましい群は
、Ａが＝０と＝（ＯＲ）２の場合のエンド立体配置をも
つものである。いっそう好ましい群では、Ｂか追加的に
＝１１２である。

上述の薬学的に受入れられろ酸付加塩類は、無機酸類、
例えは塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸又は燐酸に
よるもの；又は有機カルボン酸類、例えは酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、りんこ酸、酒石酸、くえん酸、サリチル酸、２−
アセチロギシ安息香酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸
；又は有機スルホン酸類、例えはメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルボン酸、４
−トルエンスルボン酸、又は２−ナフタリンスルホン酸
のような有機酸によるものなと、適当な酸との無毒性の
塩類でありうる。第四級アンモニウム塩は塩化メチル、
奥１ヒメチル又は臭化エチルのようなアルキルハライド
類て；又は４−トルエンスルホン酸メチルや２−ナフタ
リンスルボン酸メチルのようなＥＮ酸エステル類で形成
される。

本発明に包含されろ化合物類の幾つかの特定的な例は、
以下のとおりである。

エンド−計（３、５−シメチルヘンソイロキシ）ヘキサ
ヒトロー２，６−メタノ−２）１−キノリシン−３（４
Ｈ）−オン、エキソ−８（３，５−シメチルヘンゾイロ
キシ）ヘキサヒトロー２．６−メタノ−２Ｈ−キノリシ
ン−３（４Ｈ）−オン、エンｌ＜’　−８−（３、５−
ジクロロベンゾイロキシ）ヘキサヒトロー２，６−メタ
ノ−２１１−キノリシン−３（４Ｈ）−オン、エンド−
８−（ｌ（、Ｆｉ−シメトキシヘンソイロキシ）ヘキリ
ヒト［”？−２．ｆ’ｉ−メタノー２１１−キノリシン
−３（４Ｈ）−オン、 エンド−Ｂ−（トアミノヘンゾイロキシ）へキサヒドロ
−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリシン−３（４Ｈ）−オ
ン、エンド−８−（４−ジメチルアミノへンソイロキシ
）へキサヒトロー２，６−メタノ−２１−キノリシン−
３（４Ｈ）−オン、 エンド−訃（３，５−シメチルヘンゾイロキシ）オクタ
ヒトロー２，６−メタノ−２１１−キノリシン、エンド
−計（３−インドリルカルボニロキシ）オクタヒトロー
２，６−メタノ−２］［−キノリシン、エンド−訃（訃
シアノー３−インドリルカルボニロキシ）へキサヒトロ
ー２，６−メタノ−２日−キノリシン−３（４Ｈ）−オ
ン、 エンド−８−（３，５−ジクロロ・＼ンソイロキシ）ヘ
キサヒドロ−２．６−メタノ−４−メチル−２１１−キ
ノリシン−３（４Ｈ）−オン、 エンド−訃（３−インドリルカルボニロキシ）へキサヒ
トロー４−（ジエチルアミノメチル）−２，６−メタノ
−２８−キノリシン−３（４Ｈ）−オン、エンド−計（
′、（−インドリルカルボニロキシ）−３−ヒトロキシ
イミノ−２，６−メタノオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジ
ン、 エンド−８−（２−メチル−１−イソインドリルカルボ
ニロキシ）ｌ＼キサヒドロ−２，６−メタノ−２日−キ
ノリジン−３（４Ｈ）−オン、 エンド−８−（２−ピロリジニルカルボニロキシ）へキ
サヒトロー２，６−メタノ−２日−キノリジン−３（４
Ｈ）−オン、及び エンド−訃（３−インドリルカルボニロキシ）　−２、
６−メタノオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−オー
ル。

本発明化合物類は、式 ［式中Ａ′は二〇又は＝Ｈ２］をもつアルコール又はそ
の反応性誘導体を、 式　　　　　　　　　　　　Ｒ，Ｃ００）Ｉ［式中Ｒ１
は上で定義されたとおり］の酸と反応性の均等なものと
反応させることによってつくられる。反応性の均等なも
のとは、対応酸塩化物又は臭化物、又は対応する塩化又
は臭化クリオキシリル、又は適当な酸ハライドとＮ、Ｎ
−カルポニルジイミダソールとの反応によって得られる
カルボン酸イミダソールを意味するか；又はアルコール
ないしアルコールの反応性誘導体との反応で簡単なカル
ボン酸エステルを生じるような任意の同様な酸誘導体を
意味している。もっと特定的には、アルコールの一部■
がエカトリアル（エキソ）にある場合は、これを酸ハラ
イドとＮ、Ｎ−カルポニルシイミダソールとの反応で得
られる適当なカルボン酸イミダソールと反応させること
ができる。その代わりに、標準手順（例えば塩化チオニ
ル）によって酸を酸塩化物に転化し、次にアルコールと
、又はテトラヒドロフラン中で水素化リチウムとアルコ
ールとの反応によって得られるリチウム塩のような、ア
ルコールのアルカリ金属塩と反応させる。

出発のアルコール中の一０１１基がアキシャル（エンド
）にある時は、これを適当な酸塩化物又は臭化物との反
応によって対応するエステルにも転化できる。反応はト
ジメチルアミノビリジンのような適当な第三級塩基１当
量の存在下に、キシレンのような高沸点不活性溶媒中で
実施される。しかし、この場合、１４０°（゛以上の温
度での長い加熱（２４−８４時間）が必要なため、指定
条件下に安定ではない酸ハライドにとって、この手順は
適当ではない。

このため、このような化合物類の調製に代わりの方法を
用いる必要がある。この手順ては、ニトロパラフィン溶
媒中の適当な酸塩化物ないしは臭化物、又は塩化ないし
臭化グリオキシリルを、アルコールの超酸塩及び１当量
の同し超酸の重金属塩の溶液と反応させる。塩化グリオ
キシリルは、使用条件下に容易に脱カルボニル化するた
め、指摘されたとおり本方法に使用できる。反応自体は
、−８０℃ないし周囲温度（約２３°Ｃ）の範囲の温度
で、１−２４時間実施てきる。Ｍ＝Ｈての適当な超酸類
の例は、ＭＢＦ４、ＭＡｓＦｅ、ＭＳｂＦｅ、ＭＰＦａ
、ＭＴａＦａ、又はＭＮｂＦ６てあり、適当な重金属（
Ｍ）の例は銀とタリウムである。ニトロパラフィン溶媒
の例はニトロメタン、ニトリエタン、１−ニトロプロパ
ン及び２−ニトロプロパンである。

実際には、Ｒ１が一級又は二級アミノ基を含有する場合
、これは通常、上の反応中に保護され、第二級アミンを
保護するにはベンジル基が一般に使用され、第一級アミ
ンを保護するにはヘンシロキシカルボニル基が使用され
る。いずれの場合も、生成物中の保護基は慣用手順、例
えは水素とパラジウム触媒での水素添加によって除去さ
れる。

下記のように調製される、Ａが＝０の場合の化合物類を
、標準方法によって本発明の他の異なる架橋誘導体に転
化するために、種々の手順を使用できる。このように、
メタノールやエタノールのような低級アルカノール中で
アルカリ金属（ナトリウム又はカリウム）ホウ水素化物
を使用して、多環系のケトン基を対応アルコールに還元
できる。

ケトン基はまた、′二段階手順によってメチレン基に完
全に還元できる。第一段階で、塩酸やＢＦ３のような強
酸の存在下にケトンをエチレンジチオール又はトリメチ
レンジチオールと反応させると、対応ジチオケタールを
生ずる。反応はニトロメタン又は酢酸のような適当な極
性溶媒中で実施されろ。次に高温（６０１００’Ｃ）で
２−プロパツールのような低扱アルカノール溶媒中で、
ラネーニッノノ゛ルの存在下にシチオノ１タールをヒド
ラジンで還元する。

実際には、この同し手順を使用して、元の出発アルコー
ルのヘキサヒトロー訃ヒトロギシー２，６−メタノ−２
１１−キノリシン−３（４＋１　）−オンをトヒトロキ
シー２゜６−メタツオクタヒトｒＪ−２Ｎ−キノリシン
へ還元てき、これを既述のように酸誘導体と反応させろ
と、対応エステルか得られる。

他のＢ基くすなわちアミノメチル、メチレン又はメチル
基）を含有する化合物類は、八か＝０てＢが＝１１２の
場合の生成物から、ホルムアルデヒ！・と、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、ピペリジン又はビ［１リシンの
よろな第二級アミンを使用するマンニッヒ反応によって
得られる。この反応は対応するアーミノメチル化合物を
生し、Ｂがシヌチルアミノメチルの時には、トルエンの
ような不活性溶媒中で９０−１１０’Ｃの加熱によりア
ミノ部分を除去すると、対応するメチレン化合物（Ｂが
＝Ｃｌｌ２）を生しろ。このコーキソ環式メチレン化合
物を標準方法によってｌｉ離し７、例えは水素と酸化白
金などを使用する水素添加ζ１：よ−ってメートル基に
転化できろ。

Ａかヒドロキシイミノ（、Ｎ−１”ｌ１ｌ）の場合の化
合物を得る；こは、［、述のゲトンな標準手順によって
ヒトロギシルアミン塩酸塩と反応さυ′ろことかできる
。

」−の手順で反応体として使用されるアルコールは、多
段階手順によって既′Ｊ、＋１のアルギル（Ｃ’＋４ｈ
−シクＬノペンテンー１−カルホキシレー１・類から１
ｙｔられる。特定的には、四酸化オスミラＪ、触媒のイ
ｊ在下にｉく一メチルモルホリンＮ−オキントを使用し
て、示されたシクロペンテン中の一゛１重結合を１，２
−ジオールに酸化する。次にメタ過ヨｒ、７）素酸−Ｊ
トリウムを使用し・て、ジオールを対応シアルテヒトに
開裂ずろ。好４しくは１）１）・］て、低級アルＡルク
リシンエステル及びアセトンシカルホン酸によるシアル
テヒトのロヒシソンーシェフ環化反応は、次の形のシュ
ートペレチェリン誘導体を生ずる。

ＥｔＯｄＣＨ２ ケ トン ルコールに還元され、−０１１基をテトラヒＩ・ロビラ
ニルエーテルとし・て筺護するためには、生成物をシヒ
トロヒランと反応させる。強塩基（例えばカリウム第三
アトキシド）を使用するジエステルのティークマン環化
に続いて、水性酸加水分解と脱カルボキシル化は、所望
のアルコールを与えろ。

生ずるアルコールは二つの立体配置、すなわちアキシャ
ルとエカトリアルで存在しろる。上の手順て得られろ主
生成物はアキンヤルアルコールてあり、これをショウノ
ウスルボン酸塩やテトラブルオロホウ酸塩の環化によっ
てエカトリアル異性体から分離できる。

［発明の効果コ ２９一 本化合物類は痛み、特に片頭痛、血管性及び群発頭痛、
及び二叉神経痛の処置に有用である。これらはまた、癌
の化学療法剤の処置から生ずる吐き気とおう吐の処置に
も有用である。

［先行技術及び問題点］ 過去において、片頭痛の急性発作はカフェインと同時投
与できるエルコタミンや、シヒトロエルゴタミンのよろ
な末梢血管収縮剤；アセチルサリチル酸や１］−アセチ
ルアミノフェノールのような上熱鎮痛剤；及び／又はリ
イクリシン、メトクロブラマイＦ及びヂエチルベラシン
のような制吐剤で処置されてきた。また、急性片頭痛発
作の即時軽減はメトクロブラマイト（ＩＱ　ｍｇ）の緩
慢な静脈内注射によって得られるという報告かあった［
レエイ・ヒーやヒコース（　ｊ　、　Ｂ　、旧＋３ｈｅ
ｓ）、Ｍｅｄ．　Ｊ．　Ａ１１ｓｔ．。

２巻、１７号、５８０頁、１９７７年］。

５−ヒドロキシトリプタミン 病理学に役割を果たし・ている可能性の最も大きい天然
物質であると考えられる。はとんどの発作中に、尿中て
排ぜつされる５　−　Ｉｆ　Ｔとその代謝物質の５−ヒ
ドロキシインド−ル酢酸の量が増加する。更に、血しょ
う及び血小板の５−１１　Ｔ　８度が発作開始時に急激
に低下し、頭痛か続く間、低水準にととまっている。し
かも、片頭痛発作は、ある患者では血小板減少器間と密
接な関連があった。５−　ＨＴの活性を抑えるような化
合物は、片頭痛の対症療法に役立つことか指摘された［
シエイ・アール・マイナーｔ’　（Ｊ、Ｒ，Ｆｏｚａｒ
ｄ）、１９８０年度国際頭痛会議、Ａｄｖａｎｃｅｓ　
　ｉｎ　Ｎｅｔ＋ｒｏｌｏｇｙ　３３巻、レイブンブし
ス、ニューヨーク、１９８２年］。

既知の片頭痛予防薬のメチセルシト、プロプラノロール
、アミトリブチリン、及びクロルプロマジンは非常に異
なった薬理学的活性をもつが、いずれも片頭痛の予防に
臨床使用される投与量で５−ＨＴＤ−受容器きっ抗剤で
ある。メトクロブラマイトは有力な訃ＨＴＭ−受容器き
っ抗剤であり、求心性感覚ニューロン上にある門−受容
器の遮断が、急性片頭痛発作の症状軽減をもたらすこと
が指摘された［前掲シエイ・アール・フォザート］。

５−ＨＴ　Ｍ−受容器きっ抗剤としての安息香酸シュー
トトロピル（すなわちヘンゾイルシコートトロビン）と
３，５−ジクロロヘンソイルトロピンを含めた（−）コ
カインと幾つかの関連化合物の効力が報告された［シエ
イ・アール・）オサートら、Ｅ旧・。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５９巻（１９７９年）＋
９５−２１０頁；シエイ・アールΦフォサート、Ｎａｕ
ｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｈｅｒｇ’５Ａｒｃｈ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　３２６巻（１９８４年）３６−４
４頁コ。モトクロプラマイト、安息香酸シュートトロピ
ルル（−）コカイン及びヘンソイルトロピンについて報
告されたｒｌＡ２値はそれぞれ７．２、？．０、７．７
、７．２であり、一方間し手順（こよって３．５−ジク
ロロヘンソイルトロピンについて測定されたｐＡ２値は
、９．３であった（シエイ・アール・フォザートら、Ｅ
ｕｒ。

Ｊ．　Ｐｈａｒ’ｍａｃｏ１．４９巻（１９７１１１年
月０９−１＋２頁；シエイφアール争フォサーＦ’　、
　Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｌ＋ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒ
ｃｈ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　３２６巻（１９８４年
）３６−４４頁コ。二重盲臨床試験で、３，５−ジクロ
ロヘンソイルＩ・ロピンは急性片頭痛発作に効果的な処
置であることを示した［シー・ロイジー（Ｃ．　Ｌｏｉ
ｓｙ）ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ　５巻（１９８５年
）７９−８２頁］。更に、５−ＨＴ　Ｍ−受容器の遮断
に対ずろＩ］Ａ２値か７．７と１３．６の間にある一連
のトロピンエステル類が、リチャートソン（Ｒｉｃｈａ
ｒｄｓｏｎ）ら、　Ｎａｔｕｒｅ　３１６巻（１９８５
年）２６−１３＋頁に記述されている。

［問題を解決する手段］ 本発明化合物類は、求心性感覚ニューロン上の訃ヒドロ
キシトリプタミン 器を遮断する。このニューロンのあるものは苦痛の伝達
を助長している。上に説明したように、このような門−
受容器の遮断は、片頭痛の症状を軽減する機作であると
考えられる。従って、本化合物類は閂−受容器を効果的
に遮断するのに十分な量で投与される時に、片頭痛の処
置に有用である。

更に、ズトクロブラマイト、３，５−シク］コロヘンゾ
イルトロピン及び（３α−トロバニル）　−　１＋＋−
インドール−３−カルホン酸エステルを含めた、５−Ｈ
ＴＭ−受容器を遮断する化合物類は、動物実験モテルで
癌化学療法剤で誘発される吐き気とおう吐を予防するの
に非常に有効である（ダブリュー・ティー・マイナー（
Ｗ．１１．Ｍｉｎｅｒ）ら、Ｂｒｉｔ．、　Ｊ．　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．。

＝３３− ８８巻（１９８６年）３７４頁；ダブリュー・ディー・
マイナー及びシー争シエイ・サンカー（　Ｇ．ｊ．Ｓａ
ｎｇｅｒ）、Ｂｒｉｔ．　　Ｊ．　　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、　８８巻（１９８６年）４９７−４９９頁；ビー
ーコストール（Ｂ．　　Ｃｏｓｔ．ａｌｌ）ら、Ｎ　ｅ
　１１　ｒ　Ｏ　ｌｌ　ＩＩ　ａ　口ｎ　ａ　−ｃｏｌ
ｏｇｙ，　２５巻（１９８６年）９５９−９６１頁コ。

細胞毒性薬剤で誘発されるおう吐は、５−１１Ｔ　Ｍ−
受容器機構を包含するものと考えられる（ダブリュー・
ディー・マイナー及びシーφシエイ争サンカー、Ｂｒｉ
ｔ．、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、　８８巻（１９８６年）４９７
−４９９頁］。従って、本化合物類は、ト受容器を効果
的に遮断するのに十分な量で投与される時に、細胞毒性
薬剤で誘発されるおう吐の処置に有用である。

５　−　Ｈ　Ｔに対する化合物類の活性は、シエイ・ア
ール・フォ橿ノートら、Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｌ＋ａｒｍ
ａｃｏ１．　５９巻１９５−２１０頁（１９７９年）に
記述されたとおり、単離された兎の心臓でｐＡ２値を測
定することによって評価できる。記述された方法ては、
５−ＨＴのＥ　Ｄ　５　０の２倍の効果を、きっ抗剤の
不在下を二おＧノるＥ　Ｄ　５　ｏのそれに低下させる
ような、ぎっ抗剤のモル訓度を測定する。ｐＡ２値はこ
のモル濃度の対数ので１で．５する。−般的に、Ｔ）へ
２値が高けれは、化合物はより効力がある。この方法で
試験すると、本化合物類は概して約８−１０の範囲のｐ
　Ａ　ｚ値を示す。

ラットに静脈内注射された５−ＨＴてフＡン・ヘラオル
ト・Ａ・リッジ１反射を誘発し、この反射に対する化合
物の効果を測定することにより、　５−ＨＴに対するこ
れらの１ヒ合物類の活性を生体内で評価でさる［ベイン
タール・エイ・ニス（Ｐａｉｎｔａｌ、　Ａ、Ｓ、）Ｐ
ｂｙｓｉｏｌ　、　Ｒｅｖ、　５３巻＋５９−２２７頁
（１９７３年）；シェイ・アール・フォサーＩ”　、Ｎ
ａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’５Ａｒｃｈ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３２６巻（１９８４年）３Ｇ
−４４頁を参照コ。

一時的な拍動低下は、心臓内及び周辺の求心性感覚繊維
か５−　ＨＴて刺激され、この刺激によって求心性迷走
神経の活動か高まるためである。５−ＩＴで誘発される
フォン・ヘラオルト・ヤリッシュ反射に対して試験する
と、化合物エンｌ’−８−（３，５−シメチルヘンソイ
ロギシ）ヘキサヒトロー２，６−メタノ−２１１キノリ
シン−３（４Ｎ　）−オン塩酸塩及びエンド−へキサヒ
トロー８−（３−インドリルカルボニロキシ１２，６−
メタノ−２１１−キノリシン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩
は、静脈内投与の０．０１−０．１　ｍｇ／ｋｇ又は経
口投すされろ０．２５−１　ｍｇ／Ｊで投与量依存的に
応答を抑制した。

本化合物類は５−５−１１Ｔ受容器に対する作用におい
て非密に選択的である。他の５−ＨＴ受容器及び他のけ
いれん原物質、特にカルバコール、フェニルエフリン、
ヒスタミン及びカルシウムに対するそれらの効力は、５
−１１Ｔ　Ｍ−受容器に対するものより少なくとも３の
オーダーで低いことが知られている。従って、片頭痛や
、細胞毒性薬剤で誘発されるおう吐の処置へのそれらの
使用は、副作用を伴わないはずである。

本１ヒ台物類は、所望の効果を達成するために、種々の
方法で投与できる。化合物を経口又は非経口的に、例え
は皮下又は静脈内に、単独で、又は薬学製剤の形で、処
置患者に投与できる。これらを吸入や座薬によっても投
与できる。化合物の投与量は多様であり、任意の片頭痛
軽減有効量又は細胞毒性薬剤でのおう吐に有効な量であ
りうる。

患者と投与方式に応して、化合物投与量は、投与量当た
りμ１者体重ｋｇ当たり約０．旧ｍｇないし約１１０１
ｊ１、通常０　、０１３ないし３．０　ｍｇを提供する
ように、広範囲にわたる。これらの化合物の単位投与量
は、例えは約０．５　ｍｇないし−１００ｍｇ、通常１
ないし５０ｍ８及び好ましくは３ないし３０　ｍｚの化
合物を含有し、１日に例えば１−４回投与できる。

「単位適量形式」という用語は、増量剤や担体と混合す
るか矧合わせ゛るかした活性成分量を含有する一回又は
複数回投与量形式を意味するものとして使用されており
、この量は、一つ以上の所定の単位が１回の治療投与に
通電必要とされるような量である。液体や切込みを入れ
た錠剤のような？、！数回投与量形式の場合は、所定の
単位は５ｎ＋１Ｊｉ（茶さし・）の液体や切込み錠剤の
半分ないし４分の１なとのように、複数回投与量形式の
一部分である。

本発明の特定的な処方剤は、それ自体、製薬技術で周知
の方法でつくられ、通常、薬学的に受入れられる担体又
は増量剤と混合するか、又はそうてない場合は組合わせ
た、少なくとも一つの本発明活性化合物からなる。これ
らの処方剤をつくるために活性成分は通常、担体と混合
、又は増量剤て希釈されるか、あるいはカプセル、サシ
エ剤、カシェ剤、紙又はその他の容器に封入ないしカプ
セル化される。担体や増量剤は、活性成分用の賦形剤、
助剤又は媒体としての役目をもつ固体、半固体、又は液
体材料でありうる。適当な担体や増量剤はそれ自体周知
である。このような処方剤の調製についての説明には「
レミントン製薬科学」〈マック出版社、ペンシルへニア
州イーストン）を参照のこと。

本発明の処方剤は腸内又は非経口用に適合でき、錠剤、
カプセル剤、座薬、溶液、′！！濁液等の形で患者に投
与できる。

本発明化合物類は、異なる作用方式をもつ他の抗片頭痛
薬と絹合わせて、片頭痛療法に使用できる。このような
薬剤はハルヒタール酸塩、ジアゼパム、クロルプロマジ
ン、アミトリブチリン、プロパノロール、メチセルシト
、ピッチフェン、シブロヘブタシン、ジヒトロエルゴタ
ミン、及びクロニジンのような予防薬；及び通管収縮剤
、例えばエルコ″タミンとジヒドロエル 抗炎症剤、例えはアスピリン、パラセタモール及びイン
ドメタシン、又は制吐剤、例えはサイクリジン、メトク
ロブラマイト及びチェチルペラジンのような急性発作に
使用するものを包含する［フォザート争シェイφアール
、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。

２７巻２９７−３２１頁（１９７５年）；セイパー・シ
エイ・アール（Ｓａｐｅｒ、　Ｊ、Ｒ，）、Ｊ、　Ａｍ
ｅｒ、　Ｍｅｄ、　Ａｓ５ｏｃ、　２３９巻４８０−４
８４頁（１９７８年）；前掲フォサーＩ・・シェイ・ア
ールを参照］。−例として、本発明化合物類は一日量の
アスピリン３００−１２００　ｍｇ又はメチセル　　゛
ジｉ’２−（ｉＢと組合わせるのが有益であろう。

［実施例］ 以下の例は本発明を例示するために提示されているか、
これらが本発明を限定するものと考えられてはならない
。

例１（出発物の調製） 乾燥ジメチルホルムアミド１．５リツトル中のマロン酸
ジエチル１６０ｇのかきまぜた溶液に、０℃で窒素下に
水素化リチウム３０ｇを徐々に添加した。

水素発生がやんでから（２時間）、シス−１，トンクロ
ロ−２−ブテンを徐々に添加し、混合物を室温まで暖ま
るようにした。７２時間後、混合物をエーテルとヘキサ
ンとの混合物（１：４）で希釈し、水中に注いだ。有機
相を水と塩水で洗ってから、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。蒸留すると、少Ｍ（〜ｌＯχ）の２−ビニルシクロ
プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルを含有する３
−シクロペンテン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（沸
点Ｔｏ−８０℃１０．１　ｍｍ）を生した。

上で得られた不純なシクロペンテンジエステル１４８．
５　ｇを８０％エタノール１３３３　ｍｌ中の水酸化カ
リウム１１８ｇの溶液に加え、かきまぜた溶液を一夜６
Ｏ−Ｔｏ℃に暖めた。エタノールを蒸発させ、残留物を
水２７４　ｍｌ中の濃硫酸１０７　ｍｌの水冷溶液で処
理した。酸混合物をエーテル（３ｘ４００　ｍｌ）で抽
出し、続いて乾燥エーテル抽出液を蒸発させると二酸の
残留物を生じ、これを油浴中１７０−１８０℃で１時間
加熱して、−酸へ脱カルボキシル化した。残留油を蒸留
すると、幾分のγ−ビニルーγ−ブチロラクトンを含有
する粗製３−シクロペンテン−１−カルボン酸（沸点６
８−７３℃／１　ｍｍ）を生した。水３００　ｍｌ中の
炭酸カリウム９８　ｇの溶液を加え、γ−ヒニルーγ−
ブチロラクトンを除くために、混合物をエーテルで抽出
した。水溶液を酸性化し、エーテルで抽出すると、純粋
な３−シクロペンテン−１−カルボン酸を生した。

例２（出発物の調製） ３−シクロペンテン−１−カルボン酸５２　ｇと過剰な
塩化チオニルとの混合物を室温で１時間かきまぜた。過
剰な塩化チオニルを蒸発させ、残留物を蒸留すると、塩
化３−シクロペンテン−１−カルボニル、沸点５２−５
８℃、を生した。

上で得られた酸塩化物をエタノール１５０ｍ１中のピリ
ジン３２　ｇのかきまぜた水冷溶液に徐々に添加した。

混合物を更に１時間かきまぜ、エタノールを蒸発させ、
残留物を水とエーテルで処理した。

エーテル層を分離し、水で数回洗い、乾燥した。

エーテルを蒸発させると、３−シクロペンテン−ｌ−カ
ルホン酸エチルの残留物が残った。沸点６２．５−Ｈ’
Ｃ／１４１１ｍ。

例３（出発物の調製） Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド８４．６　ｇ、四酸
化オスミウム１ｇ、水２３０　ｍｌ、及びアセトン１１
５　ｍｌを含有する溶液を室温で３０分かきまぜた。こ
のかきまぜた混合物に、アセトン１１５　ｍｌ中の３−
シクロペンテン−１−カルホン酸エチル８０８の溶液を
、少なくとも８時間かけて非常にゆっくりと添加した。

かきまぜた混合物を５０°Ｃて２時間加熱して、反応を
完了させた（酢酸エチル／ヘキサン７０／３０を使用し
てＴＬＣ試験で確認）。重亜硫酸ナトリウム（〜ｌＯｇ
）を添加し、かきまぜを更に１５分続け、混合物をセラ
イトに通してろ過した。ろ液のｐＨを１２Ｎ硫酸３７■
１の添加によって７に調整し、アセトンを蒸発させ、残
留溶液ｐ　Ｈを１２Ｎ硫酸１３ｍ（て２に調整し、溶液
を酢酸エチル（４に２５０　ｉｔ）で抽出した。乾燥酢
酸エチル溶液の蒸発は、４−エトキシカルボニル−１゜
２−シクロベンタンジオールを生した。

例４（出発物の調製） 水５００ｍ　ｌ中の過ヨウ素酸ナトリウム８５．４　ｇ
の溶液を、テトラヒドロフラン６９０ｍ１中の４−エト
キシカルボニル−１，２−シクロベンタンジオール６９
　ｇのかきまぜた溶液に徐々に添加した。反応は発熱的
であり、冷却を必要とした。２時間後、ヨウ化ナトリウ
ムの沈殿物をろ別し、テトラヒドロフランのほとんどを
除くために溶液を室温で濃縮した。

生ずる水溶液は所望のβ−エトキシカルホニルグルタル
アルテヒＩ・を含有し・ており、これを次の反応ここ直
接使用した。

水８００　ｍｌ中のフタル酸水素カリウム４００　ｇの
かきまぜた！！！濁液（こ、水１２００　ｍｌ中のアセ
）・ンジカルホン酸８０ｇの溶液、水４００　ｍｌ中の
クリシンエチルエステル塩酸塩８０　ｇの溶液、及び最
後に上で得られたβ−エトキシ力ルポニルクルタルアル
デヒト溶ンクを次々に添加した。混合物を室温で２０時
間かきまぜ、この間に炭酸カスが発生した。過剰量の炭
酸カリウム水溶）αの添加によって混合物を塩基性にし
、酢酸エチルで数回抽出した。乾燥酢酸エチル抽出源を
蒸発させると、主に７−１トキシ力ルボニル−９−（エ
トキシカルボニルメチル）−９−アザビシクロ［３，３
，１コノナンー３−オンからなるシロップを生じた。

例５（出発物の調製） エタノール７５０　ｍｌ中の７−ニトキシカルボニルー
９−（エトキシカルボニルメチル）−９−アサビシクロ
［３゜３．１］ノナン−３−オン８７．６　ｇのかきま
ぜた溶液にホウ水素化ナトリウム１７　ｇを少量ずつ添
加した。混合物を室温で一夜かきまぜ、エタノールを蒸
発させ、残留物を水２００　ｍｌで処理した。混合物が
酸性になるまで塩酸（２Ｍ）を加え、この酸溶液を飽和
炭酸カリウムｉ容液の添加によって直ちに塩基性にした
。酢酸エチルで抽出し、乾燥抽出液を蒸発させると、主
に７−ニトキシカルボニルー９−（エトキシカルボニル
メチル）−１）−アサビシクロ［３，３，１］ノナン−
３−オールからなるシロップを生した。シリカと・＼キ
リン−酢酸エチル（３０ニア０＞によろ溶離を使用する
カラムタロマトクラフイによって、シロップを精製でき
る。

例６（出発物の調製） 塩化メチレン２５０　ｍｌ中のｔｆｌ［７−ニドキシカ
ルボニルー９−（エトキシカルボニルメチル）−９−ア
ザビシクロ［３，３，１］ノナン−３−オール２６．１
　ｇのイ容液を１当量のメタンスルホン酸８．４２　ｇ
で処理した。塩化メチレン溶液を約３５ｍ１に濃縮し、
ジヒドロビラン９．５　ｍｌをメタンスルホン酸１滴と
一緒に添加し、混合物を室温で３時間かきませた。次に
混合物を飽和炭酸カリウム溶液中に注ぎ、生成物を酢酸
エチル抽出によって分離した。

乾燥酢酸エチル抽出液の蒸発は、主に７−ニトキシカル
ボニルー９−（エトキシカルボニルメチル）−９−アサ
ビシクロ［３，３，１］ノナン−３−オールのテトラヒ
ドロピラニルエーテルからなるシロップを生した。

シリカ及びヘキリンー酢酸エチル（２０：８０）、Ｒｆ
　Ｏ，７、を使用するカラムクロマトクラフィによって
、これを精製できる。

例７く出発物の調Ｖ） 無水トルエン８００　ｍｌ中の７−ニドキシカルボニル
ー　９−　（工トギシカルホニルメチル）−９−アサビ
シクロ［：３．３．１］ノナン−３−オールのテトラヒ
ドロピラニルエーテル３・１ｇのＷｌ　’（（ｔ、をカ
リウム第三ブトキシド１９２て処理し、かさませた混合
物を１００°Ｃ゛て２時間前熱し・た。冷却した混合物
に無水蟻酸７．８５　ｇを加え、蟻酸カリウムをろ別し
、トルエン溶液を蒸発させると、シロップを生した。シ
ロップを５Ｎ塩酸３００■１で処理し、かきまぜた溶液
を一夜還流させた。

冷却した混合物を塩化メチレン抽出て精製し、酸水溶液
を乾固まで蒸発させた。残留物を少量の水に溶解し、溶
液を大過列の炭酸カリウム飽和溶液で処理した。生ずる
混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥酢酸エチル溶液を蒸
発させると、エンド−へキサヒトロー８−ヒドロキシ−
２，６−メタノ−２Ｈ−キノリシン−３（４Ｎ）−オン
を油として生し、これを放置すると結晶化した。エタノ
ール中の樟脳スルホン酸１当量を使用して、塩基をその
樟脳スルホン酸塩に転化した。融点１７８℃。

実施例Ｉ エンド−１＼ギサヒド口−８−ヒドロキシ−２，６−メ
タノ−２８−キノリジン−３（，１＋＋　）−オン１．
８ｇ、ホウフッ化水素酸（０，８８ｇ；　６０充水溶液
）、及びエタノール２０ｍ１の混合物を蒸発させ、残留
物を無水トルエン５０ｍ１で処理し、混合物を再び蒸発
さぜた。無水二トロエタン５０ｍ１中の無水残留物のか
きまぜた懸濁液を一７８℃で無水テトラフルオロボウ酸
銀１．９４ｇで処理し、無水ニトロエタン２０ｍ１中の
塩化３，５−ジメチルＪ＼ンソイル１，７ｇの溶液を徐
々に添加した。かきまぜた反応の温度を一７８°Ｃて１
．５時間保持し、次に一夜に室温まで戻した。トリエチ
ルアミン１ｇを加え、溶液をろ過し、二ｌ・ロエタンを
蒸発させた。水２０ｍ１中の残留物の溶液を炭酸カリウ
ム飽和水ｍ　？（ｌの過剰量で処理し、放出される油を
酢酸エチル抽出て分離した。酢酸エチル溶液を水で数回
洗ってから、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。得
られる残留物はエンｌ”−８−（３，５−ジメチルｌ＼
ンソイロギシ）へキサヒトロー２，６−メタノ−２１１
−キノリシン−３（４）１）−オンであり、これを塩化
メチレンとエーテル性塩化水素で処理すると、融、ζ豹
ｌ且工の塩酸塩結晶を生した。

実施例２ エンド−Ｊ＼キサヒトロー８−ヒドロキシ−２，６−メ
タノ−２日−キノリシン−３（４１１）−オンと適当な
酸塩化物を使用して、実施例１の手順をくり返すと、下
に列挙された対応エステル類が得られる。必要に応して
、酸塩化物は標準手順により、例えば塩化チオニルを使
用して、適当なカルボン酸から得られた。エステルを対
応酸塩に転化するには、所望により、代わりの溶媒を使
用して、エステルを適当な酸と反応させた。

エントーヘキ勺ヒ！・ロー訃（３−インドリルカルボニ
ロキシ）　−２、６−メタノ−２１１−キノリジン−３
（４Ｈ）−オンメタンスルホネート、　”　　、−２７
８Ｔ、エンｌ；’−８−（３−ヘンゾフラン力ルポニロ
ギシ）へキサヒトロー２，６−メタノ−２日−キノリシ
ン−３（４８）−オン、 エンド−８−（３−へンソ［ｂコチオフェンカルボニロ
キシ）ヘキサヒトロー２，６−メタノ−２日−キノリシ
ン−３（４Ｈ）−オン、 エンド−８−（１−ペンシル−１８−インド−ル−３−
イルカルボニロキシ）Ｊ＼キサヒトロー２，６−メタノ
−２Ｈ−キノリシン−３（４）１）−オン、 エンド−へキサヒトロー８−（１−メチル−ＩＨ−イン
ドール−３−イルカルボニロキシ）　−２１６−メタノ
−２１１−キノリジン−３（４Ｈ’）−オン、 エンド−８−（４−ブロモ−２−フリルカルボニロキシ
）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２日−キノリシン−
３（４Ｎ）−オン、 エンド−へキサヒトロー８−（５−フェニル−２−フリ
ルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２８−キノリジ
ン−３（４１１）−オン、 エン）”−８−（３−クロロ−２−チェニルカルボニロ
キシ）へキサヒトロー２．［３−メタノ−２Ｈ−キノリ
シン−３（４Ｈ）−オン、 エンド−ヘキサヒトロー８−（５−メチル−２−チェニ
ルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２１１−キノリ
シン−３（４日）−オン、 エンド−ヘキサヒトロー８−（１−メチル−ＤＩ−ピロ
ール−２−イルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２
１１−キノリシン−３（４Ｎ　）−オン、 エンド−８−（３−クロロ−４−二トロペンソイロキシ
）へキサヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−キノリシン−
３（４１１）−オン、 エンド−８−（３−クロロ−４−ジメチルアミノベンゾ
イロキシ）へキサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノ
リジン−３（４１１）−オン、 エンド−訃（３，訃ジクロロｌ＼ンゾイロキシ）へキサ
ヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−キノリシン−３（４Ｈ
）−オン、エンド−８−（３，５−ジメトキシｌベンゾ
イロキシ）ヘキサヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−キノ
リジン−３（４Ｈ）−オン、 エンド−８−（２，５−シメチルヘンソイロキシ）へキ
サヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４
Ｈ）−オン。

実施例３ ０℃で無水エーテル２０ｍＩ中の５−メチルインドール
１ｇのかきまぜたｉＷ　ｉｆｆに、塩化オキサリル０．
７６…１を徐々に添加した。生成する沈殿物をろ別し、
８０°Ｃて乾燥すると、塩化５−メチル−３−インドリ
ルグリオキシリルを生し・た。

無水ニトロエタン１０　ｍｌ中の無水テトラフルオロホ
ウ酸銀２０５　ｍｇのかきませた溶液を室温で、無水ニ
トロエタン１０ｍ１中のエンド−ヘキサヒトロー８−ヒ
ドロキシ−２，６−メタノ−２１１−キノリシン−３（
４Ｈｌオンテトラフルオロホレ−１・（３！Ｌ離アミン
をホウフッ化水素酸１当量で処理して得られる）　２８
２．５ｍｇの溶液で処理した。無水ニトロエタン１０１
中の塩化５−メチル−３−インドリルグリオキシリル２
３３ｍｇのｉ８液を徐々に添加し、混合物を一夜室温で
かきまぜた。トリエチルアミン１０１　ｍｇを加え、溶
液をろ過し、ニトロエタンを蒸発させた。水１５ｍ１中
の残留物の溶液を炭酸カリウム飽和水溶液で処理し、放
出された油を酢酸エチル抽出て分離した。

酢酸エチル溶液を水で数回洗ってから、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し・、蒸発させた。残留物を塩化メチレンとエ
ーテル性塩化水素で処理し、固体をろ別し、２−プロパ
ツールから再結晶させると、エンド−へキサヒトロー訃
（５−メチル−３−インドリルカルボニロキシ）−２，
６−メタノ−２日−キノリシン−３（４Ｈｌオン塩酸塩
を生した。

５−メチルインドールの代わりに適当な置換インドール
を使用して上の手順をくり返すと、以下の化合物類が得
られた。

エンド−ヘキサヒドロ−８−（５−クロロ−３−インド
リルカルボニロキシ１２．６−メタノ−２Ｈ−キノリシ
ン−３（４■）−オン塩酸塩、エタノールから再結晶後
、融点約３＋７−３２０°Ｃ＜分解）、 エンド−へキサヒトロー８−（５−シアノ−３−インド
リルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２日−キノリ
シン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩、エタノールから再結晶
後、融点約３０４−３０５℃（分解）、 エンド−ヘキサヒトロー８−（訃メトキシー３−インド
リルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２８−キノリ
シン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩、イソプロパツールから
再結晶後、融点約３０３’Ｃ（分解〉。

また、エンド−へキサヒトロー訃（５−カルバモイル−
３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２
日−キノリジンー３　（４Ｉ＋　）−オン及びエンド−
へキサヒトロー８−（５−ヒドロキシ−３−インド゛リ
ルカルポニロキシ）−２，６−メタノ−２日−キノリジ
ン−３（４Ｈ）−オンも同様に得られる。後者の場合、
出発材料は訃ベンジロキシインドールであり、最初の生
成物は標準手順を使用する還元によって脱ペンシル化さ
れる。

実施例４ ジメチルアミン（４０寛水溶液、０．６８　ｇ）とホル
ムアルデヒド（３０χ水ｍ　ｔ＆、０．４９　ｇ）を、
エタノール４ｍｌと水２ｍｌとの混合物中のエンド−ｔ
’！−（３，５−シメチルヘンソイロキシ）へキサヒド
ロ−２，６−メタノ−２日−キノリシン−３（４１１）
−オン１．２５　ｇの溶液に次々に添加した。かきませ
た混合物をＴＯ−７５℃に１６時間加熱し濃縮した。ト
ルエン５０■１を加え、混合物を１１０°Ｃて蒸発させ
た。

エタノール３０ｍ１中の残留物［エンド−訃（３，訃ジ
メチルペンツイロキシ）ヘキサヒドロ−４−メチレン−
２，６−メタノ−２１（−キノリシン−３（４Ｎ）−オ
ンを含有］のｍ　１ｆｆｌを、酸化白金（アダムス触媒
）０．２　ｇの存在下に室温、大気圧で水素添加した。

１時間に水素１当量が吸収された。触媒をろ別し、エタ
ノールを蒸発させ、残留物をホウフッ化水素酸水溶液１
当量で処理した。水溶液を蒸発させると、結晶残留物を
生し、これをエタノールから再結晶させると、融点約２
７０−２７５℃のエンド−８（３，５−ジメチルｌベン
ゾイロキシ）へキサヒトロー４−メチル−２，６−メタ
ノ−２Ｈ−キノリシン−３（４Ｈ）−オンテトラフルオ
ロボレートを生した。

一５３＝ 実施例５ エタノール５ｍｌ中のエンド−８−（３−インドリルカ
ルボニロキシ）へキサヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−
キノリジン−３（４Ｈ）−オン１．４２　ｇの溶液をフ
ルオロホウ酸（０，６４ｇ、６０χ水溶液）で処理し、
混合物を蒸発させるとエンド−８−（３−インドリルカ
ルボニロキシ）ヘキサヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−
キノリシン−３（４Ｈｌオンテトラフルオロボレート１
．８ｇを生した。

無水ニトロエタン３０１中の上の塩１．８ｇのかきまぜ
た懸濁液をプロパン−１，３−ジチオール３　ｉｆと三
フッ化ホウ素エーテル化合物（３滴）で処理し、混合物
を室温で一夜かきまぜた。ニトロエタンを蒸発によって
除去し、残留物をエーテルですり砕いた。固体生成物を
ろ別し、エーテルで数回洗い、水２５　ｌｉｔ、炭酸カ
リウム飽和水ｉｔｆｆ３ｍｌ及びエーテル５０■１で処
理した。エーテル溶液を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　
シ蒸発させると、プロパンジチオケタール誘導体を生し
た。融点２２６−２２９℃（１，６ｇ）。

イソプロパツール２０■１中の上のジチオケタール０．
５８のかきまぜた還流溶液に、ラネーニッケル（６ｇ１
予めイソプロパツールで３回洗ったもの）の存在下に、
ヒドラジン水和物３　ｍｌを１時間にわたって潤油した
。還流を更に３０分保持し、熱い溶液をトリプルスーパ
ーホスフェートに通してろ過し、ニッケルを熱いイソプ
ロパツールで数回洗い、−緒にしたろ液を蒸発させると
、エンド−８−（３−インドリルカルボニロキシ）−２
，６−メタツオクタヒトロー２Ｈ−キノリシンを遊離塩
基５０…ｇを生した。塩化メチレンとエーテル性塩化水
素の添加は塩酸塩（３０ｍｇ）を生した。順り旺じ辻匡
（エタノールから）。

実施例６ エステルの代わりにエンド−ヘキサヒドロ−訃ヒドロキ
シー２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｉ＋　
）−オンを使用して実施例５の手順をくり返した。得ら
れたジチオケタールを前節に述へたとおりに還元したが
、但しヒドラジン水和物を残しておいた。これはエキソ
−オクタヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−
８−オールを生し、次にこれを塩化３，５−ジメチルヘ
ンソイルと反応させると、エキソ−８−（３，５−ジメ
チルベンゾイロキシ）オクタヒトロー２，６−メタノ−
２１１−キノリジンを生し、これを標準手順によって塩
酸塩に転化した。＝　　　５５−２５６’。

出願人　メレル　タウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテット 手続補正書 １　事件の表示　　　　　　　　　昭和６２年特許願第
２７５８９４号−３（４Ｈ）−オンのエステル類及び関
連化合物類３　補正をする者 事件との関係　　　　　　特許出願人 任　　所　　　アメリカ合衆国　４５２１５　　オハイ
オ州　シンシナチト　カルプレイスロート　２１１０ 氏名（名称〉　メレルダウファーマスーテ７カルズ　イ
ンコーボレーテツ４代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａは＝Ｈ＿２、＝Ｏ、＝（Ｈ）（ＯＨ）又は＝Ｎ
   −ＯＨであり、Ｂは＝Ｈ＿２、＝（Ｈ）（ＣＨ３）、＝
   （Ｈ）（ＣＨ＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４）又は＝ＣＨ＿２であ
   り、ここでＲ＿３とＲ＿４はＣ＿２＿−＿４アルキルで
   あるか、又は一緒にされるとテトラメチレン、ペンタメ
   チレン又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −を生じ、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼
   ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）
   アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又はニ
   トロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル又
   はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿１
   ＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−Ｃ
   ＯＮＨ＿２であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル又はフェニルであり、波線は環上の
   酸素置換基の立体配置がエンド又はエキソでありうるこ
   とを示す］の化合物、又は上記化合物類の薬学的に受入
   れられるその酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａは＝Ｈ＿２、＝Ｏ、＝（Ｈ）（ＯＨ）又は＝Ｎ
   −ＯＨであり、Ｂは＝Ｈ＿２、＝（Ｈ）（ＣＨ３）、＝
   （Ｈ）（ＣＨ＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４）又は＝ＣＨ＿２であ
   り、ここでＲ＿３とＲ＿４はＣ＿２＿−＿４アルキルで
   あるか、又は一緒にされるとテトラメチレン、ペンタメ
   チレン又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −を生じ、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学
   式、表等があります▼ であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   ）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又は
   ニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   又はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿
   １＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−
   ＣＯＮＨ＿２であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロゲン、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル又はフェニルである］をもつ特許
   請求の範囲第１項による化合物、又は上記化合物類の薬
   学的に受入れられるその酸付加塩類と第四級アンモニウ
   ム塩類。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａは＝Ｈ＿２、＝Ｏ、＝（Ｈ）（ＯＨ）、又は＝
   Ｎ−ＯＨであり、Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   ）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又は
   ニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   又はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿
   １＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−
   ＣＯＮＨ＿２であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロゲン、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル又はフェニルである］をもつ特許
   請求の範囲第１項による化合物、又は上記化合物類の薬
   学的に受入れられるその酸付加塩類と第四級アンモニウ
   ム塩類。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   ）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又は
   ニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   又はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿
   １＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−４アルキル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−Ｃ
   ＯＮＨ＿２であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル又はフェニルである］をもつ特許請
   求の範囲第１項による化合物、又は上記化合物類の薬学
   的に受入れられるその酸付加塩類と第四級アンモニウム
   塩類。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   ）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又は
   ニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   又はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿
   １＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−
   ＣＯＮＨ＿２である］をもつ、特許請求の範囲第１項に
   よる化合物、又は上記化合物類の薬学的に受入れられる
   その酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 ６、エンド−８−（３，５−ジメチルベンゾイロキシ）
   ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３
   （４Ｈ）−オンである、特許請求の範囲第１項による化
   合物。 ７、エンド−８−（３−インドリルカルボニロキシ）ヘ
   キサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（
   ４Ｈ）−オンである、特許請求の範囲第１項による化合
   物。 ８、エンド−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−
   メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａは＝Ｈ＿２、＝Ｏ、＝（Ｈ）（ＯＨ）又は＝Ｎ
   −ＯＨであり、Ｂは＝Ｈ＿２、＝（Ｈ）（ＣＨ３）、＝
   （Ｈ）（ＣＨ＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４）又は＝ＣＨ＿２であ
   り、ここでＲ＿３とＲ＿４はＣ＿２＿−＿４アルキルで
   あるか、又は一緒にされるとテトラメチレン、ペンタメ
   チレン又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −を生じ、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼
   ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   ）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又は
   ニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   又はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿
   １＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−
   ＣＯＮＨ＿２であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロゲン、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル又はフェニルであり、波線は環上
   の酸素置換基の立体配置がエンド又はエキソでありうる
   ことを示す］の化合物、又は上記化合物類の薬学的に受
   入れられるその酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類、
   の製法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａ′は＝Ｈ＿２又は＝Ｏ］をもつアルコール又は
   その反応性誘導体を、 式　Ｒ＿１ＣＯＯＨ ［式中Ｒ＿１は上で定義されたとおり］の酸と反応性の
   均等なものと反応させて、Ａが＝Ｈ＿２又は＝Ｏの場合
   の化合物類を得て、続いて任意付加的に （ａ）生成物ケトンをアルカリ金属ホウ水素化物で還元
   して、Ａが＝（Ｈ）（ＯＨ）の場合の化合物をつくるか
   、又は （ｂ）生成物ケトンをエチレンジチオール又はトリメチ
   レンジチオールによってジチオケタールへ転化し、続い
   てラネーニッケルの存在下、ヒドラジンで還元し、Ａが
   ＝Ｈ＿２の場合の化合物をつくるか、又は （ｃ）生成物ケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応
   させて、Ａが＝Ｎ−ＯＨの場合の化合物をつくるか、又
   は （ｄ）生成物ケトンをホルムアルデヒド及び適当な第二
   級アミンと反応させて、Ｂが＝（Ｈ）（ＣＨ＿２ＮＲ＿
   ３Ｒ＿４）の場合の化合物をつくり、続いてＢがジメチ
   ルアミノメチルの時には、加熱してＢが＝ＣＨ＿２の場
   合の化合物をつくり、更に続いて水素添加によってＢが
   ＝（Ｈ）（ＣＨ＿３）の場合の化合物をつくることから
   なる方法。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａ′は＝Ｈ＿２又は＝Ｏであり、Ｒ＿１は▲数式
   、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ
   ります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼　 であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   ）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又は
   ニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   又はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿
   １＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−
   ＣＯＮＨ＿２であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロゲン、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル又はフェニルである］の化合物、
   又は上記化合物類の薬学的に受入れられるその酸付加塩
   類と第四級アンモニウム塩類、の製法であって、 式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａ′は上で定義されたとおり］をもつアルコール
   又はその反応性誘導体を、 式　Ｒ＿１ＣＯＯＨ ［式中Ｒ＿１は上で定義されたとおり］の酸と反応性の
   均等なものと反応させることからなる、特許請求の範囲
   第９項による方法。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａ′は＝Ｈ＿２又は＝Ｏであり、Ｒ＿１は▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ここでＲ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ
   水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿
   −＿３アルコキシであり、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル）＿２アミノ又はニトロであり、Ｒ＿１＿０は水素
   、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−ＣＯＮＨ＿２
   であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル又はフェニルであり、ＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳ
   であり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル又はフ
   ェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）である］の化合物、
   又は上記化合物類の薬学的に受入れられるその酸付加塩
   類と第四級アンモニウム塩類、の製法であって、 式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａ′は上で定義されたとおり］のアルコールを、 式Ｒ＿１ＣＯＯＨ ［式中Ｒ＿１は上で定義されたとおり］の酸と反応させ
   ることからなり、このアルコールがアルコールの超酸塩
   の形で、同じ超酸の重金属塩の存在下に使用され、この
   酸が対応する酸塩化物又は臭化物又は対応する塩化又は
   臭化グリオキシルの形で使用され、反応がニトロパラフ
   ィン溶媒中で、−８０℃と周囲温度の間の温度で、約２
   ４時間までの期間に実施される、特許請求の範囲第９項
   による方法。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   ）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又は
   ニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   又はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿
   １＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−
   ＣＯＮＨ＿２であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロゲン、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル又はフェニルである］の化合物、
   又は上記化合物類の薬学的に受入れられるその酸付加塩
   類と第四級アンモニウム塩類、の製法であって、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコールを、 式Ｒ＿１ＣＯＯＨ ［式中Ｒ＿１は上で定義されたとおり］の酸と反応させ
   ることからなり、このアルコールがアルコールの超酸塩
   の形で、一当量の同じ超酸の重金属塩の存在下に使用さ
   れ、この酸が対応する酸塩化物又は臭化物又は対応する
   塩化又は臭化グリオキシルの形で使用され、反応がニト
   ロパラフィン溶媒中で、−８０℃と周囲温度の間の温度
   で、約２４時間までの期間に実施される、特許請求の範
   囲第９項による方法。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であって、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル又はＣ＿１＿−＿３アルコキシであ
   り、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   ）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）＿２アミノ又は
   ニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   又はフェニル（Ｃ＿１＿−＿２アルキル）であり、Ｒ＿
   １＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又は−
   ＣＯＮＨ＿２である］の化合物、又は上記化合物類の薬
   学的に受入れられるその酸付加塩類と第四級アンモニウ
   ム塩類、の製法であって、 式▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコールを、 式　Ｒ＿１ＣＯＯＨ ［式中Ｒ＿１は上で定義されたとおり］の酸と反応させ
   ることからなり、このアルコールがアルコールの超酸塩
   の形で、一当量の同じ超酸の重金属塩の存在下に使用さ
   れ、この酸が対応する酸塩化物又は臭化物又は対応する
   塩化又は臭化グリオキシルの形で使用され、反応がニト
   ロパラフィン溶媒中で、−８０℃と周囲温度の間の温度
   で約２４時間までの期間に実施される、特許請求の範囲
   第９項による方法。 １４、エンド−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６
   −メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オンを初め
   にホウフッ化水素酸と、次にテトラフルオロホウ酸銀と
   、最後に塩化３，５−ジメチルベンゾイルと反応させる
   ことからなる、特許請求の範囲第９項によるエンド−８
   −（３，５−ジメチルベンゾイロキシ）ヘキサヒドロ−
   ２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン
   の製法。 １５、エンド−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６
   −メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オンを初め
   にホウフッ化水素酸と、次にテトラフルオロホウ酸銀と
   、最後にインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させ
   ることからなる、特許請求の範囲第９項によるエンド−
   ８−（３−インドリルカルボニロキシ）ヘキサヒドロ−
   ２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン
   の製法。