JPH0572395B2

JPH0572395B2 -

Info

Publication number: JPH0572395B2
Application number: JP83119446A
Authority: JP
Inventors: Donachu Peetaa; Engeru Gyuntaa; Hyuuji Buruuno; Peetaa Richaadoson Buraian; Sutatoraa Pauru
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1982-07-13
Filing date: 1983-06-29
Publication date: 1993-10-12
Also published as: US4789673A; JPS5936675A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はは二環性複素環式カルボン酸アザビシ
クロアルキルエステルまたはアミドに関する。本発明はまた下記式：Ａ−CO−Ｂ−Ｄ〔式中、Ａは下記式で表わされる基：

【化】を示し式の遊離原子価はいずれかの環に付属し
ており、Ｘは−CH₂−，−NR₃−，−Ｏ−、または
−Ｓ−；R₁およびR₂は独立して水素、ハロゲン、
（C_1-4）アルキル、（C_1-4）アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、（C_1-4）アルキルアミノ、ジ（C_1-4）
アルキルアミノ、メルカプト、または（C_1-4）ア
ルキルチオ；R₃は水素、（C_1-4）アルキル、
（C_3-5）アルケニル、アリールまたはアル−
（C_1-4）アルキル基を示す。（ここでアリールまたはアル−部分は非置換フ
エニルまたは（C_1-4）アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシもしくは（C_1-4）アルコキシでモノ−もし
くはポリ置換されたフエニルである）Ｂは−Ｏ−または−NH−を示す。Ｄは下記式で表わされる基：

【化】を示し式においてｎは２，３または４；R₈は
水素、（C_1-7）アルキル、（C_3-5）アルケニル、ま
たはアル−（C_1-4）アルキル基を示す。（ここでアル−部分は非置換フエニルまたは
（C_1-4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしく
は（C_1-4）アルコキシでモノ−もしくはポリ置換
されたフエニルである）或いはまた、Ｄは下記式で表わされる基：

【化】を示す。で示される化合物、およびそれらの酸付加塩およ
び第４級アンモニウム塩［但し、上記式の化合物はインドール−３−
イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステ
ルではないものとする］を提供する。アルキルとしてはメチル、エチルまたはプロピ
ル基のいずれでも好ましい。アルコキシ基はメト
キシまたはエトキシ基が望ましい。アルケニル基
はアリルまたはメタリル基が好ましい。芳香族ア
リール部分としては未置換のフエニル基、または
（C_1-4）アルキル、例えばメチル基、ハロゲン、
例えばフツ素、水酸基、または（C_1-4）アルコキ
シ、例えばメトキシ基によつて、１または２個の
置換基をもつフエニル基が望ましい。置換芳香族
アリール基としてはモノ置換体の方が好ましい。
アル−（C_1-4）アルキルはベンジル基が都合よく、
ハロゲンはフツ素、塩素、臭素またはヨー素であ
る。式の基において、カルボニル側鎖は核の２，
３，４，５，６または７位の環炭素原子に付けて
よいが、４および５位が好ましい。最も好ましい
カルボニル基の位置はＸを含む環の特に３位であ
る。好ましいＡはインドール基である。 R₁は核の４，５，６または７位の環炭素原子
に付けられるが、５位が好ましく、R₂は核の２
または３位の環炭素原子に付けられる。例えば
R₂が２位にあつて、ヒドロキシ基またはメルカ
プト基である時の互変異性体も式に含まれる。 R₃は水素またはアルキルが都合よい。ｎは３
または４がよく、３の方がより望ましい。式の基には異なる配置が存在する。例えば、
Ｂ部分が結合する窒素と炭素とを含む６員環（以
下ピペリジン環という）は椅子型または舟型の配
置または中間型の配置をとる。Ｂ部分に２個の異なる立体配置がある。ピペリ
ジン環の炭素原子を通して平面を画き、これを参
照しての基の配置を考えることにより理解する
ことができる。窒素原子は平面の上側にあり、ア
ルキレン架橋は平面の下側にある。Ｂ部分が平面
の下方でアルキレン架橋と同側にある時はα−配
置をもつ。この配置はエンド配置であり、またト
ロピン等の配置に対応する。Ｂ部分が平面の上方
で窒素架橋と同側にある時はβ配置をもつ。これ
はエキソ配置であり、またプソイドトロピン等の
配置と対応する。以下エキソ／エンドの命名法を
用いる。エンド異性体の方が望ましい。 R₈はアルキルであつて特にメチル基が好まし
い。式の基にはまたキヌクリジニル基が知られて
いる。３−または４−キヌクリジニル基が都合よ
く、特に３−キヌクリジニル基がよい。

【化】（式中、遊離原子価は縮合環のいずれかに付属
し、n′は２または３，R₁，R₂，R₃およびR₈は先
に定義した通りである。）の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級
アンモニウム塩［但し、上記式_qaの化合物はインドール−３
−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
−ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエス
テルではないものとする］を特徴とする。化合物の他の１群はインドールカルボン酸のト
ロピンまたはイソペレチエリン（ホモトロパン）
エステル類、特に式_qb：

【化】〔式中、遊離原子価は縮合環のいずれかに付属
し、 R_1qbおよびR_2qbはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは（C_1-4）アルキル、 R_3qbは水素または（C_1-4）アルキル、 R_8qbは水素または（C_1-4）アルキル、 n′は先に定義した通りである。〕の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級
アンモニウム塩［但し、上記式_qbの化合物はインドール−３
−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
−ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエス
テルではないものとする］を特徴とする。更に化合物のもう１群はインドールカルボン酸
のトロピンおよびイソトロピン（ホモトロパン）
アミドであつて、特に式_qc：

【化】〔式中、遊離原子価は縮合環のいずれかに付属
し、R_2qcは先に定義したR₂のうち（C_1-4）アルコ
キシおよびヒドロキシ以外の基であり、n′，R₁，
R₃，R₈は先に定義した通りである。〕の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級
アンモニウム塩［但し、上記式_qcの化合物はインドール、３
−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
−ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエス
テルではないものとする］を特徴とする。本発明は、式の化合物並びにそれらの酸付加
塩または第４級アンモニウム塩［但し、上記式の化合物はインドール−３−
イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステ
ルではないものとする］に関し、下記の手段を含む製造方法を提供する。
即ちａ下記式：Ａ−CO−OH （式中、Ａは先に定義した通りである）の適当
な化合物或いは反応性に富むその誘導体、または
酸の前駆物質または誘導体と、その下記式： HB−Ｄ（式中、ＢおよびＤは先に定義した通りであ
る）の適当な化合物またはその化合物の前駆物質
とを縮合する手段。またはｂ第２級アミノ基を持つ式の化合物をアルキ
ル化し、第４級アミノ基を持つ式の化合物を
製造する手段。またはｃ式の化合物の保護型を脱保護し、式の化
合物を得る手段。またはｄ式において、Ａが式の基でありR₂が水
素である化合物をハロゲン化して、R₂がハロ
ゲンである対応する化合物を得る手段。またはｅ式において、Ａが式の基でありR₂がハ
ロゲンである化合物をアルコキシル化して、
R₂がアルコキシル基である対応する化合物を
得る手段。および、生成した式の化合物それ自体、またはその酸
付加塩または第４級アンモニウム塩［但し、上記式の化合物はインドール−３−
イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステ
ルではないものとする］として回収する手段を含む。アミドおよびアステルを得る本発明の縮合方法
は類似化合物で行なわれる通常の方法より遂行さ
れる。例えば、特にアミド類の製造にはカルボン酸基
は反応性に富んだ酸誘導体の形で活性化される。Ｎ，N′−カルボニルイミダゾールとの反応に
より中間体カルボン酸イミダゾリドを作ることに
よつて、またはＮ−ヒドロキシサクシンイミドと
の反応により、適当な反応性に富んだ酸誘導体を
作ることができる。またその代わりとして、例え
ばオキザリルクロライドとの反応によつて作られ
る酸クロライドを用いてもよい。エステルの製造にはアルコールを、例えばリチ
ウム塩が好ましいがアルカリ金属塩の形で使うと
よい。このような塩は、例えばテトラヒドロフラ
ン中でｎ−ブチルリチウムをアルコールと反応さ
せる如く、常法により作ることができる。必要な
らば、特にアミド類の製造の場合、例えばピリジ
ンまたはトリエチルアミンの如き複素環式または
第３級アミンを存在させてもよい。適当な反応温度は約−10°〜約10°である。Ｂが
NHでＤが式の基の化合物の場合、反応温度は
例えば煮沸メタノールまたはエタノール中で、例
えば約100℃まで上昇させてもよい。その他の不活性有機溶媒として適当なものには
例えばテトラヒドロフランやジメトキシエタンが
挙げられる。これらの反応中で、式の基の置換体をもつＢ
のエンドつたはエキソ配置はそのまま保たれるも
のと信じられる。式の化合物はもし望むなら
ば、エンドとエキソ異性体の混合物として反応さ
せ、例えばクロマトグラフイーまたは結晶化によ
つて純粋なエンドまたはエキソ異性体を分離して
もよい。発明化合物は他の発明化合物に、例えば常法に
より転換できる。ある種の相互転換ｂ），ｃ），
ｄ）およびｅ）の工程に例示される。ｂ工程のアルキル化反応は常法により行なわれ
る。いずれの遊離アミイ基もアルキル化され、
特に式のうちＸ＝NHの化合物類はアルキル
化される。アルキル化反応の好適条件はナトリ
ウムアルコレートの存在でハロゲン化アルキル
による反応で行なわれる。適当な温度は約−
50°〜約−30℃である。ｃ工程の脱保護反応は、例えば式の基でR₈
＝Ｈの如き第２級アミノ基をもつ化合物または
R₆＝NH₂の如き第１級アミノ基をもつ化合物
の製造に特に適している。例えば、式の化合物でR₈がベンジルの如
き第２級アミノ保持基で置換されている保護型
を作つてもよい。ベンジル基は水素添加の如き
通常の方法により脱離し、R₈が水素である対
応する式の化合物を生成することができる。適当な水素添加反応は活性炭付パラジウムの
存在で室温または僅かに温度を上昇させて行な
われる。溶媒としては酢酸、酢酸エチルまたは
エタノールが適している。 R₆の第１級アミノ基はＮ−ベンジルオキシ
カルボニル基などにより保護してもよい。この
基は上記と同様な水素添加反応により脱離され
る。ベンジル基がある場合、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル基は通常まず最初に脱離されるの
で、この基は選択的脱離反応に適している。またアミノ基はニトロ基の形にしてもよい。
これは鉄と塩酸の如き常法によつて選択的に還
元することができる。ｄ工程によるハロゲン化反応は常法に従つて行
なわれる。例えばＮ−クロロ−サクシンイミド
を用いることによりクロール化される。このよ
うな反応はクロロホルム中に懸濁し行なわれ
る。代わりにＮ−ヨード−サクシンイミドを用
いた反応ではヨード化が行なわれる。ｅ工程による反応性ハロゲンの置換は、例えば
室温で最低10〜20時間、適当なアルコールと反
応させる如き常法により行なわれる。もし望むなら、出発物質の前駆物質を利用して
もよい。そのような前駆物質は常法により出発物
質に転換できるが、その代わりに、本発明方法は
前駆物質とその他の出発物質または複数の物質ま
たはその前駆物質を用いて行なわれる。生成物質
は常法により、例えば前駆物質を出発物質に転換
した条件と同じ反応を用いることにより発明物質
に転換される。典型的な前駆物質には例えばアミ
ノ基が一時的に保護されるような出発物質の保護
型式が含まれる。発明物質は通常の方法で分離し精製することが
できる。出発物質の製法に関する限り、よく知られてい
るもの、またはよく知られている化合物と類似の
方法、本特許中例えば実施例に記載した方法と類
似の方法、または類似物質の製法としてよく知ら
れている方法により製造されるものについては特
に記載しいない。式の化合物で、そのＢが−NH−，Ｄが式
の基でそのｎが４である化合物類は新規であり、
本特許の一部をなしている。これらの化合物は
種々の一般的開示の中に入るにもかかわらず、今
まで個々に示唆されたことが一度もなかつた。それらの化合物は、例えば興味ある薬理的性質
を有し、例えばセロトニンＭ拮抗物質として従来
未知であり、また更に後に示す如き他の活性を有
するアミド類製造の中間体として有用である。これら式の化合物は、他の式のＢが−NH
−である化合物の如く、例えば対応するオキシム
を還元することにより製造できる。式のＢが−
Ｏ−である化合物は常法の如く対応するケトンを
還元することにより製造できる。上記のすべての還元は、例えば白金による接触
水素添加反応（主としてエンド異性体を生ずると
信じられる）、例えばナトリウム／アミルアルコ
ールまたはブタノールによるブボー・ブラン
（Bouveault−Blanc）反応（主としてエキソ異性
体を生ずると信じられる）、またはアルミニウ
ム・ハイドライド法またはナトリウムボロハイド
ライド法（しばしばエンド／エキソ異性体混合物
を生じる）により行なわれる。エキソおよびエンド異性体混合物はすべてクロ
マトグラフイー法により分離される。発明化合物の遊離塩基型は塩の形に変えられ
る。例えば酸付加塩は適当な酸と反応せしめ常法
により製造でき、逆もまた同様である。塩を作る
酸として適当な酸は塩酸、アロン酸、臭化水素
酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、メタン
スルホン酸、蓚酸、および酒石酸が含まれる。本
発明化合物の第４級アンモニウム塩は例えばヨー
化メチルと反応させるように常法により製造され
る。以下の実施例におけるすべての温度は摂氏で表
わされ、未補正である。すべての核磁気共鳴スペ
クトルの値はppmで示す（テトラメチルシラン＝
0ppm）。命名法エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イル＝トロピルまたはα−
トロピルエキソ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イル＝プソイド−またはβ
−トロピルエンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３，
３，１〕ノン−３−イル＝イソペレチエリニルま
たはα−ホモトロパニルエキソ−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３，
３，１〕ノン−３−イル＝β−イソペレチエリニ
ルまたはβ−ホモトロパニルまたはプソイドペレ
チエリニル１−アザ−ビシクロ〔２，２，２〕オクチル＝キ
ヌクリジニル実施例Ａ−３：Ｂ−６、参考例Ａ−２の標題化
合物の立体配置はＸ線解析により確かめた。残
りの化合物の立体配置は特に述べない限り純粋
なものを用いた式の出発物質の立体配置に従
うものと信じられた。表中、“立体配置”と題した列はＢ−Ｄ群の立
体配置をエンドまたはエキソで示したものであ
る。“製法”と題した列は製造方法を記したＡ−
系列の実施例または参考例の番号を示す。３分解４ビス［ベース］フマレート７イミダゾリル中間体を経由して８エキソ型は¹HN.M.R.で約5.15ppmにＣ−3H
ブロードマルチプレツト。エンド型は5.1ppm
にＣ−3Hダブルトリプレツト。エキソアルコ
ールはシリカゲル−CH₂Cl₂／５％CH₃OH／５
％NH₄OH溶媒によりエンド異性体より前に溶
出される９酸性蓚酸塩 10 ピリジンの代わりにトリエチルアミンの存在
で実施例Ａ−１：Ｎ（エンド−９−メチル−９−
アザ−ビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−イ
ル）インドール−３−イルカルボン酸アミド、
別称Ｎ−（3α−ホモトロパニル）−インドール
−３−イルカルボン酸アミド（ａ法）（式の化合物中、Ａ＝３位で結合する；
R₁＝R₂＝Ｈ；Ｘ＝NH；Ｂ＝NH；Ｄ＝、α配
置；ｎ＝３；R₈＝CH₃）ａインドール−３−イルカルボン酸クロライド
乾燥インドール−３−イルカルボン酸32.2g
（0.2M）を無水メチレンクロライド150mlに懸
濁する。蓚酸クロライド26ml（0.3M）を攪拌
混合液へ20℃、30分間で加える。ガスが発生す
る。混合液は20℃で３1/2時間攪拌する。ヘキ
サン159mlを加える。混合液を更に20分間攪拌
し、精製した標記化合物を取し、メチレンク
ロライド／ヘキサン１：１で洗浄し、減圧下に
20℃で乾燥しベージユ色の結晶を得る。融点
135−136°（分解）。本品は精製することなく次
の反応に用いる。ｂ９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３，３，
１〕ノナン−３−オンオキシム（別称３−ホモ
トロパノンオキシム）酢酸ナトリウム176g（2.15M）とヒドロキシル
アミン塩酸塩150g（2.15M）とを乳鉢中で薄い糊
状になるまでつき砕き、メタノール１リツトルで
抽出し、塩を取し、液をエンド−９−メチル
−９−アザ−ビシクロ〔３，３，１〕ノナン−３
−オン（３−ホモトロパン）99.5g（0.65M）で処
理する。オキシムが10分後から結晶し始める。混
合物を更に４時間20℃で攪拌する。反応終了後、
混合物を減圧下に濃縮し、残渣を炭酸水素カリウ
ム水溶液で処理し、少量のイソプロパノールを含
むクロロホルムで抽出する。有機層を分取し少量
の水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して標
記化合物を得る。融点126−127°（トルエン／ヘキ
サンから再結晶）。ｃエンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ
〔３，３，１〕ノン−３−イルアミン（別称3α
−アミノ−ホモトロパン）濃硫酸50.5ml（0.95M）の無水テトラヒドロフ
ラン200ml溶液をリチウムアルミニウムハイドラ
イド73g（1.9M）の無水テトラヒドロフラン900ml
冷溶液に攪拌しつつ−10℃で２時間以内に加え
る。混合液を一夜放置する。エンド−９−メチル
−９−アザ−ビシクロ〔３，３，１〕ノナン−３
−オンオキシム80g（0.475M）の無水テトラヒド
ロフラン1.4リツトル溶液を混合液に30°で攪拌し
つつ30分間で滴下し、更に40°で３時間反応せし
める。反応終了後、反応混合液を10°に冷却し、
水150mlのテトラヒドロフラン150ml混合液を注意
深く加える。混合液を30℃で１時間攪拌する。生
成した結晶を去する。過残渣はメチレンクロ
ライドおよびエーテルで洗う。有機層を合わせ蒸
留することにより標記化合物（沸点115−119°）
を得る。（17−18トル）−n²⁰ _D＝1.5066。（よく理解されるように、還元により主にエン
ド体が与えられる。８−メチル−８−アザ−ビシ
クロ〔３，２，１〕オクタン−３−オンオキシム
の同様の還元反応ではエキソ体が得られる。）。ｄＮ−（エンド−９−メチル−９−アザ−ビシ
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）インドー
ル−３−イルカルボン酸アミドエンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ
〔３，３，１〕ノン−３−イルアミン15.4g
（0.1M）の無水ピリジン50ml溶液をインドール−
３−イルカルボン酸クロライド14.5g（0.08M）
（工程ａで製造）の無水メチレンクロライド50ml
攪拌懸濁液へ−10℃〜０℃で滴下する。得られた黄色の懸濁液を20℃に加温し、一夜攪
拌を続ける。反応終了後、2N炭酸ナトリウム水
溶液を加える。混合液をメチレンクロライドで数
回抽出し、以下常法により処理する。標記化合物
は３回再結晶して得られる。融点247−249°（分
解）。参考例Ａ−２：インドール−３−イルカルボン
酸エンド−８−メチル−アザ−ビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イルエステル（ａ法）（式の化合物中、Ａ＝３位で結合する；
R₁＝R₂＝Ｈ；Ｘ＝NH；Ｂ＝０；Ｄ＝，α位
置；ｎ＝２；R₈＝CH₃）エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ
〔３，２，１〕オクタン−３−オール（トロピン）
6.35g（45mM）の無水テトラヒドロフラン20ml溶
液をブチルリチウムの２モルヘキサン溶液17mlで
0°〜10°で処理する。混合液を更に30分間攪拌す
る。ヘキサンを減圧下に留去し、代わりにテトラ
ヒドロフランの対応量を加えることによりリチウ
ム塩を得る。インドール−３−イルカルボン酸クロライド
4.8g（27mM）のテトラヒドロフラン20ml溶液を
この混合液に加え、ベージユ色の懸濁液を20℃で
一夜攪拌を続ける。混合液を常法通りメチレンク
ロライドと炭酸ナトリウムで分液処理し標記化合
物の粗製物を得る。これをシリカゲル（250g）
上で、10％メタノールと0.5％アンモニア水を含
むメチレンクロライドを溶出液としてクロマトグ
ラフイーに付す。融点201°〜202℃（再結晶溶媒、
メチレンクロライド／酢酸エチル）。塩酸塩、融
点283°〜285°（分解）。メトヨーダイド、融点285°
〜287°（分解）。代わりにインドール−３−イルカルボン酸クロ
ライドをＮ，N′−カルボニルジ−イミダゾール
と反応させることによりイミダゾリドを生成さ
せ、これを上記のリチウム塩とテトラヒドロフラ
ン中で10°〜15°で反応させることもできる。実施例Ａ−３：１−メチル−Ｎ−（エンド−９−
メチル−９−アザ−ピシクロ〔３，３，１〕ノ
ン−３−イル）インドール−３−イルカルボン
酸アミド、別称１−メチル−Ｎ−（3α−ホモト
ロパニル）−インドール−３−イルカルボン酸
アミド（ｂ法）（式の化合物中、Ａ＝３位で
結合する；R₁＝R₂＝Ｈ；Ｘ＝NCH₃；Ｂ＝
NH；Ｄ＝，α位置；ｎ＝３；Ｒ ₈＝CH₃）乾燥液体アンモニア170ml中に−50°でナトリウ
ム0.46g（20mM）を溶かし、これに無水エーテル
が希釈した無水エタノール1.3ml（22.5mM）を滴
下処理する。生成したナトリウムエチラートの無
色懸濁液を−50°で15分間攪拌する。Ｎ−（エンド
−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３，３，
１〕−ノン−３−イルカルボン酸アミギ4.46g
（15mM）をこれに加え透明な液が得られる。混
合液を−50°で10分間攪拌し、ヨー化メチル1.25
ml（20mM）の無水エーテル４ml溶液を加える。混合液は更に−50°で４1/2時間攪拌する。反応
終了後、アンモニアを減圧下で除去する。残渣に
メチレンクロライドと水を加えて分液し、常法に
従い処理し無色の泡状物を得る。これを５％メタ
ノール／３％アンモニアを含有するメチレンクロ
ライドの溶出液を用いてシリカゲル120g上でク
ロマトグラフイーに付し、標記化合物を酸から溶
出する。融点210°〜212°（再結晶溶媒、酢酸エチ
ル／メタノール）。塩酸塩、融点295°〜297°（分
解）。本化合物はまた１−メチル−インドール−３−
イルカルボン酸から出発して実施例Ａ−１と同様
の方法で別途製造される。実施例Ａ−４：５−フルオロ−１−メチル−イン
ドール−３−イルカルボン酸エンド−９−アザ
−ビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−イルエス
テル、別称（Ｎ−デスメチル−3α−ホモトロ
パニル）−５−フルオロ−１−メチル−インド
ール−３−イルカルボン酸エステル（Ｃ法）
（式の化合物中、Ａ＝３位で結合する；R₁
５−Ｆ；R₂＝Ｈ；Ｘ＝NCH₃；Ｂ＝−０−；Ｄ
＝，α−配置；ｎ＝３；R₈＝Ｈ）エタノール200ml中で、５−フルオロ−１−メ
チル−インドール−３−イルカルボン酸エンド−
９−ベンジル−９−アザ−ビシクロ〔３，３，
１〕ノン−３−イルエステル4.9gを、活性炭付
（10％）パラジウム触媒1.5gの存在下に、と室温
常圧で水素添加する。45分後、水素約230mlの吸
収を終え、触媒を去する。溶媒を減圧下に留去
して標記化合物の結晶性残留物を得る。融点130
−131°。（エタノール／少量のヘキサンより再結
晶）実施例Ａ−５：２−メトキシ−インドリル−３−
イルカルボン酸（エンド−８−メチル−８−ア
ザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イ
ル）エステル、別称２−メトキシ−インドール
−３−イルカルボン酸トロピルエステル（ｄ法
およびｅ法）（式の化合物中、Ａ＝３位で結合する；
R₁＝Ｈ；R₂＝２−OCH₃；Ｘ＝NH；Ｂ＝Ｏ；Ｄ
＝，α位置；ｎ＝２；R₈＝CH₃）Ｎ−クロロサクシンイミド4g（30mM）の無水
クロロホルム30mlの懸濁液に攪拌しつつ20°でイ
ンドール−３−イルカルボン酸エンド−８−メチ
ル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イルエステル5.68g（20mM）を加える。混合
液を３時間20°で攪拌し、２−クロロ−インドー
ル−３−イルカルボン酸（エンド−８−メチル−
８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−
イル）エステルの黄色透明な溶液を得る。この黄色透明な溶液を無水メタノール10mlで処
理し、一夜静置する。常法に従い混合液に1N炭
酸ナトリウム水溶液とメチレンクロライドを加え
て分液し粗製品を得る。これをシリカゲル（30倍
量）でクロマトグラフイーに付し10％メタノール
および0.5％アンモニウム含有のメチレンクロラ
イドで溶出することにより標記化合物を得る。融
点204〜206°（エタノールより再結晶）。実施例Ａ−６：３−ヨード−インドール−４−イ
ルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−
ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イルエス
テル（式の化合物中、Ａ＝４位で結合する
；R₁＝Ｈ；R₂＝３−；Ｘ＝NH；Ｂ＝−
Ｏ−；Ｄ＝，α配置；ｎ＝２；R₈＝CH₃）
（ｄ法）Ｎ−ヨードサクシンイミド2.48g（11mM）を無
水クロロホルム200mlに懸濁せしめ15°で攪拌しつ
つ、インドール−４−イルカルボン酸エンド−８
−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オ
クト−３−イルエステル2.84gの溶液を滴下して
加える。混合液を更に30分間20°で攪拌する。1N
炭酸ナトリウム水溶液とメチレンクロライドを加
えて分液し、常法に従い処理することにより標記
化合物を得る。融点163−165°（分解）（エタノー
ルより再結晶）。本化合物は３−ヨード−インド
ール−４−イルカルボン酸から参考例Ａ−２に示
した方法と同様の方法で作ることができる。参考例Ａ−７：５−クロロ−２−メトキシ−４−
メチルアミノ安息香酸１−アザ−ビシクロ
〔２，２，２〕オクト−３−イルエステル、別
称５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミ
ノ安息香酸キヌクリジン−３−イルエステル
（ａ法）（式の化合物中、Ａ＝；R₄＝
OCH₃；R₅＝Ｈ；R₆＝NHCH₃；R₇＝Cl；Ｂ＝
−０−；Ｄ＝３位で結合する）ａ５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メトキ
シ安息香酸イミダゾライドＮ，N′−カルボニル−ジイミダゾール12gを５
−クロロ−４−メチルアミノ−２−メトキシ安息
香酸8gの乾燥テトラヒドロフラン300ml溶液中に
20〜25°で攪拌しつつ加える。混合液を無水条件
下に約１時間攪拌し、溶媒を35〜45°で留去する。
残渣をメチレンクロライドに溶解する。混合液を
２〜３回水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過後濃縮する。標記化合物はメチレンクロライ
ド／ヘキサンから結晶化する。融点152−154°。ｂ５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メトキ
シ安息香酸１−アザ−ビシクロ〔２，２，２〕
オクト−３−イルエステル１−アザ−ヒシクロ〔２，２，２〕オクタン−
３−オール（キヌクリジン−３−オール）95.56g
の無水テトラヒドロフラン100ml溶液に乾燥窒素
気流中0°〜5°で攪拌しつつｎ−ブチルリチウム27
ml（1.6モル）のヘキサン溶液を滴下する。混合
液は更に10〜15分間０〜5°で攪拌し、次いで５−
クロロ−４−メチルアミノ−３−メトキシ安息香
酸イミダゾライドの無水テトラヒドロフラン100
ml溶液を加え、１時間攪拌する。炭酸水素カリウ
ム飽和水溶液５mlを加え、溶液を傾〓する。残渣
をテトラヒドロフランで２回洗浄する。有機層を
合わせ硫酸マグネシウム上で乾燥し、過後、濃
縮する。粗製品をマロン酸の当量で処理し、標記
化合物のマロン酸塩を得る。融点170〜172°（アセ
トンより再結晶）。参考例Ａ−８：４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ安息香酸エキソ−８−アザ−ビシクロ
〔３，２，１〕オクト−３−イルエステル、別
称４−アミノ−５−クロ−２−メトキシ安息香
酸８−ベンジルプソイド−ノル−トロピルエス
テル（ｃ法）（式の化合物中、Ａ＝；R₄＝OCH₃；R₅＝
Ｈ；R₆＝NH₂；R₇＝Cl；Ｂ＝Ｏ；Ｄ＝，β−
配置；ｎ＝２；R₈＝ベンジル）ａ４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−２−メトキシ安息香酸メチルエステル４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエス
テル42.1gのトルエン600ml溶液をクロロギ酸フエ
ニルエステル60mlと共に還流下に２1/2時間沸と
うせしめる。溶液を冷却し、析出する標記化合物
を取する。融点137−138°。ｂ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエ
ステル４−（Ｎ−ヘンジルオキシカルボニルアミノ−
２−メトキシ安息香酸メチルエステル61.4gのク
ロロホルム１リツトル溶液を20°で攪拌しつつ塩
素ガス（硫酸に通して乾燥）18gを20〜25分間で
通じる。反応混合液を減圧下に濃縮し、標記化合
物の結晶を得る。本品はそのまま次の反応に用い
る。ｃ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸 2N水酸化アルミニウム水溶液200mlをＢ法で製
造した当該安息香酸メチルエステル72.1gのジオ
キサン800ml溶液に攪拌しつつ滴下して加える。
混合液を20時間攪拌し、有機溶媒を減圧下に留去
する。残渣に水を加えて溶解し、3N塩酸PH５−
６に補正する。標記化合物を取し、水で洗う。
融点182−183°（メタノールから再結合）。ｄ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸イミダゾ
ライド本化合物は実施例Ａ−7aと類似の方法で製造
する。ｅ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸エキソ−
８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イルエステル本化合物は実施例Ａ−7bと類似の方法で製造
する。ｆ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息
香酸エキソ−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イルエステル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸5.4gをエタノ
ール100ml中で活性炭付パラジウム0.7g（10％）の
存在で、常圧下に50分間に水素１当量を吸収せし
めて水素添加を行なう。混合液は過助剤（ハイ
フロスーパーセル）を通して過し、液を濃縮
する。残留物は５％メタノール含有メチレンクロ
ライドを溶出液としシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付し、標記化合物を遊離塩基型として得る。
融点241−242°（臭化水素酸塩はエタノール中HB_r
から作られる）。実施例Ａ−９：インドール−４−イルカルボン酸
エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ
〔３，２，１〕オクト−３−イルエステル、別
称インドール、４−イルカルボン酸トロピルエ
ステル（式の化合物中、Ａ＝４位で結合した；
R₁＝R₂＝Ｈ；R₃＝NH；Ｂ＝Ｏ；Ｄ＝，α−
配置；ｎ＝２；R₈＝CH₃）エンド−８−メチル−アザ−ビシクロ〔３，
２，１〕オクタン−３−オール（トロピン）7g
（50mM）の無水テスラヒドロフラン15ml溶液に
２モル濃度のブチルリチウムのヘキサン溶液20ml
（40mM）を10〜15°で滴下処理する。混合液を20°
で30分間攪拌し、次いでヘキサンを留去して全量
約10mlになるまで濃縮することによりリチウムエ
ノレートが得られる。テトラヒドロフラン10mlを
追加する。乾燥インドール−４−イルカルボン酸4.8g
（30mM）の無水テトラヒドロフラン15ml溶液を
Ｎ，N′−カルボニル−ジイミダゾール5.85g
（36mM）で少量づつ処理する。混合液を20℃で
90分間放置し、次いでリチウムエノレートを滴下
して加える。生成する懸濁液を20°で一夜攪拌し、
メチレンクロライド／少量のイソプロパノールと
1N炭酸ナトリウム水溶液を加えて分液する。有
機層を洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾
固することにより標記化合物を得る。融点220−
222°（分解）（エタノールより再結晶）実施例Ａ−10：インドール−４−イルカルボン酸
エンド−９−アザ−ビシクロ〔３，３，１〕ノ
ン−３−イルエステル、別称3α−ホモトロパ
ニルインドール−４−イルカルボン酸エステル（式の化合物中、Ａ＝４位で結合した；Ｘ
＝NH；R₁＝R₂＝Ｈ；R₃＝NH，Ｂ＝Ｏ；Ｄ＝
，α配置；ｎ＝３；R₈＝CH₃）（ａ法）ａエンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−３−オール7.65g
（50mM）の無水テトラヒドロフラン15ml溶液
に２モル濃度のブチルリチウムヘキサン溶液20
ml（40mM）を10〜15°で滴下処理する。生成
した混合物を20°で30分間攪拌する。次いでヘ
キサンを蒸発せしめ、代わりにテトラヒドロフ
ランを加えてリチウム塩の溶液を作る。ｂ乾燥インドール−４−イルカルボン酸4.8g
（30mM）の無水テトラヒドロフラン15ml溶液
にＮ，N′−カルボニル−ジイミダゾール5.85g
（36mM）を室温で分割して加え処理する。ガ
スの発生終了後、溶液を20°で90分間静置し、
次いで上記リチウム塩を10〜15°で滴下処理す
る。生成した懸濁液を20°で15時間攪拌せしめ
た後、メチレンクロライド／少量のイソプロパ
ノールと1N炭酸アルミニウム水溶液を加えて
分液処理する。有機層を水洗後、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固することにより標記化
合物を得る。融点189−190°（エリノールより再
結晶）。Ｂ系列の実施例以下、そのＤが式の化合物である式の化合
物を製造した：−

【表】

【表】Ｎ−メチル−10−アザ−ビシクロ〔４，３，
１〕デク−８−イルアミン（実施例Ｂ−35）ナトリウム15gを10−メトキシ−10−アザ−ビ
シクロ〔４，３，１〕デカン−８−オンオキシ
ム・酢酸塩〔融点253−253.5℃。実施例Ａ−1bに
示した方法と同様の方法により作る〕9.69gと下
記実施例ｊ）に示した方法と同様の方法により反
応せしめ、通常の方法に従つて処理し、沸点
105°／0.9，mmの油状物質を得る。 ¹H，Ｎ，Ｍ，Ｒ（200MHz）3.27−3.04（マルチ
プレツト、2H，HC−(1)およびＨ−Ｃ（６））；
2.59（シングレツト、3H，Ｈ−Ｃ(11)）、2.01−1.49
（マルチプレツト、13H6×2H−ＣおよびＨ−Ｃ
(8)）；1.24（シングレツト、2H；2.H−Ｎ D₂可変
性）；¹³CN.M.R.（25.2MHz）56.41(d)ダブレツト）、
42.85（クワルテツトＣ−11）、41.44（ダブレツ
ト）、37.13（トリプレツト、Ｃ−７およびＣ−
９）、32.54（トリプレツト、Ｃ−２およびＣ−５）
および24.88（トリプレツトＣ−３およびＣ−４）。
立体配置はエキソであると信じられる。ｊＮ−メチル−10−アザビシクロ〔４，３，
１〕テカン−８−オール（実施例Ｂ−36）８−メチル−10−アザビシクロ〔４，３，１〕
デカン−８−オン3.5gの乾燥ｎ−ブタノール100
ml溶液を加熱しこれにナトリウム片5gを加える。
混合液を１時間還流せしめ、冷却後、濃塩酸でPH
２まで酸性にする。混合液を蒸発乾固し、残留物
を水酸化ナトリウムで処理する。混合物をクロロ
ホルムで抽出し、乾燥し、蒸留する。沸点90−
95°／0.025mm。 ¹H.N.M.R.（200Hz）4.07−4.23（マルチプレツ
ト、¹Ｈ−Ｃ−(8)半分の幅約20Hz）；3.63−3.69（ト
リプレツト、0.33H，ｊ＝７Hz，HO−Ｃ−(8)１
個の異性体はD₂Ｏと可変性）、2.13−1.38（マルチ
プレツト、12H，６×CH₂）。 ¹³C.N.M.R.（25.2MHz）63.10（ダブレツトＣ−
８）、56.80（ダブレツト、Ｃ−１およびＣ−６）、
43.13（クワルテツト、NCH₃）、36.30（トリプレツ
ト−Ｃ−７およびＣ−９）、34.80（トリプレツト、
Ｃ−２およびＣ−５）、25.40（トリプレツトＣ−
３およびＣ−４）。立体配置はエキソであると信
じられる。本発明化合物は薬理学的活性を示し、それ故に
例えば治療用薬剤として有用である。特にこれら化合物は標準的試験において示され
た如くセロトニンＭ受容体拮抗作用を示す。例え
ばひとつの試験で、リツチポ・ネトの原理〔ヨー
ロピアン・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー
（1978）49 351−356〕に従い、オークリーおよ
びシヤターが記載している〔エクスペリメンタ
ル・ニユーロバイオロジー・ラボラトリー・マニ
ユアル、ユニバーシテイ・オブ・ミシガン・プレ
ス1978，85−96頁）如き有髄神経線維（Ａ線維）
に発生する活動電位と小さい無髄神経線維（Ｃ線
維）に発生する活動電位とを区別できる条件下
で、家兎の分離した迷走神経から出る活動電位の
振幅を減少させるセロトニンの作用をこれらの化
合物が阻害することが観察された。テロトニンそ
のものはＣ線維に対し選択的にその効果を示し、
投与量の増加に伴いこれらの線維の活動電位の振
幅を徐々に逓減させる。このセロトニンの作用
は、セロトニンのＤ受容体は遮断するがＭ受容体
は遮断しないセロトニン拮抗物質である
metitepine，methysergidide，BOL−148によつ
て遮断されない（ガダムおよびピカレリ、ブリテ
ツシユ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー
（1957），12，323−328参照）。それ故にセロトニ
ンはＣ線維によつて運ばれる活動位置の振幅を、
これらの神経線維上に局在しているセロトニンＭ
受容体を介する効果によつて減少させているもの
と思われる。試験は神経を準備し、セロトニンの用量−反応
曲線（10^-7〜５×10^-6Ｍ）を確立することにより
行なわれる。セロトニンを洗い流し、Ｃ線維の活
動電位がもとの振幅に回復した後、約10^-16Ｍ〜
約10^-6Ｍの濃度に調製した本発明化合物の液と神
経を30〜60分間インキユベートする。プレインキ
ユベート期間中の濃度の本発明化合物に種々の濃
度（10^-7〜10^-4Ｍ）のセロトニンを適用する。本発明のＭ受容体拮抗物質はセロトニンの作用
を完全に遮断してしまうか（非競合的拮抗物質）、
またはセロトニン／用量−反応曲線の右方への平
行移動を起こす（即ち、効果発現に要するセロト
ニン濃度を増加させる）（競合的拮抗物質）。pD′₂
値またはpA₂値は常法に従い計算される。セロトニンＭ受容体拮抗作用はまた、J.R.フオ
ザードおよびA.T.モボラク・アリ（ヨーロピア
ン・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー
（1978）49巻109−112頁）の方法にしたがつて、
本発明化合物を10^-11ないし10^-5モル濃度で用い
て行なつた、摘出家兎心臓に対するセロトニン作
用の阻止によつても示される。pD′₂値またはpA₂
値は常法にしたがつて計算される。鎮痛剤治療に対するセロトニンＭ受容体拮抗物
質としての化合物の作用は、約0.1〜100mg／Kgの
皮下注または経口投与による熱板法試験における
作用により確められた。セロトニンＭ受容体拮抗作用は更に、約10^-8Ｍ
濃度でのカンタリジン発赤基部試験においても示
される。ヒト志願者の前腕にカンタリジンを用い
ると発赤が起こる。このような発赤の基部にセロ
トニンを適用すると、セロトニンの適用濃度に比
例した強さの測定可能な痛みが起こる。この方法
はC.A.ケールおよびD.アールストロングにより
記述されている（サブスタンシズ・プロデユーシ
ング・ペイン・アンド・イツチ、エドワード・ア
ーノルド、ロンドン、1964，30−57頁）。セロト
ニンのこの痛覚増加作用はリゼルグ酸ジメチルア
ミドやそのプロム誘導体の如きセロトニンＤ受容
体拮抗物質では阻害されない。志願者によつて操作される痛感強度試験装置に
連結した直線積分計により最大振幅の代わりに曲
線下面積計算による方法で測定される。セロトニ
ン濃度の増加に伴ない、セロトニンの累計用量−
反応曲線が得られる。セロトニン濃度の増加によ
る反応がもはや起こらなくなつたら、セロトニン
を洗い流し、発赤物を生理的緩衝液中で少なくと
も40分間インキユベートし、次いでこれに、特に
実施例Ａ−３の化合物が好ましいが、本発明化合
物を適用する。試験物質は、種々の濃度のセロト
ニンを適用する前に、発赤基部と約10^-8Ｍの濃度
で予め30分間予備インキユベートを行なう。pA₂
値は常法により計算される。本発明化合物はこのようにセロトニンＭ受容体
拮抗物質として、例えば疼痛、特に偏頭痛、血管
性および汎発性の頭痛および三叉神経痛の治療、
およびまた突然死の如き心脉管系の障害の治療、
および恐らくは抗精神病薬としての使用が指示さ
れた。指示された１日用量としては通常約0.5〜500mg
で、１回量として化合物を約0.2〜約250mgの化合
物を含有する剤型として１日２〜４回に分割投与
するか、または徐放剤型として投与される。本発明化合物は更に、それらのセロトニンＭ受
容体拮抗作用により指示され、且つ標準的な試験
で示される如く抗不整脉活性を示す。例えば化合
物類は麻酔家兎でノルエピネフリンにより誘発さ
れた不整脉を抑制する。この試験においてノルエ
ピネフリンの注入（３〜10マイクログラム／Kg動
物体重）は、心電計測定により10秒以上接続する
不整脉相が得られるまで与えられる。対照として
ノルエピネフリンの３回連続注射後、本発明化合
物の約10〜約500マイクログラム／Kg動物体重を
ノルエピネフリンの注射に引き続き注射する。試
験化合物の投与量により不整脉相は減少するか、
または消失する。そのように化合物類は抗不整脉剤としての使用
が指示される。指示される１日用量は約0.5〜約
500mgであつて、通常、経口または注射により１
日２〜４回に分割して投与するか、約0.2〜250mg
を含有する１回量剤形または徐放剤形として投与
される。従って、本発明は発明化合物を例えば遊離塩基
の如き薬剤学的に許容し得る形または薬剤学的に
許容し得る酸付加塩の形または第４級アンモニウ
ム塩の形として、薬剤としての使用、特にセロト
ニンＭ受容体遮断作用が優れた効果を期待される
疾患に対し、セロトニンＭ拮抗剤としての使用、
例えば鎮痛剤、特に偏頭痛治療剤として、または
抗不整脉剤としての使用のため提供する。好ましい適応症は沈痛作用的適応症である。好
ましい化合物は実施例A2およびA3の標題化合物
である。本発明の化合物は遊離塩基の形、または薬剤学
的に許容し得る塩、例えば適当な酸付加塩および
第４級アンモニウム塩の形で投与してよい。かか
る塩は遊離塩基と同力価の活性を示す。従つて今
回の発明また、発明化合物、特に式で示される
化合物またはその酸付加塩またはその第４級アン
モニウム塩を含み、薬剤学的賦形剤または希釈剤
を伴なうことを特徴とする薬学的組成物を提供す
る。かかる組成物は例えば溶液または錠剤の如き
通常の様式で製剤化することができる。本発明の化合物は、考慮される用途に対して臨
床的に使用されている薬剤、例えば偏頭痛の場合
のメトクロプラミド（J.B.ヒユーズ、メデイカ
ル・ジヤーナル・オブ・オーストラリア、1977
年、第580頁、1977年10月22日発行）（この場合、
メトクロプラミド10mgの静脈注射で充分である）
と同様に投与することができる。個々の化合物に
対する正確な用量は、多数の要因、特に相対的活
性度により異なる。本発明の好ましい化合物であ
る実施例Ａ−２およびＡ−３の化合物は、それぞ
れ上記家兎心臓試験においてpA₂値10を示したの
に対して、メトクロプラミドのpA₂値は7.1であ
つた。したがつて、これらの化合物は、メトクロ
プラミドと同一用量またはこれより少ない用量で
投与することができる。本発明の化合物の毒性については、例えば実施
例Ｂ−30の化合物の場合LD₅₀値（マウス、経口）
が390mg／Kgであることから、低水準であること
がわかる。本発明の１つの化合物群は、式において、Ａ
が式の基であり、式中R₁およびR₂が、独立し
て、水素、ハロゲン、（C_1-4）アルキル、または
（C_1-4）アルコキシ、R₂が４位または５位に結合
し、R₃が水素、または（C_1-4）アルキル、遊離
原子価が３，４または５位に結合し、Ｄが式の
基であり、式中R₈が水素、（C_1-4）アルキルまた
はベンジルであるか、または式の基であり、式
中遊離原子価は３位に結合し、式に関する但し
書き規定にしたがうものである。１つの化合物群は、式において実施例記載の
化合物、例えば実施例A3の化合物を除いたもの
である。

Claims

【特許請求の範囲】１式１Ａ−CO−Ｂ−Ｄ［式中、Ａは式【化】（式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合す
るものとし、Ｘは−CH₂−，−NR₃−，−Ｏ−、ま
たは−Ｓ−、R₁およびR₂は、独立して、水素、
ハロゲン、（C_1-4）アルキル、（C_1-4）アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、（C_1-4）アルキルアミ
ノ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ、メルカプト、ま
たは（C_1-4）アルキルチオ、R₃は水素、（C_1-4）
アルキル、（C_3-5）アルケニル、アリールまたは
アル−（C_1-4）アルキル（ここでアリールまたはアル−部分非置換フエ
ニルまたは（C_1-4）アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシもしくは（C_1-4）アルコキシでモノ−もしく
はポリ置換されたフエニルである）で示される基、Ｂは−Ｏ−または−NH−、また
Ｄは式【化】（式中、ｎは２，３または４、R₈は水素、
（C_1-7）アルキル、（C_3-5）アルケニル、またはア
ル−（C_1-4）アルキル（ここでアル−部分は非置換フエニルまたは
（C_1-4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしく
は（C_1-4）アルコキシでモノーもしくはポリ置換
されたフエニルである）を示す）または式【化】で示される基を意味する］で示される化合物、並びにその酸付加塩および第
４級アンモニウム塩の製造方法において、上記製
造方法は、ａ式Ａ−CO−OH （式中、Ａは前と同じ意味）で示される化合物、またはその反応性誘導体、
または上記酸もしくは反応性誘導体の前駆体
と、式 HB−Ｄ（式中、ＢおよびＤは前と同じ意味）で示される化合物、または上記化合物の前駆体
を縮合させ、所望によりｂ第２級アミノ基を有する式の化合物をアル
キル化して第３級アミノ基を有する式の化合
物を得るか、またはｃ保護された形の式の化合物を脱保護して式
の化合物を得るか、またはｄ式においてＡが式の基でR₂が水素の化
合物をハロゲン化して対応するR₂がハロゲン
の化合物を得るか、またはｅ式においてＡが式の基でR₂がハロゲン
の化合物をアルコキシ化して対応するR₂がア
ルコキシの化合物を得る工程を含み、得られる式の化合物をそのまままたはその酸
付加塩もしくは第４級アンモニウム塩として回収
することからなる方法［但し、上記式の化合物はインドール−３−
イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステ
ルではないものとする］。２式Ａ−CO−Ｂ−Ｄ［式中、Ａは式【化】（式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合す
るものとし、Ｘは−CH₂−，−NR₃−，−Ｏ−、ま
たは−Ｓ−、R₁およびR₂は、独立して、水素、
ハロゲン、（C_1-4）アルキル、（C_1-4）アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、（C_1-4）アルキルアミ
ノ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ、メルカプト、ま
たは（C_1-4）アルキルチオ、R₃は水素、（C_1-4）
アルキル、（C_3-5）アルケニル、アリールまたは
アル−（C_1-4）アルキル（ここでアリールまたはアル−部分は非置換フ
エニルまたは（C_1-4）アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシもしくは（C_1-4）アルキコキシでモノ−も
しくはポリ置換されたフエニルである）で示される基、Ｂは−Ｏ−または−NH−、また
Ｄは式【化】（式中、ｎは２，３または４、R₈は水素、
（C_1-7）アルキル、（C_3-5）アルケニル、またはア
ル−（C_1-4）アルキル（ここでアル−部分は非置換フエニルまたは
（C_1-4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしく
は（C_1-4）アルコキシでモノーもしくはポリ置換
されたフエニルである）を示す）または式【化】で示される基を意味する］で示される化合物並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
塩［但し、上記式の化合物はインドール−３−
イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステ
ルではないものとする］。３式_qa 【化】（式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合す
るものとし、n′は２または３を意味し、R₁，R₂，
R₃、およびR₈は特許請求の範囲第６項記載の意
味）で示される化合物である、特許請求の範囲第２項
記載の化合物、並び値にその酸付加塩および第４
級アンモニウム塩［但し、上記式_qaの化合物はインドール−３
−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
−ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエス
テルではないものとする］。４式_qa 【化】（式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合す
るものとし、R_1qbとR_2qbは、独立して、水素、ハ
ロゲン、または（C_1-4）アルキル、R_3qbは水素、
または（C_1-4）アルキル、R_8qbは水素、（C_1-7）
アルキル、または前述のようなアル−（C_1-4）ア
ルキル、n′は２または３を意味する）で示される化合物である、特許請求の範囲第２項
記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級
アンモニウム塩［但し、上記式_qbの化合物はインドール−３
−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
−ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエス
テルではないものとする］。５式_qc 【化】（式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合す
るものとし、R_2qcは特許請求の範囲第２項で定義
したR₂のうち（C_1-4）アルコキシおよびヒドロ
キシ以外の基を意味し、n′，R₁，R₃およびR₈は
特許請求の範囲第２または３項記載の意味）で示される化合物である、特許請求の範囲第２項
記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級
アンモニウム化合物［但し、上記式_qcの化合物はインドール−３
−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
−ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエス
テルではないものとする］。６Ａが式の基であり、式中R₁およびR₂が、
独立して、水素、ハロゲン、（C_1-4）アルキル、
または（C_1-4）アルコキシ、R₂が４位または５
位に結合し、R₃が水素、または（C_1-4）アルキ
ル、遊離原子価が３，４または５位に結合し、Ｄが式の基であり、式中R₈が水素、（C_1-4）
アルキルまたはベンジルであるか、または式の
基であり、式中遊離結合手は３位に結合する式
の化合物である、特許請求の範囲第２項記載の化合物、並びにそ
の酸付加塩および第４級アンモニウム塩［但し、上記式の化合物はインドール−３−
イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステ
ルではないものとする］。７Ｎ−（エンド−９−メチル−アザ−ビシクロ
〔３，３，１〕ノン−３−イル）インドール−３
−イルカルボン酸アミドである、特許請求の範囲
第２項記載の化合物、並びにその酸付加塩および
第４級アンモニウム塩。８１−メチル−Ｎ−（エンド−９−メチル−ア
ザ−ビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）イ
ンドール−３−イルカルボン酸アミドである、特
許請求の範囲第２項記載の化合物、並びにその酸
付加塩および第４級アンモニウム塩。９５−フルオロ−１−メチル−インドール−３
−イルカルボン酸エンド−９−アザ−ビシクロ
［３，３，１］ノン−３−イルエステルである、
特許請求の範囲第２項記載の化合物、並びにその
酸付加塩および第４級アンモニウム塩。１０Ａがインドリル−３−イル、Ｂが−０−、
Ｄが３−キヌクリジニルである、特許請求の範囲
第２項記載の化合物、並びにその酸付加塩および
第４級アンモニウム化合物。１１式Ａ−CO−Ｂ−Ｄ［式中、Ａは式【化】（式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合す
るものとし、Ｘは−CH₂−，−NR₃−，−Ｏ−、ま
たは−Ｓ−，R₁およびR₂は、独立して、水素、
ハロゲン、（C_1-4）アルキル、（C_1-4）アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、（C_1-4）アルキルアミ
ノ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ、メルカプト、ま
たは（C_1-4）アルキルチオ、R₃は水素、（C_1-4）
アルキル、（C_3-5）アルケニル、アリールまたは
アル（C_1-4）アルキル（ここでアリールまたはアル部分は非置換フエ
ニルまたは（C_1-4）アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシもしくは（C_1-4）アルコキシでモノ−もしく
はポリ置換されたフエニルである）で示される基、Ｂは−Ｏ−または−NH−、また
Ｄは式【化】（式中、ｎは２，３または４、R₈は水素、
（C_1-7）アルキル、（C_3-5）アルケニル、またはア
ル−（C_1-4）アルキル（ここでアル部分は非置換フエニルまたは
（C_1-4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしく
は（C_1-4）アルコキシでモノーもしくはポリ置換
されたフエニルである）を示す）または式【化】で示される基を意味する］［但し、上記式の化合物はインドール−３−イ
ルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−ビ
シクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステル
ではないものとする］、またはその医薬上許容される酸付加塩もしくは
第４級アンモニウム塩と、医薬用担体または希釈
剤からなる、セロトニンＭ拮抗剤として使用する
医薬組成物。