PT99771A

PT99771A - Processo para a preparacao de derivados de benzodioxole

Info

Publication number: PT99771A
Application number: PT99771A
Authority: PT
Inventors: Francis David King
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1990-12-13
Filing date: 1991-12-12
Publication date: 1992-11-30
Also published as: MX9102499A; AU9078391A; KR930703307A; AU651645B2; NZ240938A; ZA919756B; JPH06503331A; GB9027098D0; IE914315A1; CA2098309A1; EP0561910A1; WO1992010494A1

Description

Ν* C*v Ο presente invento refere-se a novos compostos que possuem actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação e à sua utilização como agentes farmacêuticos. A Patente Britânica N2 1571447 (Sociedade de Estudos Científicos e Industriais de I/Ile-de-France) descreve um grupo de derivados de benzamida que possuem actividade antagonista da dopamina.

Foi agora descoberto um grupo de novos compostos que são antagonistas dos receptores 5-HT3·

Deste modo, o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: CO-L-z

(I) em que R, é hidrogénio, halo, nitro, amino, alquilo C_ ou alcóxi

X x—D

Cl-6; R2 é halo, alquilo ou alcóxi C^_g; A é (poli)metileno com 1-3 átomos de carbono, facultativamente substituído por um ou dois grupos alquilo L é 0 ou NH; e Z é uma cadeia lateral di-azacíclica ou azabicíclica; com actividade antagonista do receptor 5-HT3; 4

Exemplos adequados de metades alquilicas em e R2 e A compreendem metilo, etilo, n- e iso-propilo. n-, iso-, sec- e tert-butilo.

Exemplos adequados de misturas halo podem ser flúor, cloro e bromo, de preferência cloro ou bromo.

Frequentemente, R1 é hidrogénio e R2 é cloro ou bromo. A é de preferência polimetileno não substituído de 1 ou 2 átomos de carbono (i.e. O-A-O é metilenodióxi ou etilenodiõxi).

Exemplos adequados de Z são descritos na arte relativamente aos antagonsitas de receptores S-HT^, i.e. como se segue: i) GB 2125398A (Sandoz Limited) ii) GB 2152049A (Sandoz Limited) iii) PE-A-215545 (Beecham Group p.l.c.) iv) PE-A-214772 (Beecham Group p.l.c) v) PE-A-377967 (Beecham Group p.l.c) vi) PCT/GB91/01629 (Beecham Group p.l.c) vii) PE-A-358903 (Dianippon) >

Cadeias laterais de interesse particular são apresentadas a seguir: I Tropano

Oxo/tia/aza-qranatano

NR / > Ouinuclidina

N- 6 -Isoquinuclidina

NR

Isocrranatano

Oxa / tia-isocrranatano

Isotropano

ou

em que R é hidrogénio ou metilo; e X é oxigénio, enxofre ou azoto, facultativamente substituído por alquilo C^_g, cicloalquilo g/ cicloalquilo C3_8 alquilo Cx_4, fenilo, naftilo, fenil alquilo C1-4 ou naftilo alquilo C1-4# em que uma metade fenilo ou naftilo é substituída facultativamente por um ou mais entre halo, alcóxi

Cl_6 OU Ci-6*

Cadeias laterais Z de interesse particular incluem tropano, oxagranatano e azagranatano, em que R é metilo. Valores adequados para os N-substituintes em que X é N são os descritos na PCT/GB91/01629, por exemplo, iso-propilo ou etilo. L é de preferência NH.

Alternativamente, COL na fórmula (I) pode ser substituído por um seu bioisostero, por exemplo 1,2,4-oxadiazole, e por outros grupos de estrutura h) descritos na PE-A-377967 (Beecham Group p.1.c.).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) compreendem sais de adição de ácido com ácidos convencionais tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico e os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como os ácidos acético, tartárico, maléico, cítrico, succínico, benzôico, ascórbico, metanossulfõnico, a-ceto glutãrico, α-glicerofosfórico e glucose-l-fosfórico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são normalmente sais de adição de ácido com ácidos tais como o ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, tartárico, láctico e acético. o sal

De preferência, o sal de adição de ácido é cloridrato.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem derivados quaternários dos compostos de fórmula (I), tais como os compostos quaternizados pelos compostos R-T, em que R é alquilo C1_6, fenilo-alquilo C1_6 ou cicloalquilo C5_7, e T é um radical correspondente a um anião de um ácido. Exemplos adequados de Rx podem ser metilo, etilo e n- e iso-propilo; e benzilo e fenetilo. Exemplos adequados de T compreendem um haleto tal como cloreto, brometo ou iodeto.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem também sais internos tais como N-óxidos.

Os compostos de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (incluindo derivados quaternários e N-óxidos) podem também formar solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, os quais estão incluídos, sempre que um composto de fórmula (I) ou um seu sal seja aqui referido.

Admite-se evidentemente que alguns dos compostos de fórmula (I) têm centros quirais e proquirais e deste modo são capazes de existir numa série de formas estereoisõméricas, incluindo os enantiómeoros. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisõméricas (incluindo os enantiómeros), e a suas misturas (incluindo racematos). As formas estereoisméricas podem ser separadas uma das outras pelos métodos correntes. 0 invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (II):

com um composto de fórmula (III): HLZ' ou com um seu derivado reactivo, quando L é 0; em que R^, R2' e/ou Z' são R^ R2 e/ou Z respectivamente ou grupos ou átomos convertíveis nos mesmos; é um grupo de partida; e as variáveis remanescentes são como definidas atrás; e subsequentemente a conversão facultativa de R^', R ' e/ou Z' num outro grupo ou átomo R R2, R3 ou Z; e a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável no composto resultante de fórmula (I).

Exemplos de grupos de partida Q^, deslocáveis por iam nucleofilo, incluem halogénio tal como cloro e bromo, alcóxi c^_4, tal como CHgO e C^Hj-O-, PhO-, hidrocarbilóxi activado, tal como ClgCgO- ou C13C0-, ou um heterociclo ligado a azoto, tal como imidazole.

Se um grupo for um haleto, então a reacção é de preferência efectuada a temperaturas não extremas num solvente não-hidroxílico inerte, tal como benzeno, diclorometano, tolueno, éter dietílico, tetraidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF). É também de preferência efectuada na presença de um aceitador ácido, tal como uma base orgânica, em particular uma amina terciária, tal como trietilamina, trimetilaminâ, piridina ou picolina, alguns dos quais podem também funcionar como solvente. Alternativamente, o aceitador ácido pode ser inorgânico, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Temperaturas de 0-100°C, em particular 10-80°C são adequadas.

Se um grupo for alcóxi 01-4, fenóxi ou hidrocarbiló-xi activado, então a reacção é de preferência efectuada num solvente polar inerte, tal como tolueno ou dimetilformamida. Ê também preferido que o grupo Q1 seja C13C0- e que a reacção seja efectuada em tolueno à temperatura de refluxo.

Quando L é O, o composto de fórmula (III) pode estar na forma de um seu derivado reactivo, o qual é frequentemente um sal tal como um sal de lítio, de sódio ou de potássio. É evidente que os compostos de fórmula (I) que contém um grupo ou R2, que seja convertível noutro grupo, são novos intermediários úteis. Ou seja, um substituinte de hidrogénio é convertível num substituinte de halogénio por halogenação, por utilização de agentes de halogenação convencionais.

Quando Z' é diferente de Z pode ser representado pelas mesmas cadeias laterais em que R é substituído por R' o qual é um grupo de protecção hidrogenolisãvel, que é benzilo facultativamente substituído por um ou dois grupos seleccionados entre halo, alcóxi e alquilo C^_4· Estes grupos benzilo podem, por exemplo, ser removidos, quando R /R2 não é halogénio, por hidro-genólise catalisada por um metal de transição convencional, para proporcionar compostos de fórmula (I) em que R é hidrogénio.

Este invento também proporciona um outro para a preparação de um composto de fórmula (I), em que R é metilo ou um seu sal farmaceut icamente aceitável, o qual compreende a N-metilação de um composto de fórmula (I), em que R é hidrogénio, e forma facultativamente um sal farmaceuticamente aceitável do composto resultante de fórmula (I). Neste processo adicional do invento, a "N-metilação" pode ser alcançada por reacção com um composto CH3Q3, em que Q3 é um grupo de partida.

Valores adequados para Q3 podem ser grupos deslocáveis por nucleõfilos, tais como Cl, Br, I, 0S02CH3 ou 0S02CgH4pCH3, de preferência Cl, Br ou I. A reacção pode ser efectuada sob condições de alquila-ção convencionais, por exemplo num solvente inerte, tal como dimetilformamida na presença de um aceitador ácido, tal como carbonato de potássio. Geralmente, a reacção é efectuada a temperaturas não-extremas, tal como à temperatura ambiente ou ligeiramente superior.

Alternativamente, a "N-metilação" pode ser efectuada sob condições de alquilação redutoras convencionais. A interconversão R no composto de fórmula (III), antes da ligação ao composto de fórmula (II), é também possível. Estas interconversões são efectuadas convenientemente sob as condições anteriores. É desejável proteger qualquer função amina com um grupo prontamente removível por acidólise, tal como um grupo alcanoil C2_7, antes da interconversão R/Z. É frequentemente conveniente na preparação de um tal composto de fórmula (III) preparar-se o composto correspondente, em que o grupo metilo é substituído por alcoxicarbonilo. Estes compostos podem então ser reduzidos por utilização de um redutor forte tal como hidreto de alumínio e lítio no composto correspondente de fórmula (II).

Os compostos de fórmula (II) são conhecidos ou são preparáveis analogamente a, ou da forma habitual, a partir de compostos conhecidos, tal como descrito na Patente Britânica 1571278.

Os compostos de fórmula (III) são normalmente preparados a partir do derivado ceto exocíclico correspondente da cadeia lateral azabicíclica, preparado por métodos de condensação, por utilização frequentemente de uma piperidina substituída.

Eles podem ser preparados pelos processos descritos nas Publicações das Patentes atrás mencionadas relacionados com os valores da cadeia lateral Z.

Constatar-se-á que nos compostos de fórmula (I) que possuem uma cadeia lateral de tropano, granatano ou oxa/tia/aza--granatano, a ligação -COL- apresenta uma orientação endo relativamente ao anel da metade bicíclica à qual está ligado. Uma mistura dos isómeros endo e exo do composto de fórmula (I) pode ser sintetisada não-estereoespecificamente e o isómero desejado pode ser separado convencionalmente do mesmo, por exemplo por cromatografia; ou alternativamente, o isómero endo pode, se desejado, ser sintetizado a partir da forma endo do composto de fórmula (II). Os pares isoméricos geométricos corespondentes são possíveis para as cadeias laterais isoquinuclidina, isogranatano, oxo/tia-isogranatano e isotropano.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção podem ser formados convencionalmente.

Os sais podem ser formados por exemplo por reacção do composto de base de fórmula (I) com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento são antagonistas do receptor 5-HT3 e, acredita-se, podem geralmente ser utilizados para o tratamento ou profilaxia da dor, emese, perturbações CNS e perturbações gastrointestinais. A dor abrange a enxaqueca, a dor de cabeça localizada, a neuralgia trigeminal e a dor visceral; a emese abrange, em particular, vómitos preventivos e nausea associados à terapia do câncro, da emese pós-operativa e da náusea associada à enxaqueca. Exemplos desta terapia do câncro inclui aquela que emprega agentes citotóxicos, tais como complexos de platina, incluindo a cisplatina, e também a doxorubicina e a ciclofosfamida, particularmente a cisplatina; e também o tratamento por radiação. As perturbações CNS abrangem a ansiedade, a psicose, perturbações do conhecimento tais como a demencia senil e o enfraquecimento da memória associado à velhice (AAMI), e a dependência da droga. As perturbações gastrointestinais incluem síndroma do intestino irritável e a diarreia.

Os antagonistas do receptor 5-HT3 podem ter utilização potencial no tratamento da obesidade, arritmia, e/ou perturbações associadas à instabilidade do miocárdio. O presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Estas composições são preparadas por mistura e são adaptadas normalmente para administração oral ou parentérica, e como tal podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, põs, grânulos, pastilhas, pós recons-tituíveis, soluções ou suspensões injectáveis ou infusíveis, ou supositórios. As composições administráveis oralmente são preferidas, uma vez que são mais convenientes para utilização genérica.

Os comprimidos e as cápsulas para administração oral apresentam-se normalmente sob a forma de uma dose unitária, e contêm convencionalmente excipientes tais como agentes ligantes, "fillers", diluentes, agentes para o fabrico de comprimidos, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aromatizantes e agentes humidificantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos conhecidos na arte, por exemplo com um revestimento entérico.

Agentes de enchimento para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes similares. Agentes desintegrantes adequados incluem amido, polivinilpolipirrolidona e derivados de amido, tais como glicolato de amido de sódio. Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio.

Agentes humidificantes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sulfato de laurilo de sódio. As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem-se apresentar como um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo adequado antes de utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogena-das, agentes emulsionadores, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno glicol ou álcool etílico; preservativos, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e se desejado agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

As preparações liquidas orais são normlamente úteis na forma de suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou apresentam-se como um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo adequado, antes de utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsionan-tes, veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), preservativos, e agentes aromatizante ou corantes.

As composições orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, de enchimento e compressão. As operações de mistura repetidas podem ser empregues para distribuir o agente activo por todas aquelas composições que empregam grandes quantidades de "filler's". Estas operações são, evidentemente, convencionais na arte.

Para administração parentérica, as formas de dose unitária são preparadas com um composto do presente invento e com um veículo esterilizado. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, podem ser ou suspensos ou dissolvidos. As soluções parentéricas são normlamente preparadas por dissolução do composto num veículo e por esterilização por filtragem antes do enchimento num frasco ou ampola adequados e do respectivo tapamento. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, preservativos e agentes de tamponamento são também dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a' composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água retirada sob vácuo.

As suspensões parentéricas são preparadas praticamente da mesma maneira, excepto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição a óxido de etileno, antes de ser suspenso no veículo esterilizado. Vantajosamente, adiciona-se à composição um agente tensio-activo ou um agente humidificante, para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento. 0 invento proporciona ainda um método de tratamento ou de profilaxia da dor, emese, perturbações CNS e/ou perturbações gastrointestinais em mamíferos, tais como seres humanos, o qual consiste na administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quantidade eficaz para tratar as perturbações atrás referidas depende das eficácias relativas dos compostos do invento, da natureza e da gravidade da perturbação a tratar e do peso do mamífero. No entanto, uma dose unitária para um adulto de 70 kg conterá normalmente de 0,05 a 1000 mg, por exemplo de 0,5 a 500 mg, do composto do invento. As doses unitárias podem ser administradas uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, mais normalmente 1 a 3 vezes ao dia, isto é entre cerca de 0,0001 e 50 mg/kg/dia, mais normalmente entre 0,0002 e 25 mg/kg/dia. Não se registam efeitos toxicológicos adversos dentro das gamas de dosagem atrás mencionadas. O presente invento também proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapêutica activá, em particular para utilização no tratamento da dor, emese, perturbações CNS e/ou perturbações gastrointestinais.

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação de compostos de fórmula (I).

Exemplo 1 endò-N-(9-Metil-9-azabiciclor3.3 . llnonan-3-il^-7-cloro-l.4-benzo- dioxan-5-carboxamida (El^

Uma solução do ácido 7-cloro-l,4-benzodioxan-5-carboxí-lico (patente Britânica 1.571.278, Societe D'Etudes Scientifiques et Industrielles de L'Ile-de France) (0,25 g) em SOC^ (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi evaporada até à secura e re-evaporada com xileno (2 x 20 ml). O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (20 ml) e foi tratado com uma solução de endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]nonan-3-amina (0,2 g) em CH2C12 (10 ml) . Após repouso à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reacção foi lavada com NaHC03 (50 ml) , foi seca (K^CO^) e foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Al203, eluindo-se com CH2C12), para produzir o composto do título, convertido no seu sal de HCl com HCl etanólico, precipitação com Et20, (0,31 g) . 18

ΧΗ RMN (d6-DMSO) <5 8,40, 8,20 (2-d, 1H) 7,10 (S, 2H) 4.65- 4,15 (m, 5H incluindo 4,30, brs, 4H) 3.65- 3,45 (m, 2H) 2,81, 2,79 (2-S, 3H) 2.55- 2,30 (m, 4H) 2,20-1,95 (m, 2H) 1,82-1,53 (m, 2H) 1.55- 1,35 (m, 2H)

De maneira semelhante preparou-se:

Exemplo 2 endo-N-fg-Metil-g-azabiciclo Γ3.3.11nonan-3-il)-6-cloro-l,3-benzo-dioxole-4-carbo^amida (E2)

19

1H RMN (CDC13) δ 7,51 (d, 1H) 6,88 (d, 1H) 6,72 (brd, 1H) 6,13 (s, 2H) 4.58- 4,38 (m, 1H) 3,09 (brd, 2H) 2,60-2,40 (m, 5H incluindo 2,50 s, 3H) 1,98 (brd 3H) 1.59- 1,42 (m, 1H) 1,31 (dt, 2H) 1,03 (brd, 2H)

Actividade Antagonista do Receotor 5-HT3

Os compostos são avaliados relativamente ao antagonismo do reflexo de von Bezold-Jarisch provocado pelo 5-HT na ratazana anestesiada, de acordo com.o seguinte método:

Ratazanas machos de 250-350 mg são anestesiadas com uretano (1,25 g/kg intraperitonealmente) e a pressão sanguínea e a velocidade cardíaca são registadas da maneira descrita por Fozard J.R. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2, 229-245 (1980).

Uma dose submaximal de 5-HT (normalmente de 6 ^g/kg) é dada repetidamente pela via intravenosa e as variações da velocidade cardíaca são quantificadas. Os compostos são administrados intravenosamente e a concentração necessária para reduzir a reacção provocada pelo 5-HT a 50% da reacção do controlo (DE5Q) é então determinada.

Os compostos dos Exemplos são ambos activos à dose de 10 Mg/kg i.v..

Claims

X'/ REIVINDICAÇÕES lâ,- Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável: CO-L-Z

(I) em que é hidrogénio, halo, nitro, amino, alquilo C.^^, ou alcóxi Cl-6; R2 é halo, alquilo C^g ou alcóxi C1_6; A é (poli)metileno de 1-3 átomos de carbono, facultativamente substituído por um ou dois grupos alquilo C1_6; L é 0 ou NH; e Z é uma cadeia lateral di-azacíclica ou azabicíclica; com actividade antagonista receptora 5-HT3; caracterizado por comprender a reacção de um composto de fórmula (II): 21

com um composto de fórmula (III): HLZ' ou com um seu derivado reactivo, quando L é 0; em que R.^', R2' e/ou .2' s^° R2 e/ou 2 respectivamente ou grupos ou átomos convertíveis nos mesmos; é um grupo de partida; e as variáveis remanescentes são como definidas atrás; e subsequentemente a conversão facultativa de R.^', R2' e/°u Z' num outro grupo ou átomo R , R2, R3 ou Z; e a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável no composto resultante de fórmula (I).
2 â.— Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por R1 ser hidrogénio e R2 ser cloro ou bromo. 3â.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por O-A-O ser metilenodióxi ou etilenodióxi. 4^.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a cadeia lateral Z ser tropano, 22

V • “ -TJ. ^ granatano, oxa/tia/azagranatano, quinuclidinà) Isoquinuclidina, isogranatano, oxa/tia-isogranatano ou isotropano. 5â.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por Z ser tropano, oxagranatano ou azagranatano. 6a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por L ser NH. 7a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]nonan--3-il)-7-cloro-l,4-benzodioxan-5-carboxamida ou um seu sal. 8a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]nonan-—3—il)-6-cloro-l,3-benzodioxole-4-carboxamida ou um seu sal. 9a.- Método para o tratamento ou profilaxia da dor, emese, perturbações SNC e/ou perturbações gastrointestinais em mamíferos, tais como seres humanos, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como definida na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, contendo normalmente a dosagem unitária de 0,5 a 1000 mg do ingrediente activo. Lisboa, 12 de Dezembro de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR COROON, 10- A 3.· 1200 USBOA