PT99028B

PT99028B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos

Info

Publication number: PT99028B
Application number: PT99028A
Authority: PT
Inventors: Francis David King; Julian Anthony Gregory
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-24
Publication date: 1999-02-26
Also published as: AU652187B2; CA2092431A1; DK0550550T3; ATE245157T1; DE69133295T2; AU8624491A; KR930702345A; CY2387B1; KR100200438B1; HK1012356A1; ES2203609T3; PT99028A; JPH06501256A; IE913352A1; GB9020927D0; DE69133295D1; EP0550550A1; MX9101236A; NZ239915A; JP2831464B2

Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula:

NR (I) em que X representa um grupo aromático; A representa uma porção para ligação; Z representa, por exemplo, alquilo ou cicloalquilo C„ _o; R representa hidrogénio ou metilo; e à sua utilizaJ“O ção na forma de produtos farmacêuticos no tratamento da dor, emese, perturbações do SNC e perturbações gastrointestinais.

referido processo consiste na reacção de um composto X^,-A₁ com um composto de fórmula (II):

em que Α_χ e A₂ são porções que reagem uma com a· outra, normalmente por meio de um acoplamento amida ou ester, ou por condensação para formar um heterociclo (j) conforme definido para formar A conforme definido na reivindicação 1; X' representa X ou um grupo nele convertível e R' e Z' representam R e Z conforme definidos ou um grupo de protecção hidrogenolisãvel; e depois disso, como se desejar ou for necessário, a conversão de X' em X, a conversão de R'/Z', quando diferente de R/Z, em R/Z e a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I)Este invento refere-se a novos compostos que têm actividade farmacológica, a um processo e a intermediários para a sua preparação e à sua utilização como compostos farmacêuticos.

As EP-A-158 265, EP-A-200 444, EP-A-247 266, EP-A-235 878, EP-A-254 584, EP-A-255 297, EP-A-289 170, EP-A-315 390 e PCT/GB91/00636 (Beecham Group p.l.c.), EP-A-158 532 (A. H.

Robins Company, Inc.), EP-A-67 770 (merrell Toraude et Compagnie), GB 2 125 398A e GB 2 145 416A (Sandoz Limited), EP-A-322 016 e EP-A-435 245 (Duphar International Research Β. V.), EP-A-307 172 (Eli Lilly and Company), EP-A-323 077, EP-A-306 148, GB

208 385A e W091/05738 (John Wyeth and Brother Limited), EP-A-234 872 (Adria Laboratories Inc.), EP-A-294292 (Adir et Compagnie), EP-A-309 423 (Instituto de Angeli S.p.A.), EP-A(Yoshitomi Pharmaceutical industries EP-A-337 547 (Merck Sharp (Merrell Dow Pharmaceuticals 90/06039 e WO 91/04738 (Rorer International (Overseas), Inc.), EP-A-378 111 (Zambon Group S.p.A.), EP-A-430 190 (Syntex (U.S.A.) Inc.) e USA Patents 4 920 219 e 4 920 227 (Rorer Pharmaceutical Corp.) revelam classes de compostos que têm uma porção azabicíclica saturada, tal como tropanilo, granatilo ou quinuclidinilo, e são antagonistas do receptor de 5-HT^.

-313 393 e EP-A-407 137 Limited), EP-A-328 200 e Limited), EP-A-329 932 and Dohme Inc.), WO

Foi agora descoberta uma classe de novos compostos nos quais a porção azabicíclica saturada é endo-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ilo. Estes compostos têm actividade antagonista do receptor de 5-HT^.

Concordantemente, o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

em que

X representa um grupo fenilo ou um grupo heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros, estando qualquer dos grupos facultativamente condensado com um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de 5-7 membros;

A representa uma porção para ligação;

Z representa alquilo C , cicloalquilo C₃__g, cicloalquil(C₂_₈) alquilo ^c4_₄/ fenilo, naftilo, fenil-alquilo ^cx_₄ou naftil-alquilo ^c4_₄ em que uma porção fenil ou naftilo é facultativamente substituída por um ou mais grupos de entre halo, alcoxi ^cx_g °u alquilo ;

R representa hidrogénio ou metilo; que tem actividade antagonista do receptor de 5-HT_g.

X pode ser substituído ou não substituído, normalmente por um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alcoxi ^cx_₆z alquiltio alquilo ^c , hidroxi, amino, alquilamino alcanoilamino ou dois substituintes sobre

X (quando condensado), pode estar ligado para formar um anel carbocíclico facultativamente substituído saturado ou insaturado.

Os heteroátomos para os grupos de heteroarilo e hetecíclico dentro de X são escolhidos de entre oxigénio, azoto e enxofre.

Halo inclui bromo, cloro e flúor.

X pode estar reunido a A por um átomo de carbono aromático ou, (quando X estã condensado), por um átomo de carbono de anel carboxíclico, ou por um átomo de carbono ou de azoto de anel heterocíclico. Quando X está condensado e A estã ligado a um átomo de carbono aromático, ele está preferivelmente ligado ao carbono aromático adjacente a um átomo de carbono condensado, que está ligado ao heteroãtomo de um anel heterocíclico na fórmula (I). A cadeia lateral de azagranatano pode estar ligada a A numa configuração spiro.

X pode também estar ainda ligado a A conforme definido na fórmula (IA) que se segue, quando Y-R₁₀ representa N-B=N.

Os exemplos adequados de X são como os descritos nos anteriores pedidos de patente que se referem aos antegonistas do receptor de 5-HT₃, matéria essa que é aqui incorporada por referência.

Os exemplos adequados de A incluem CONH (amida), COO (éster), NHCONH (ureído), CONHCONH (ureído expandido) ou um grupo de estrutura (j):

(j) em que o círculo a tracejado representa duas ligações duplas em qualquer posição no anel de cinco membros; dois dos G, H e I são escolhidos de entre oxigénio, enxofre, azoto e carbono e o outro representa Oxigénio, enxofre ou azoto; e E representa uma ligação ou alquileno ^c-j__₅ facultativamente substituído por fenilo ou hidroxi; ou E está ausente e o heterociclo na estrutura (j) está reunido ao azagranatano, numa configuração spiro, quando G representa azoto, H representa metileno e I representa oxigénio ou enxofre.

Para evitar dúvidas, os valores de X adequados na fórmula (I) que são descritos nos pedidos de patente referenciados são aquela parte da estrutura restante quando a porção azabicíclica saturada e A (quando A é um dos exemplos adequados anteriormente listados) são desagregados.

Z representa muitas vezes benzilo, n ou iso-butilo, n ou iso-propilo. etilo ou metilo, preferivelmente iso-propilo ou etilo.

R representa preferivelmente metilo.

Há um grupo de compostos abrangidos pela fórmula (I) em que Z representa alquilo fenilo ou fenil-alquilo facultativamente substituído conforme definido na fórmula (I).

Num aspecto particular, o presente invento proporciona um composto de fórmula (IA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

X,

CO - Y

ÍR (ΙΑ) em que

Y representa NH ou 0 (ou é acoplado a R_1Q conforme abaixo se define);

X^ representa um grupo de fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f) ou (g) ou (h) :

(a)

em que

R_& até R_g e R até são escolhidos de entre hidrogénio, halogéneo ou hidroxi;

representa hidrogénio e representa hidrogénio ou alquilo C₁_₄; ou

R^ e R₂ representam conjuntamente uma ligação;

R₃ até R₇ representam independentemente hidrogénio ou alquilo ; e

R₄ conjuntamente com R₂ podem representar polimetileno ^c2_7 ou polimetileno C₂__g interrompido por uma cadeia -0quando R representa hidrogénio;

R. e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio o y ou alquilo C₁__g ou R_g e R_g representam conjuntamente polimetileno C₂-6 ^ou polimetileno C₂_₅ interrompido por uma cadeia -0-;

R^_o ou representa hidrogénio, alcoxi C^_₆, cicloalquiloxi C_ . ou cicloalquil(C. _O)alquiloxi C. .; ou R. _n é reunido a Y de maneira a que Y-R^_g representa N-B=N em que B representa N ou CH; e

R^^ representa hidrogénio, halo, alcoxi C _g ou alquilo ^Cl-6^; °^U ^R10 ^{e R}11 ^estã° acoplados para formar -OCH (^κ15^κ16) “^E“ ^em que E representa (CH.) ou NR. „CO(CH„) em que n é 1 ou 2 e m é 0 ou 1 e R ₅, R_lg e R são independentemente escolhidos entre hidrogénio ou alquilo C-^.gz

R₁₂ representa hidrogénio, alcoxi C₁__g ou amino facultativamente substituído por um grupo alquilo ^c 6, ^{ou R}12 representa alcanoilamino; e

R^₃ representa halo, alquilo alcoxi ^ci-6 ^ou alquiltio ^Cl-6^;

R₁₄ representa hidrogénio ou alquilo na fórmula (h):

CO-Y- estã na posição 1 e ou representa hidrogénio, alquilo C

R... estã 15 na posição 3 e _r ou alcoxi C _r ou 1-6 1-6 R₁₅ está na posição 4 e representa hidrogénio, halogéneo, CF^ « .η „ _r, acilo C- acilamino C ' 3, alquilo Cl-6' 1-7' fenilo facultativamente substituído grupos alquilo C, alcoxi

1-7' dois por um ou ^-6 ^ou halogéneo, amino, aminocarbonilo ou aminossulfonilo, facultativamente substituído por um ou dois grupos alquilo ou ou cicloalquilo C

3-8 ou por polimetileno C

4-5 ou por fenilo, alquil(C₁_₆)sulfonilo, alquil(C₁__g)sulfinilo, alcoxi Cg, alquil(C )tio, hidroxi ou nitro; ou

CO-Y- está na posição 3 e ou R._ estã na posição 1 e representa hidrogénio, alquilo ou alcoxi C '1-6 ou

R₁₅ está na posição 4 e representa hidrogénio ou alcoxi

1-6' representa

CH ou N; e

Z e R são definidos como na fórmula (I).

Exemplos de porções em alquilo ou grupos que contêm alquilo em Z ou em R^ até R incluem metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, iso-, sec- e terc-butilo. preferivelmente metilo. As porções cicloalquilo incluem cicloalquilo ^c3, C₄, C$, C&, e

C_o. As porções halo incluem fluoro, cloro, bromo e iodo.

O

Os exemplos adequados de R₂ e R^ ou R_g e R_g quando juntos incluem polimetileno C_g, C_g, C₄, C_g ou C_g, preferivelmente polimetileno C₂, C_g, C₄ ou C_g.

R_& até Εθ e R até são preferivelmente escolhidos de entre hidrogénio, fluoro, cloro e hidroxi, mais preferivelmente hidrogénio. R^ pode representar 5-, 6- ou 7-cloro ou fluoro.

Quando X tem a sub-fórmula (a) , um dos R^ e R₃ represen ta hidrogénio e um ou ambos os R₂ e R₄ (mais preferivelmente ambos) representam ambos grupos alquilo, tal como metilo, ou estão acoplados para formar polimetileno ^c2-7' ^ou g^uand^o nm dos R₂ e R^ representa hidrogénio, o outro representa preferivelmente etilo ou n- ou iso-propilo.

Quando X tem a sub-fórmula (b), R₅ representa prefrivelmente hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo.

Quando X tem a sub-fórmula (c), um dos CO-Y e R^ está ligado na posição leo outro está ligado na posição 3 conforme delineado na sub-fórmula (c) e R_g representa prefrivelmente metilo ou etilo.

Quando X tem a sub-fórmula (d), R? representa preferivelmente metilo.

Quando X tem a sub-fórmula (e), R ^{e R}g representam ambos preferivelmente grupos metilo.

Quando X tem a sub-fórmula (f) e R representa alcoxi ou está acoplado a Y, R representa preferivelmente amino e

R₁₃ representa preferivelmente cloro ou bromo, mais preferivelmen te cloro. R_1Q representa preferivelmente metoxi quando alcoxi ^Cl-6·

Quando X tem a sub-fórmula (f) e R representa hidrogénio, R_$ e R_1X representam preferivelmente grupos cloro ou metilo e R representa preferivelmente hidrogénio.

Outros valores de X dentro da sub-fórmula (f) de interesse são descritos na EP-A-307 172 (Eli Lilly and Company) e EP-A-313 393 (Yoshitomi Pharmaceuticals Industries Limited).

Quando X tem a sub-fórmula (g), R representa preferivelmente hidrogénio ou metilo.

Quando X tem a sub-fórmula (h) e CO-Y- está na posição 1, os exemplos adequados de R quando na posição 4 incluem os seguintes: hidrogénio, cloro, bromo, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, alcanoilamino ύ_χ_₄ tal como formilamino, acetilamino, propionilamino, n- e iso-butirilamino, aminossulfonilo e amino e aminossulfonilo facultativamente substituídos por um ou dois grupos metilo, etilo, n- ou iso-propilo, n-, iso-, sec- e terc-butilo ou fenilo; nitro, n- e iso-propoxi, metiltio, etiltio, n- e iso-propiltio, hidroxi, metilsulfonilo e etilsulfonilo ou quando R estã na posição 3 incluem os seguintes grupos: hidrogénio, metilo, etilo, n- ou iso-propilo. metoxi e etõxi.

Quando X tem a sub-fórmula (h) e CO-Y- estã na posição 3, os exemplos adequados de R quando na posição 1 incluem os seguintes: hidrogénio, metilo, etilo, n- ou iso-propilo, ou quando R^^ está na posição 4 incluem os seguintes grupos: hidrogénio, metoxi e etõxi.

Os grupos R^₅ em qualquer das posições anteriormente especificadas incluem hidrogénio, metilo e metoxi. CO-Y estã preferivelmente na posição 1.

Y representa preferivelmente NH.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos composto de fórmula (I) incluem sais por adição de ácido com ácidos convencionais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico e sulfúrico e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como os ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzóico, ascõrbico, metanossulfónico, a-cetoglutárico, α-glicerofosfórico e glicose-l-fosfórico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos composto de fórmula (I) são normalmente sais por adição de ácido com ácidos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, tartárico, láctico e acético.

Preferivelmente, o sal por adição de ácido é o sal hidrocloreto.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem derivados guartenários dos composto de fórmula (I) tais como os compostos quartenizados por compostos R -T em que R representa alquilo C₁_₆, fenil-alquilo C₁_₍, ou cicloalquilo ^c5_₇e T representa um radical correspondente a um anião de um ácido. Os exemplos adequados de R incluem metilo, etilo, n- ou iso-propilo e benzilo e fenetilo. Os exemplos adequados de T incluem haletos tais como cloreto, brometo e iodeto.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais internos tais como N-óxidos.

Será apreciado que os mono e di-saís podem ser formados devido à presença de dois azotos salifiçáveis na cadeia lateral de azagranatano.

Os composto de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (incluindo derivados quartenários e N-óxidos) podem formar também solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, que estão incluídos onde quer que um composto de fórmula (I) ou um seu sal sejam aqui referidos.

Será certamente notado que alguns dos compostos de fórmula (I) têm centros quirais ou pró-quirais e, por conseguinte, são capazes de existir em numerosas formas estereoisoméricas, incluido enantiómeros. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas (incluido enantiómeros) e ãs suas misturas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra pelos métodos usuais.

invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), processo esse que é caracterizado por compreender a reacção de um composto X^/-A₁ com um composto de fórmula (II):

(II) em que A^^ e A₂ são porções que reagem uma com a outra, normalmente por uma amida ou éster de acoplamento, ou por condensação para formar um heterociclo (j) conforme definido para formar A conforme definido anteriormente; X' representa X ou um grupo a ele convertível e R' e Z' representam R e Z conforme definidos ou um grupo de protecção hidrogenolisãvel; e depois disso, como se desejar ou for necessário, a conversão de X' para X, a conversão

de R'/Z', quando diferente de R/Z, para R/Z e a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I).

Os valores adequados de A^ e A₂ são conforme se descreve nos pedidos de patente anteriormente mencionados.

Os intermediários de fórmula X^z-A₁ são geralmente conhecidos a partir dos pedidos de patente/referências anteriormente mencionados ou são preparados por métodos análogos aos usados para compostos estruturalmente relacionados conhecidos.

Os intermediários de fórmula (II) são geralmente preparados a partir do composto de fórmula (III):

NR' (III) que é preparado pela condensação/ciclização, conforme apropriado, do derivado piperazina 2,6-dissubstituída, como está descrito nas descrições que se seguem mais à frente.

Num aspecto particular, o invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (IA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse que é caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IV):

^Xl' ^COQ1 (IV) com um composto de fórmula (V):

ou um seu derivado reactivo, quando Y representa 0;

em que X^' representa ou um grupo nele convertível; Q representa um grupo separável; R' representa R, conforme definido, ou representa um grupo de protecção hidrogenolisável; e as restantes variáveis são definidas como anteriormente; e depois disso, a conversão facultativa de X ' para X^, incluindo qualquer grupo ^Ra' ^Rb' ^Rc' ^Rd' ^Re' ^Rg' ^Rh °^{U R}10' ^Rll' ^R12' ^R13' ^R14 °^{U R}15 ^paraum outro destes grupos, a conversão de R'/Z', quando diferente de R/Z, para R/Z; e a formação facultativa de um sal farmaceuticamen te aceitável do resultante composto de fórmula (IA).

Os exemplos de grupos separáveis Q , deslocãvel por um nucleófilo, incluem halogéneo, tal como cloro e bromo, alcoxi ^Cl-4' ^{tal como CH}3° ^{e C}2^H5^0-' ^ph0- ^ou hidrocarbiloxi activado, tal como C1..C..0- ou Cl„CO-.

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Se o grupo Q for um haleto, então a reacção é preferivelmente levada a cabo a temperaturas não extremas num solvente não hidroxilico inerte, tal como benzeno, diclorometano, tolueno, éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF). É também preferivelmente levada a cabo na presença de um aceitador de ácido, tal como uma base orgânica, em particular uma amina terciéria, tal como trietilamina, trimetilamina, piridina

ou picolina, algumas das quais podem também actuar' como solvente. Alternativamente, o aceitador de ácido pode ser inorgânico, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. São adequadas as temperaturas desde 0 até 100 °C, em particular desde 10 até 80 °C.

Se um grupo for alcoxi , fenoxi ou hidrocarbiloxi activado, então a reacção é preferivelmente levada a cabo num solvente polar inerte, tal como tolueno ou dimetilformamida. É também preferido que o grupo Q seja Cl^CO- e que a reacção seja levada a cabo em tolueno à temperatura de refluxo.

.Quando Y representa 0, o composto de fórmula (V) pode estar na forma de um seu derivado reactivo, que é muitas vezes um sal, tal como os sais de lítio, sódio ou potássio.

Normalmente, X ' será X , mas quando R está ligado a Y, na fórmula (IA), tem a subfórmula (f), em que R_1Q representa nitro ou amino, que pode ser subsequentemente ligado a Y como se encontra descrito na EP-A-315 390.

Tornar-se-ã aparente que os compostos de fórmula (IA) que contêm um grupo R_& até R_g, R , R^ ou R^ até R₁₅ que é convertível para um outro destes grupos são novos intermediários úteis. Isto é, um substituinte hidrogénio é convertível para um substituinte halogéneo por halogenação usando agentes de halogenação convencionais; ou um substituinte alcanoilamino ^c1-7 ê convertível para amino por hidrólise convencional.

R'/Z', quando diferente de R/Z, pode ser um grupo de protecção hidrogenolizável que é benzilo facultativamente substituído por um ou dois grupos escolhidos de entre halo, alcoxi e alquilo C Estes grupos benzilo podem, por exemplo, ser

removidos, quando R_a até R_g, R , R^ ou R_1;l até R₁₅ não é helogéneo, por hidrogenólise catalisada por metal alcalino convencional para dar o composto correspondente em que R'/Z' é hidrogénio.

Um outro processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por conseguinte a N-alquilação de um composto de fórmula (I) em que R/Z é hidrogénio e, facultativamente, a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável do resultante composto de fórmula (I). Neste outro processo do invento, N-alquilação compreende a substituição dos átomos de N azabicíclicos por um grupo R/Z como anteriormente definido. Isto pode ser conseguido pela reacção eom um composto RQ₃ ou ZQ₃ em que R e Z são definidos como anteriormente e Q₃ é um grupo separável. Os valores adequados para Q₃ incluem grupos deslocados por nucleófilos tais como Cl, Br e I. A reacção pode ser levada a cabo sob condições de alquilação convencionais, por exemplo num solvente inerte tal como dimetilformamida na presença de um aceitador de ãcido tal como carbonato de potássio. Geralmente, a reacção é levada a cabo a uma temperatura não extrema tal como a temperatura ambiente ou ligeiramente superior. Alternativamente, a N-alquilação pode ser efectuada sob condições de alquilação redutiva convencionais.

A interconversão de R ou Z num composto de fórmula (V) antes do acoplamento com o composto de fórmula (IV) é também possível. Estas interconversões são convenientemente efectuadas sob as condições anteriores. É desejável proteger qualquer função amina com um grupo prontamente removível por acidólise, tal como um grupo alcanoílo X-j' ^arrt:es óa interconversão R/Z.

É muitas vezes conveniente na preparação de um tal composto de fórmula (V) preparar o composto correspondente em que o grupo metileno é substituído por -CO- ou, para R ou Z, é metilo, em que o grupo metilo é substituído por alcoxicarbonilo. Estes compostos podem em seguida ser reduzidos, usando um redutor forte tal como hidreto de alumínio e lítio, para o correspondente composto de fórmula (IV).

Os compostos de fórmula (IV) são conhecidos ou são preparados analogamente a, ou rotineiramente a partir de, compostos conhecidos.

Os compostos de fórmula (V) em que R' representa R e Z' representa Z como foi definido, são novos e formam um aspecto do invento.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados por processos análogos aos descritos nos Pedidos de Patente Europeia acima mencionados.

Será notado que no composto de fórmula (I) o encadeamen to -A- tem uma orientação endo em relação ao anel da porção bicíclica a que está ligado. A mistura de isómeros endo e exo do composto de fórmula (I) pode ser sintetisada não estereoespecificamente e o isómero desejado separado convencionalmente a partir dela, e.g. por cromatografia; ou, alternativamente, o isómero endo pode, se desejado, ser sintetisado a partir da correspondente forma endo do composto de fórmula (II).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento podem ser formados de modo convencional.

Os sais podem, por exemplo, ser formados por reacção do composto base de fórmula (I) com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento são antagonistas do receptor de δ-ΗΤ^ e por conseguinte crê-se que possam ser utilizados no tratamento ou profilaxia da dor, vómitos, desordens do SNC e desordens gastrointestinais. A dor inclui enxaqueca, dor de cabeça aglomerada, neuralgía trigeminal e dor visceral; os vómitos incluem, em particular, a prevenção do vómito e náusea associados com a terapia do cancro, vómitos pós-operatórios e náusea associada com enxaqueca. Os exemplos de terapia do cancro incluem a que utiliza agentes citotõxicos, tais como complexos de platina incluindo cisplatina e também doxorubicina e ciclofosfamida, particularmente cisplatina; e também o tratamento por radiação. As desordens do SNC incluem ansiedade, psicose, desordens cognitivas tais como demência senil e enfraquecimento da memória associada com a idade (AAMI) e dependência de drogas. As desordens gastorintestinais incluem o síndroma do intestino irritável e diarreia.

Os antagonistas do receptor de 5-HT₃ podem também ser de utilização potencial no tratamento da obesidade e/ou arritmia.

Alguns dos compostos do invento podem também ter actividade procinética gástrica, utilidade no tratamento de desordens gastrointestinais, por exemplo, quando R^^ representa alquilo presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

Tais composições são preparadas por mistura e estão normalmente adaptadas para administração oral ou parentérica e para isso podem estar na forma de comprimidos, cápsulas,

preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injectáveis ou infusíveis ou supositórios. As composições administráveis oralmente são preferidas, uma vez que são mais convenientes para uso geral.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral são ) normalmente apresentados numa dose unitária e contêm excipientes convencionais tais como agentes ligantes, de enchimento, diluentes, agentes de formação de comprimidos, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aromatizantes e molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na ) técnica, por exemplo com um revestimento entérico.

Os agentes de enchimento adequados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Os desintegrantes adequados incluem amido, polivinilpirrolidona e derivados de amido tais como glicolato de amido e sódio. Os lubrificantes adequados incluem, por exemplo, o estearato de magnésio.

Os agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis preparações suspensões adequados incluem sulfato de líquidas orais podem estar na aquosas ou oleosas, soluções, laurilo e sódio. As forma de, por exemplo, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco

fraccionado, ésteres oleosos tais como glicerina/ propileno-glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico; e, se desejado, agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

As preparações líquidas orais estão normalmente na forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou são apresentadas na forma de um produto seco para reconstituição com ãgua ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis) , conservantes e agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

As composições orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou feitura de comprimidos. As operações de mistura repetidas podem ser utilizadas para distribuir o agente activo por todas estas composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Estas operações são, certamente, convencionais na técnica.

Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas contendo um composto do presente invento e um veículo estéril. 0 composto, dependendo da concentração usada, pode ser quer suspenso quer dissolvido. As soluções parentéricas são normalmente preparadas por dissolução de um composto num veículo e esterilização por filtração antes do enchimento num frasco ou ampola adequados e da selagem.

Vantajosamente, podem também ser dissolvidos no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes de tamponização. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois do enchimento no frasco e a'água removida sob vacuo.

As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceptuando que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veículo estéril. Vantajosamente, é incluído na composição um agente tensioactivo ou molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento.

invento também proporciona um método de tratamento e/ou profilaxia da dor, vómitos, desordens do SNC e/ou desordens gastrointestinais em mamíferos, tais como humanos, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quantidade eficaz para tratar as desordens anterior mente descritas depende das eficácias relativas dos compostos do invento, da natureza e severidade da desordem a ser tratada e do peso do mamífero. Contudo, a dose unitária para um adulto de 70 kg conterá normalmente 0,05 até 1000 mg, por exemplo 0,5 até 500 mg, do composto do invento. As doses unitárias podem ser administradas uma ou mais do que uma vez por dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes num dia, mais usualmente 1 até 3 vezes num dia, quer dizer dentro de uma gama de aproximadamente desde 0,0001 até 50 mg/kg/dia, mais usualmente desde 0,0002 até 25 mg/kg/dia.

Dentro de qualquer das gamas de dosagem anteriormente indicadas, não foram indicados efeitos toxicológicos adversos.

O invento também proporciona uma composição farmacêutica para utilização no tratamento e/ou profilaxia da dor, vómitos, desordens do SNC e/ou desordens gastrointestinais, composição essa que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

invento também proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como uma substância terapêutica activa, em particular para utilização no tratamento da dor, vómitos, desordens do SNC e/ou desordens gastrointestinais.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de fórmula (I); as descrições seguintes ilustram a preparação de intermediários.

Intermediários de fórmulas (III) ' e (V) '

(V)’

Dlc/d*

D2c/d

D3c/d

D4c/d

D5c/d

D6c/d

D7c/d

D8c/d

D9c/d

DIOc/d

Dllc/d

D12c/d

Z'

CH^Ph

CH₂Ph iPr nPr iBu nBu

Ph

Nm

Me

Et

Pe

Cm

Nm = 1-naftilmetilo;

Cm = ciclo-hexilmetilo; Pe = fenetilo.

mistura de isómeros endo e exo

Descrição 1

3-Benzil-9-metil-3,9-diazabiciclor3.3.llnonan-7-amina

a) 4-Bromocrotonato de etilo (25 g) em Et₂O (200 mL) foi agitado, arrefecido até 0 °C e foi-lhe adicionada gota a gota benzilamina (12,6 mL) em Et₂O (^{50 mL}) . A mistura de reacção foi agitada durante durante 2 dias à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi lavado com ãgua, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. A cromatografia em coluna sobre sílica do resíduo, eluindo com Et₂0:petroleo 1:3, deu 4,4 -benzilimino-di-trans-2-butenoato de dietilo (15 g).

b) 0 diéster anterior (29 g) dissolvido em metanol (300 mL) a 0 °C foi tratado com uma solução de MeNH^ a 33 % em IMS (5,7 mL). A mistura de reacção foi agitada durante durante a noite à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o resíduo foi filtrado através de sílica, eluindo com Et₂O:petróleo 1:1 para dar 4-benzil-l-metil-piperazinil-2,6-diacetato de dimetilo (Dlb) (13,9 g).

c) O diéster (13,9 g) em tolueno (150 mL) foi adicionado gota a gota durante 1 hora a uma suspensão agitada de ButOK (12,9 g) em tolueno (600 mL) a ser aquecido até refluxar. Após aquecimento durante mais 30 minutos, não restou nenhum material de partida, conforme determinado por TLC. Ao arrefecer, o intermediário B-cetoéster foi extraído para HC1 5 N (200 mL) e o extracto acídico foi aquecido em refluxo vigoroso durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi neutralizado e, em seguida, saturado com carbonato de potássio e o produto foi extraído para clorofórmio. Os extractos orgânicos concentrados foram purificados por cromatografia em coluna sobre sílica, eluindo com metanol a 5 % / clorofórmio para dar 3-benzil -9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (Dlc) (3,7 g).

d) A cetona (Dlc) (2 g) em etanol (50 mL) foi aquecida até ao refluxo com H NOH-HCl (0,65 g) durante 1 hora. A

Ci mistura de reacção foi arrefecida, concentrada até aproximadamen) te 1/3 do volume, tratada com um pouco de éter e o sal hidrocloreto da oxima foi recolhido e seco (1,7 g). 0 hidrocloreto da oxima (0,9 g) foi reduzido cora sódio (1,2 g) era álcool amllico (50 mL) em refluxo. Após todo o sódio ter sido dissolvido, a mistura foi arrefecida até 90 °C, foi cuidadosamente adicionada

I água (4 mL) e, em seguida, deixada rearrefecer até à temperatura ambiente. A camada aquosa foi separada e o álcool amílico foi extraído com um excesso de HCl 5 N. A concentração do extracto acídico, neutralização e, em seguida, saturação com carbonato de potássio e extracção do produto para clorofórmio deu, após concentração, o composto mencionado em título (Dld) (0,64 g) na forma de uma mistura crua de isómeros endo e exo.

Descrição 2 endo-3-Benzil-9-meti1-3,9-diazabiciclo Γ3.3. nnonan-7-amina

a) A 4-bromocrotonato de metilo (50 g) em éter dietílico (500 mL) foi adicionado, gota a gota, benzilamina (22 mL) em éter dietílico (20 mL) a 0 °c. A mistura de reacção foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi lavado com água (75 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia flash sobre sílica eluindo com . . . 1 gasolina leve e éter dietílico para produzir 4,4 -benzilimmodi-trans-2-butenoato de dimetilo (17,1 g) .

. . . . . .

b) A 4,4 -benziliminodi-trans-2-butenoato de dimetilo (17,1 g) em metanol (250 mL) foi adicionado gota a gota metilamina (7,5 mL; 33 % v/v em IMS) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando gasolina leve e éter dietílico como eluente para produzir l-benzil-4-metil-piperazinil-3,5-diacetato de dimetilo na forma de uma mistura de isómeros cis e trans (9,29 g).

c) A terc-butóxido de potássio (9,67 g) em tolueno (350 mL) foi adicionado 4-benzil-l-metil-piperazinil-2,6-diacetato de dimetilo (9,26 g) em tolueno (150 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e lavada com HC1 5 N (4x75 mL). Os extractos aquosos combinados foram aquecidos em refluxo durante 13 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi saturado com carbonato de potássio sólido. O produto foi extraído para clorofórmio (4x75 mL), a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma cromatografia flash sobre sílica usando como eluente clorofórmio com volumes crescentes de etanol (até 10 %) deu 3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (D2c) (1,8 g).

d) A uma solução agitada da cetona anterior (1,80 g) em etanol (50 mL) foi adicionado cloreto de hidroxilamónio (0,54 g). A mistura de reacção foi em seguida aquecida até ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico para dar o hidrocloreto da oxima de 3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (1,87 g).

A uma solução agitada de alano [gerada pela acção de ácido sulfúrico concentrado (0,93 mL) sobre hidreto de alumínio e lítio (0,88 g) em tetra-hidrofurano seco (30 mL) ] foi adicionada oxima de 3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [gerada pelo tratamento de hidrocloreto da oxima de 3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3.1]nonan-7-ona com carbonato de potássio], A mistura de reacção foi em seguida aquecida em refluxo durante a noite sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi arrefecida e foram adicionados gota a gota solução aquosa a 40 % de hidróxido de sódio (2 mL) e ãgua (1 mL). Foi adicionado éter dietílico (5 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora. 0 precipitado resultante foi removido por filtração através de kieselguhr e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título cru (D2d) (0,90 g).

Seguindo os processos delineados nas Descrições 1 e 2, partes a) a c),foram obtidos os seguintes intermediários:

3-isopropil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (D3c);

3-n-propil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona (D4c);

3-isobutil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (D5c);

3-n-butil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (D6c);

9-metil-3-fenil-3,9-diazabíciclo[3.3.l]nonan-7-ona (D7c);

9-meti1-3-(1-naftilmetil)-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (D8c);

3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona (D9c);

3-etil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona (DIOc);

9-metil-3-(2-fenetil)-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (Dllc);

3-ciclo-hexilmetil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-ona (D12c).

Seguindo os processos delineados nas Descrições 1-d) e 2d), foram obtidos os seguintes intermediários:

endo-3-isopropil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-amina (D3d);

endo-3-n-propil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-amina (D4d);

endo-3-isobutil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-amina (D5d);

endo-3-n-butil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-amina (D6d);

endo-9-metil-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-amina (D7d);

endo-9-metil-3-(1-naftilmetil)-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-amina (D8d);

exo/endo-3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-amina (D9d);

endo-3-etil-9-metil-3, 9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-amina (DIOd);

endo-9-metil-3-(2-fenetil)-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7 -amina (Dlld);

endo-3-ciclo-hexilmetil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]no nan-7-amina (D12d).

Exemplos

^X1
Ela/	^X1 =	(f):
Elb	^R10 =	och₃,
	^R11 =	H,
	^R12 =	NHCOCH
	^nh2,
	^R13 ⁼	Cl.
E2	(como	Elb)
E3	^X1 =	(b):
	L = N	r
	^R5	ch₃,
	^Rb = ^;	H.
E4	(como	E3)
E5	(como	E3)
E6	(como	E3)
E7	(como	E3)

Ζ

CH₂Ph

Me

CH₂Ph iPr nPr iBu nBu

^Χ1	z
Ε8	(como E3)	Ph
Ε9	(como E3)	Nm
Ε10	(como E3)	Et
Eli	(como E3)	Pe
E12	(como E3)	Cm
E13	Χ_χ = (a): ^R1 = H, R₂ = Me, *₃ = H, R. = Me, 4 ' R = H. a	CH₂Ph
E14	(como E13)	iPr
E15	(como E13)	Me
E16	(como E13)	Et
E17	(como E13)	nPr
E18	(como E13)	nBu
E19	(como E13)	iBu
E2 0	(como E13)	Cm

Ε21 (como Ε13)

Exemplo l endo-4-Acetilamino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclor3.3.nnonan-7-il)benzamida (Ela)

Uma solução da amina crua (Dld) (0,64 g) e trietilamina (0,4 mL) em diclorometano (20 mL) foi adicionada a uma solução agitada de cloreto de aetilamíno-5-cloro-2-metoxibenzoílo (0,75 g) em diclorometano (50 mL) a 0 °C. Após agitação durante a noite, a mistura de reacção foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina, eluindo com clorofórmio / gasolina 1:1 para dar três fracções:

Fracção 1: 0,24 g; isómero exo

Fracção 2: 0,46 g; mistura de isómeros endo/exo

Fracção 3: 0,23 g; isómero endo (principalmente) composto El.

endo-4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3--benzil-9-metil-3,9-díazabicíclor3.3.nnonan-7-xl)benzamida (Elb)

A Fracção 3 de isómero principalmente endo (Ela) (0,23 g) foi hidrolisada com solução a 10 % de hidróxido de sódio (1,0 mL) em etanol (20 mL) e água (5 mL) e aquecida durante 2 horas. O extracto orgânico foi seco e concentrado. O resíduo foi filtrado através de alumina, eluindo com clorofórmio, para dar o desejado produto E2 (0,12 g), p.f. 145-162 °C, o qual continha cerca de 20 % do isómero exo.

EM M⁺ 428, 430 ¹H-RMN (CDC1₃) δ 9,8 (br d, IH) ; 8,15 (s, 0,2H); 7,7 (s, 0,8H); 7,5 - 6,8 (m, 5H); 6,29 (s, 0,2H); 6,21 (s, 0,8H); 5,7 - 5,5 (m, 0,2H); 4,65 - 4,5 (m, 0,8H);

4,35 (br s, 0,4H); 4,24 (br s, 1,6H); 0,86 (s, 0,6H);

3,78 (s, 2,4H); 3,5 (s, 2H); 3,0 - 2,3 (m, 9H incluindo 2,5, s, 3H); 1,42 (3, 6H).

Exemplo 2 endo-4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3,9-dimetil-3,9-diazabicicloΓ3.3.11nonan-7-il)benzamida (E2) composto mencionado em título foi preparado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 1, a partir de 3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-amina (D9d).

Exemplo 3 endo-N-l-Metil-3-indazolil-(3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclor3.3.1lnonan-7-il)carboxamida (E3)

A uma suspensão agitada de ácido l-metil-lH-indazole-3-carboxílico (0,50 g) em diclorometano (40mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (0,25 mL) e 3 gotas de dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se produzir o cloreto de l-metil-lH-indazole-3-carbonilo cru.

A uma solução de cloreto de l-metil-lH-indazole-3-carbonilo (127 mg) em diclorometano (20 mL) foi adicionado uma solução de endo-3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-amina (D2d) (160 mg) e trietilamina (90 /xL) em diclorometano (5 mL). A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se produzir o produto cru. A cromatografia flash sobre

sílica utilizando clorofórmio e etanol como eluente deu o compos-

to mencionado em título (E3) (33 mg); p.f. 173-176 °C.
¹h-rmn (CD₃OD) 400 MHz; δ	1,51 (d, 2H);	2,48	(s,	3H) ;
2,51-2,60 (m, 2H);	2,63 (dd, 2H);	2,80	(d,	2H) ;
2,87-2,92 (m, 2H);	3,92 (s, 5H); 4	,50 -	4,59	(m,
1H); 7,09 - 7,18 (m,	3H); 7,29 (t,	1H);	7,35	(d,

2H) ; 7,47 (t, 1H) ; 7,57 (d, 2H) ; 8,22 (d, 1H) .

M⁺ 403.

Exemplos 4-12

Seguindo o processo geral delineado no Exemplo 3, foram obtidos os seguintes compostos:

enao-N-l-Metil-3-indazolil-(3-isopropil-9-metil-3,9-aiazabiciclor3.3.nnonan-7-il)carboxamida (E4)

p.f. 180-184 °C;

:N (CDC1₃) 250 MHz; 5	1,27 (d,	6H) ;	1,49 (d,	2H) ;
2,45 - 2,59 (m, 3H);	2,85 (d,	2H) ;	4,08 (S,	3H) ;
4,63 - 4,77 (m, 1H); 7	,22 - 7,30	(m, 1H)	; 7,36 -	7,43
(m, 2H); 8,42 (d, 1H);	10,62 (d,	1H) .

M⁺ 355.

endo-N-l-Metil-3-indazolil-(9-metil-3-n-propil-3.9-diazabiciclor3.3.nnonan-7-il)carboxamida (E5)

p.f. 147-149 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz; <S 0,97 (t, 3H) ; 1,50 (d, 2H) ;

1,70 - 1,88 (m, 2H); 2,43 - 2,63 (m, 2H); 2,81 - 2,96 (m, 4H); 4,07 (s, 3H); 4,63 - 4,77 (m, 1H); 7,23 7,31 (m, 1H) ; 7,35 - 7,48 (m, 2H) ; 8,41 (d, 1H) ;

10,70 (d, 1H).

M⁺ 355.

enao-N-l-Metil-3-indazolil-(3-isobutil-9-metil-3,9-diazabicicloΓ3.3.nnonan-7-il) carboxamida (E6)

p.f. 107-109 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz; S 0,89 (d, 6H); 1,58 (d, 2H) ;

1,95 - 2,10 (m, 1H); 2,40 - 2,74 (m, 9H); 2,87 (d,

2H); 2,92 - 3,05 (m, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,68 - 4,81 (m, 1H); 7,23 - 7,31 (m, 1H); 7,38 - 7,48 (m, 2H); 8,34 (d, 1H); 10,25 (d, 1H) .

M⁺ 370.

endo-N-l-Metil-3-indazolil-(3-n-butil-9-metíl-3,9-diazabicicloΓ3.3.llnonan-7-il)carboxamida (E7)

p.f. 91 - 93 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz; 5 0,93 (t, 6H); 1,30 - 1,44 (m,

2H); 1,52 (d, 2H); 1,62 - 1,78 (m, 2H); 2,47 - 2,68 (m, 9H); 2,88 (d, 2H); 2,91 - 2,99 (m, 2H); 4,06 (s,

3H); 4,65 - 4,78 (m, 1H); 7,22 - 7,30 (m, 1H); 7,35

- 7,47 (m, 2H); 8,41 (d, 1H); 10,67 (d, 1H).

M⁺ 370.

endo-N-l-Metil-3-indazolil-(9-metil-3-fenil-3,9-diazabiciclor3.3.llnonan-7-ϊΙ)carboxamida (E8)

p.f. 131-134 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz; δ 1,69 (d, 2H); 2,61 (s, 3H);

3,11 - 3,21 (m, 2H); 3,23 - 3,34 (m, 2H); 3,39 (s, 3H) ; 3,43 - 3,60 (m, 4H); 4,69 - 4,72 (m, 1H); 6,98 (t, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,15 - 7,41 (m, 5H); 8,31 (d,

1H) ; 9,45 (d, 1H).

M⁺ 389.

endo-N-l-Metil-3-indazolil-r3-(1-naftilmetil)-9-metil-3,9-diazabiciclor3.3.llnonan-7-il)carboxamida (E9)

p.f. 89 - 92 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz; δ 1,55 (d, 2H) ; 2,44 - 2,61 (m,

5H); 2,71 - 2,82 (m, 2H); 2,83 - 3,00 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 4,68 - 4,79 (m, 1H); 7,17 (t,

1H) ; 7,24 - 7,53 (m, 5H) ; 7,64 (d, 1H) ; 7,71 (d,

1H); 7,82 - 7,91 (m, 1H); 8,20 - 8,28 (m, 1H); 8,43 (d, 1H) ; 10,87 (d, 1H) .

M⁺ 454.

endo-N-l-Metil-3-indazolil-(3-etil-9-metil-3,9-diazabiciclor3.3.nnonan-7-il)carboxamida (E10)

p.f. 140 - 143 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250MHz; δ 1,30 (t, 3H) ; 1,52 (d, 2H) ;

2,45 - 2,70 (m, 9H); 2,85 (d, 2H); 2,95 (br s, 2H);

4,08 (s, 3H); 4,60 - 4,75 (m, 1H); 7,20 - 7,30 (m,

1H) ; 7,35 - 7,46 (m, 2H) ; 8,42 (d, 1H) ; 10,85 (d, 1H) .

EM M⁺ = 341.

endo-N-l-Metil-3-indazoIil-(9-metil-3-fenetil-3,9-diazabicicloΓ3.3.11nonan-7-il)carboxamida (Eli)

p.f. 129 - 131 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz; δ 1,57 (d, 2H); 2,50 - 2,68 (m,

5H); 2,70-2,84 (m, 2H); 2,85 - 3,05 (m, 6H); 3,06

- 3,18 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,68 - 4,80 (m, IH) ;

7,15 - 7,48 (m, 8H); 8,40 (d, IH); 10,56 (d, IH).

EM M⁺ = 417.

endo-N-l-Metil-3-indazolil-(3-ciclo-hexilmetil-9-metil-3,9-diazabiciclor3.3.nnonan-7-il)carboxamida (E12)

p.f. 82 - 85 °C;

•RMN (CDC1	₃) 250	MHz;	S 0,75 - 1,15	(m,	4H); 1,40 -
1,72	(m,	8H);	2,45	(d, 2H); 2,48	-	2,72 (m, 7H);
2,80	(ú,	2H) ;	2,94	(br s, 2H); 4,10	(s,	3H); 4,62 -
4,79	(m,	IH) ;	7,20	- 7,32 (m, 2H);	7,	35 - 7,48 (m,
2H);	8,	32 (d,	IH);	10,21 (d, IH).

EM M⁺ = 409.

Exemplo 13 endo-N-3,3-Dxmetilindolin-l-il-(3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclor3.3.nnonan-7-il)carboxamida (E13)

Uma solução de 3,3-dimetilindilina (1,5 g) e trietilamina (1,42 mL) em diclorometano (15 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução arrefecida e agitada de fosgénio (9 mL; 12,5 % p/p em tolueno) em diclorometano (15 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C e, em seguida, vertida em pentano (100 mL), lavada com ácido sulfúrico 5 N (5 mL) e água salgada (5 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar cloreto de 1-(2,3-di-hidro-3,3-dimetil)indolilcarbonilo (1,7 g).

A uma solução agitada de cloreto de 1-(2,3-di-hidro-3,3 -dimetil)indolilcarbonilo (771 mg) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente foi adicionado

endo-3-metil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-amina (D9) (902 mg) e trietilamina (512 μΕ) em diclorometano (15 mL). A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido por evaporação rotativa. A cromatografia flash sobre sílica utilizando clorofórmio e etanol como eluente deu o composto mencionado em título (E13) (360 mg); p.f. 188

191 °C.

¹H-RMN (CDC1₃)	250	MHz;	δ 1,29 (S,	6H) ;	1,48 (d,	2H) ;
2,40 - 2,57	(m,	5H)	; 2,62-2,78	(m,	4H); 2,83 -	2,90
(m, 2H); 3	,53	(s,	2H); 3,70 (s,	2H) ;	4,39 - 4,42	(m,
1H); 6,90	(t,	1H)	; 7,05 - 7,46	(m,	8H); 7,81	(d,
1H); 8,78	(d,	1H) .

Exemplos 14-20

Seguindo o processo geral delineado no Exemplo 13, foram obtidos os seguintes compostos; no caso dos sais hidrocloreto, por tratamento da base livre com HC1 etéreo:

endo-N-3,3-Dimetilindolin-l-il-(3-isopropil-9-metíl-3,9-diazabiciclor3.3.nnonan-7-il)carboxamida (E14)

p.f. 109 - 111 °C;

Ή-RMN (CDC1₃) 250 MHz; δ 1,05 (d, 6H);	1,33 (S, 2,88 - 2,96	6H); (m,
1,47	(d, 2H);	2,41 - 2,75	(m, 10H);
2H) ;	3,65 (S,	2H); 4,24	- 4,38 (m,	1H);	6,90	(t,
1H);	7,06 -	7,19 (m, 2H)	; 7,80 (d,	1H);	8,58	(d,

1H) . EM MH⁺ =

371.

endo-N-3,3-Dimetilindolin-l-il-(3,9-dimetil-3,9-diazabiciclor3.3.llnonan-7-il)carboxamida (E15)

p.f. 173 - 175 °C;

N (CDC1₃) 400 MHz;	8	1,34	(s, 6H);	1,45	(d,	2H)
2,31 (s, 3H); 2,40	-	2,50	(m, 2H);	2,52	(s,	3H)
2,55 - 2,65 (m, 2H);	2	,69 (d	, 2H);	2,88 (br	Sf	2H)
3,54 (s, 2H); 4,25	-	4,36	(m, 1H) ;	6,90	(t,	1H)
7,07 (d, 1H); 7,15 1H) .	(t,	1H) ;	7,93 (d, 1H);	9,15	(d

EM M = 342.

endo-N-3,3-Dimetilindolin-l-il-(3-etil-9-metil-3,9-di-

azabiciclor3.3.11nonan-7-il)carboxamida	(E16)
p.f. 150 °C;
¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz; 8 1,05 (t, 3H);	1,35	(s,	6H) ;
1,46 (d, 2H); 2,40 - 2,60 (m, 9H);	2,75	(d,	2H);
2,90 (br s, 2H); 3,60 (s, 2H); 4,25 -	4,40	(m,	1H);
6,90 (t, 1H); 7,05 - 7,20 (m, 2H);	7,85	(d,	1H);
8,95 (d, 1H).

EM M⁺ = 357.

Hidrocloreto de endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3-n-propil-9-metil-3,9-diazabiciclo [3.3.11nonan-7-il)carboxamida (E17)

p.f. 139 - 142 °C;

’ή-ΕΜΝ (CDC1₃) 250 MHz - base livre;	5	0,80	(t,	3H);
1,32 (s, 6H); 1,45 (d, 2H) ;	1,62 -	1,79	(m,	2H) ;
2,62 - 2,46 (m, 2H); 2,47-2,	57 (m,	7H) ;	2,74	(d,
2H); 2,82 - 2,89 (m, 2H); 3,58	(s, 2H)	; 4,	21 -	4,33

(m, 1H); 6,89 (t, 1H); 7,01 - 7,19 (m, 2H) ; 7,89 (d,

1H) ; 9,02 (d, 1H) .

EM M⁺ = 371 (base livre).

Hidrocloreto de endo-N-3.3-dimetilindolin-l-il-(3-n-butil-9-metil-3,9-diazabiciclor 3.3.Π nonan-7-il)carboxamida (E18)

p.f. 135 - 138 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz - base livre; δ 0,85 (t, 3H);

1,15 - 1,52 (m, 12H); 2,30 - 2,56 (m, 9H) ; 2,76 (d,

2H) ; 2,83 - 2,92 (itl, 2H) ; 3,59 (s, 2H) ; 4,23 - 4,37 (m, 1H); 6,60 (t, 1H); 7,06 - 7,20 (m, 2H); 7,80 (d,

1H) ; 9,00 (d, 1H).

EM M⁺ = 385 (base livre).

Hidrocloreto de endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3-isobutil-9-metil-3,9-diazabicicloΓ3.3.llnonan-7-il)carboxamida (E19)

p.f. 141 - 144 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz - base livre; S 0,69 (d, 6H);

1,30	(S,	6H);	1,49 (d, 2H); 2,1	7 (d, 2H),	; 2,39	-
2,55	(m,	8H);	2,65 - 2,78 (m, 2H)	; 2,81 -	2,90	(m,
2H) ;	3,	64 (s,	2H); 4,25 - 4,37	(m, 1H) ;	6,88	(t,
1H) ;	6,	98 -	7,15 (d, 1H); 7,51	(d, 1H) ;	8,69	(d,
1H) .
.+ _	385	(base	livre).

Hidrocloreto de endo-N-3.3-dimetiílndolin-l-il-(3--ciclo-hexílmetil-9-metil-3.9-diazabiciclo Γ 3.3.Π nonan-7-il)carboxamida (E20)

p.f. 130 °C;

¹H-RMN (CDC1₃) 250 MHz - base livre; 6 0,55 - 0,80 (m,

2H); 0,85 - 1,38 (m, 8H, incluindo 1,33 (s, 6H)); 1,40 - 1,90 (m, 10H); 2,22 (d, 2H) ; 2,40 - 2,59 (m, 7H, incluindo 2,50 (s, 3H)); 2,74 (d, 2H); 2,85 (br

S, 2H); 3,65 (S, 2H); 4,29 - 4,43 (m, 1H); 6,90 (t, 1H) ; 7,05 - 7,19 (m, 2H); 7,62 (d, 1H) .

EM M⁺ = 425.

Exemplo 21 endo-N-3,3-Dimetilindolin-l-il-(9-metil-3,9-diazabicicloT3.3.llnonan-7-il)carboxamida (E21) endo-N-3,3-Dimetilindolin-l-il-(3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida (E13) (350 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica em metanol (50 mL) sobre catalisador de paládio a 5 % em carbono durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado para dar o composto mencionado em título (E21) (149 mg).

p.f. 248 - 251 °C;

^XH-RMN (CDC1 ) 250MHz; 5 1,35 (s, 6H); 1,68 (d, 2H);

2,50 - 2,67 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,99 (d, 2H);

3,17 - 3,26 (rn, 2H); 3,58 (S, 2H); 3,61 - 3,71 (m,

2H) ; 4,37 - 4,49 (m, 2H); 6,89 - 6,97 (m, 1H); 7,06

- 7,20 (m, 2H); 7,88 (m, 1H).

EM M⁺ = 329.

Actividade antagonista do receptor de 5-HT^

Os compostos são avaliados em relação ao antagonismo do reflexo de von Bezold-Jarish evocado por 5-HT na ratazana anestesiada, de acordo com o método seguinte:

Ratazanas machos de 250-350 g são anestesiadas com uretano (1,25 g/kg, intraperitonealmente) e a pressão sanguínea e o ritmo cardíaco são registados conforme descrito por Fozard J. R. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 2, 229-245 (1980). Uma dose submáxima de 5-HT (normalmente 6 Mg/kg) ê dada repetidamente por via intravenosa e as mudanças do ritmo cardíaco são quantificadas. Os compostos são dados intravenosamente e é em seguida determinada a concentração requerida para reduzir a resposta evocada por 5-HT até 50 % da resposta de controlo (Εϋ^θ)·

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(I) em que

X representa um grupo fenilo ou um grupo heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros, estando qualquer dos grupos facultativamente condensado com um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de 5-7 membros;

A representa uma porção para ligação;

Z representa alquilo C. _c, cicloalquilo C_{o o}, cicloal_L”b o “o quil(C )alquilo C. , fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_1-4 ou naftil-alquilo C_x_₄ em que uma porção fenil ou naftilo é facultativamente substituída por um ou mais grupos de entre halo, alcoxi C^^ ou alquilo C₁_₆;

R representa hidrogénio ou metilo; que tem actividade antagonista do receptor 5-HT₃;

caracterizado por compreender a reacção de um composto X^,-A₁ com um composto de fórmula (II):

NR' (II) em que A^ e A₂ são porções que reagem uma com a outra, normalmente por meio de um acoplamento amida ou éster, ou por condensação para formar um heterociclo (j) conforme definido para formar A conforme definido na reivindicação 1; X' representa X ou um grupo nele convertível e R' e Z' representam R e Z conforme definidos ou um grupo de protecção hidrogenolisãvel; e depois disso, como se desejar ou for necessário, a conversão de X' em X, a conversão de R'/Z', quando diferente de R/Z, em R/Z e a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I).
2^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, cracaterizado por se preparar um composto de acordo com a reivindicação 1 em que A representa CONH, COO, NHCONH, CONHCONH ou um grupo de estrutura (j):

(j) em que o círculo a tracejado representa duas ligações duplas em qualquer posição no anel de cinco membros; dois dos G, H e I são escolhidos de entre oxigénio, enxofre, azoto e carbono e o outro representa oxigénio, enxofre ou azoto; e E representa uma ligação ou alquileno C^_,. facultativamente substituído por fenilo ou hidroxi.
3^a. Processo para a preparação de um composto incluído na fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, de fórmula (IA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(IA) em que

Y representa NH ou 0 (ou está ligado a R_1Q conforme mais adiante se define);

X₁ representa um grupo de fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f) ou (g) ou (h) :

(g) (h) escolhidos de entre hidrogénio, e R₂ representa hidrogénio ou em que

R até R e R até R, são a e g h halogéneo ou hidroxi;

R₄ representa hidrogénio alquilo C^_₄; ou

R₁ e R₂ representam conjuntamente uma ligação;

R₃ até R₇ representam independentemente hidrogénio ou alquilo C. .; e

R₄ conjuntamente com R₂ podem representar polimetileno C₂_₇ ou polimetileno ^c2_g interrompido por uma união -0quando representa hidrogénio;

R_o e R_n são independentemente escolhidos de entre hidrogénio o y ou alquilo ou R_g e R_g representam conjuntamente polimetileno C₂-6 ^ou P^oli^meti^{leno C}2-5 interrompido por uma união -0-;

R₁₀ ou representa hidrogénio, alcoxi C^ , cicloalquiloxi

C ou cicloalquil(C_ _O)alquiloxi C. ou R_in é d“o d “o JL—4 ±U reunido a Y de maneira a que Y-R^_Q representa N-B=N em que B representa N ou CH; e ^R11 ^reP^resenta hidrogénio, halo, alcoxi ^c^_g ou alquilo ^Cl-6' ^0U ^R10 ^{e R}11 ^estã° acoplados para formar -OCH(R15R16)-E- em que E representa (CH2)n ou NR17CO(CH2)m em que n é 1 ou 2 e m é 0 ou 1 e ^R15z ^{e R}17 são independentemente escolhidos entre hidrogénio ou alquilo

R₁₂ representa hidrogénio, alcoxi ou amino facultativamente substituído por um grupo alquilo C- _r, ou R__

1“ o 12 representa alcanoilamino; e

R₁₃ representa halo, alquilo ^c1_₆, alcoxi ou alquiltio

1-6'

R„, representa hidrogénio ou alquilo C

1—6' na fórmula (h):

CO-Y- está na posição 1 e representa hidrogénio, alquilo C-J.-6 ou alcoxi C ₆ ou R₁₅ está na posição 4 e representa hidrogénio, halogé^neo' ^CF3, alquilo Cl-6' ^aoil° ^Cl-7' ^acll“^inofenilo facultativamente substituído por um ou dois alcoxi C, ou R₁₅ está na posição 3 grupos alquilo C.

ou halogéneo, ou '1-6' ~l-6 amino, aminocarbonilo ou aminossulfonilo, facultativamente substituído por um ou dois grupos alquilo ou cicloalquilo C ou por polimetileno C ou por d“o 4“O fenilo, alquil(C₁_₆)sulfonilo, alquil(C₁_₆)sulfinilo, alcoxi ε_χ_₆, alquil(C₁_₆)tio, hidroxi ou nitro; ou

CO-Y- está na posição 3 e ou R^^ está na posição 1 e representa hidrogénio, alquilo C₁_₆ ou alcoxi C^^ ou R₁₅ está na posição 4 e representa hidrogénio ou alcoxi '1-6'

L representa CH ou N; e

Z e R são definidos como na reivindicação 1;

caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IV) :

^xi' ^COQ1 ^(IV) com um composto de fórmula (V):

ou com um seu derivado reactivo, quando Y representa 0;

em que X₁ ^Z representa X.^ ou um grupo nele convertível; representa um grupo separável; R' é R conforme definido, ou é um grupo de protecção hidrogenolisãvel; e as restantes variáveis são definidas como anteriormente; e depois disso, a conversão facultativa de X1^/ em X^, incluindo qualquer grupo R&, R^, R_c, R^, R^, Rg, R^ ou R_1q, R_1X, R₁₂, R₁₃, R₁₄ ou R₁₅ em qualquer outro destes grupos, a conversão de R^z/Z^z, quando diferente de R/Z, em R/Z; e a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável do resultante composto de fórmula (IA).
4a. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que X tem a sub-fórmula (a) , um dos R^ e R₃ representa hidrogénio e R₂ e R₄ representam ambos grupos alquilo ou estão ligados para formar polimetileno C₂__?.

52. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que X tem a sub-fórmula (b) e representa hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo.
6fi. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que X tem a sub-fórmula (d) e R_? representa metilo.
7 s. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que X tem a sub-fórmula (f) e R^g representa metoxi, R^ representa amino e R^ representa cloro ou bromo.
8B. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, caracterizado por se preparar um composto em que Z representa benzilo, n ou iso-butilo, n ou iso-propilo. etilo ou metilo.

92. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)benzamida.

102. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)benzamida.

lia. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.

122. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(3-isopropil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
13^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(9-metil-3-n-propil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
14s. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(3-isobutil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
15^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(3-n-butil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
16^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(3-(1-naftilmetil)-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
17^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(3-etil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
18^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(9-metil-3-fenetil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
19^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-l-metil-3-indazolil-(3-ciclo-hexilmetil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
20^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3-benzil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
21â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolih-l-il-(3-isopro pil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
22^â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3,9-dime til-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
23ã. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3-etil-9 -metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
24Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3-n-pro pil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
25ã. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3-n-butil -9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
26â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3-isobu til-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
27 a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(3-ciclo -hexilmetil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
28ã. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar endo-N-3,3-dimetilindolin-l-il-(9-metil -3,9-diazabiciclo[3.3.l]nonan-7-il)carboxamida.
29ã. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um sal farmaceuticamente aceitável de um composto dedinido em qualquer uma das reivindicações 9 até 28.
30â. Método de tratamento da dor, emese, perturbações do SNC ou perturbações gastrointestinais em mamíferos, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,0001 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais habitualmente de 0,0002 a 25 mg por quilograma de peso corporal por dia.