PT97490A - Processo para a preparacao de derivados de isoquinolina - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados de isoquinolina, que possuem uma actividade antagonista de receptores 5-HTg, os quais são úteis como produtos farmacêuticos.
Os referidos compostos apresentam a fõrmula (I):
BEECHAM GROUP P.L.C. "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ISOQUINOLINA" -2-
em que E é NH ou 0; é hidrogénio, halogénio, C^-C^aIquiio, Cj-C^alcoxi, hidroxi ou nitro; L é uma cadeia lateral azacícH ca ou azabiclclica; R2 é, por exemplo, hidrogénio ou C^Cg. 0 referido processo consiste, por exemplo na reacção de um composto de fórmula (V): F.
1 R 2 (V) com um composto de fórmula A2-Z', em que Z' é Z ou um grupo convertível em Z, e A1 e A2 são porções que reagem em conjunto para formar uma ligação amida ou éster.
-5-
X
em que ρ é 1 ou 2; q é 1 a 3; r é 1 a 3; R3 ou é hidrogénio ou alquilo C1_4, e Y é um grupo -U-^-X-CH^· em que X é oxigénio, enxofre, ou X é uma ligação; e ·~πψ i) o grupo CO-E-z está na posição 1, e ou R2 está na posição 3 e é hidrogénio, alquilo C^_g ou alcoxi C^_g, ou R2 está na posição 4 e è hidrogénio, halogériio, CF3, alquilo C^_g, aci-lo C1-7, acilamir.o C.(_7, fenilo substituído facultativamente por um ou dois grupos alquilo C,j_g, alcoxi C,|_g ou de halo-génio, ou amino, aminocarbomlo ou amino-sulfonilo, substituídos facultativamente per um ou dois grupos alquilo C^g ou cicloalquilo C3_g, ou por polimetileno C^_g, ou por fenilo, alquilsulfonilo C^g, alqui lsulf ini lo C^g, alcoxi C^g, alquiltio C,j_g, hidroxi ou nitro; ou i i)o grupo CO-E-Z está na posição 3 e ou está na posição 1 e é hidrogénio, alquilo C^_g ou alcoxi Cj_g, ou R3 está na posição 4 e é hidrogénio ou alcoxi C^g; composto esse, ou o seu sal, que possui uma actividade antagonista de receptor 5-HT3.
Exemplos adequados do grupo Rj incluem hidrogénio, bromo, cloro, metilo, etilo, n-propilo, iso--propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, ii-propoxi, iso-propoxi, ιι-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi.
Os exemplos adequados de Z encontram -se descritos na técnica que dizem respeito aos antagonistas de receptor de 5-HT3, isto ê como se segue: i) GB 2125398A (Sandoz Limited) ii) GB 2152049A (Sandoz Limited)
iii) EP-A-215545 (Beecham 6roup p.l.c.)
ΕΡ-Α-214772 (Beecham Group p.l.c.) EP-A-377967 (Beecham Group p.l.c.) EP-A-358903 (Dianippon Pharmaceutical Co. Ltd.)
As cadeias lateriais particulares interesse, são representadas como se seguem:
Tropano
' NR /
Granatano
NR
Oxa/tia-granatano
Quinuclidina
N
Isoquinuclidina
em que R é hidrogénio ou meti lo; e X é oxigénio ou enxofre - /a
Oxa/tia-isogranatano
Isotropano
r
-8-
As cadeias laterais Z, de interesse particular, incluem o tropano e o oxagranatano, em que R é meti lo. E é, de preferência, NH.
Quando o grupo CO-E-Z está na posição 1, os exemplos adequados do grupo R2, quando se encontra na posição 4, incluem os grupos que se seguem: hidrogénio, cloro, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, al-canolamino c^4 tal como tormilamino, acetilamino, propionila-mino, n-butirilamino, iso-butirilamino, amino-sulfonilo e amino e amino-sulfonilo substituídos facultativamente por um ou dois grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec--butilo, iso-butilo, terc-butilo, ou fenilo; nitro, metoxi, eto-xi, n-propoxi, iso-propoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, hidroxi, metilsulfonilo e etilsulfonilo, ou, quando R2 se encontra na posição 3, os exemplos adequados incluem os grupos que se seguem: hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi e etoxi. E-Z se encontra 2, quando está na o, etilo, n-pro-R2 está na posi-que se seguem:
Quando o grupo C0-na posição 3, os exemplos adequados do grupo R posição 1, incluem os grupos hidrogénio, metil pilo, iso-propilo, metoxi e etoxi, ou, quando ção 4, os exemplos adequados incluem os grupos hidrogénio, metoxi e etoxi.
Os grupos de R2 preferidos, em qualquer das posições especificadas no precedente, incluem hidrogénio, metilo e metoxi. R2 situa-se, de preferência, na posição 1.
Para se evitarem as dúvidas, todos os alquilos e porções contendo alquilo sSo de cadeia linear ou de cadeia ramificada. -9-
Os exemplos de R^/R^, quando são alquilo, são metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, e, de preferência, o metilo.
De preferência, p, q e r são 1 ou 2.
Os sais aceitáveis farmacêuticamente dos compostos da fórmula (I) incluem os sais de adição de ácidos com ácidos convencionais, tais como os ácidos clorídrico, bromldrico, bórico, fosfórico, e sulfurico, e os ácidos orgânicos farmacêuticamente aceitáveis, tais como os ácidos acético, tartárico, láctico, maléico, cítrico, succlnico, ben-zóico, ascôrbico, metano-sulfónico, ^-ceto glutárico, íK-glice-rofosfórico e glucose-1-fosfórico.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis, dos compostos da fórmula (I), são, habitualmente, sais de adição de ácidos com ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromldrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico e ácido acético.
Os exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis incluem os derivados quaternários dos compostos de fórmula (I), tais como os compostos quaternizados por compostos Ra~T, em que Ra é alquilo Cj_g, fenilalquilo C16 ou cicloalquilo C57, e T é um radical correspondente a um anião de um ácido. Os exemplos adequados de R, incluem metilo, etilo, d n-propilo, iso-propilo, benzilo e fenetilo, e, de preferência, metilo. Os exemplos adequados de T incluem haleto, tal como cio reto, brometo e iodeto.
Os exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) incluem, também, os sais internos, tais como os N-óxidos farmacêuticamente aceitáveis. -10-
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais aceitáveis farmacêuticamente (incluindo os derivados quaternários e os N-óxidos) podem, também, tornar solvatos farmacêuticamente aceitáveis, tais como hidratos que estão incluídos onde quer que um composto de fórmula (I), ou um seu saal, seja designado, nesta Memória Descritiva.
Será de ter em conta, como é evi- dente, que alguns dos compostos da fórmula (I) apresentam centros quirais, ou pro-quirais, e, deste modo, são capazes de existir numa diversidade de formas estereoisoméricas, incluindo os enantiómeros. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas (incluindo os enantiómeros) e âs suas misturas (incluindo os racematos). As formas estereoisoméricas diferentes podem ser separadas uma da outra, pelos processos habituais.
Será, também, determinante que o núcleo isoquinolina, nos compostos de fórmula (I), pode apresentar uma configuração endo ou exo, no que respeita a Z. A configuração endo é a preferida.
Um grupo de compostos, no âmbito da fórmula (I), é da fórmula (II):
R R 2 1 (II) -11-
em que as variáveis são como as designadas na fórmula (I).
Os exemplos das variáveis e das variáveis preferidas são como as deste modo descritas, para as variáveis correspondentes no que respeita à fórmula (I).
Um outro grupo de compostos, no âmbito da fórmula (I), ê o da fórmula (III):
em que q1 ê 1 ou 2, e as variáveis restantes são como as estabelecidas para as fórmulas (I) e (II).
Os exemplos das variáveis preferi das são como as descritas deste modo, para as variáveis corres pondentes no que respeita à fórmula (l). Há ainda um outro grupo de compos tos, no âmbito da fórmula (I), de fórmula (IV): -\ζ-
em que r1 é 1 ou 2, e as variáveis restantes são como as que foram estabelecidas para as fórmulas (I) e (II).
Os exemplos das variáveis e das variáveis preferidas são como as descritas deste modo, para as variáveis correspondentes no que respeita â fórmula (I). 0 invento também proporciona um
processo, para a preparação de um composto de fórmula (I), pro cesso esse que compreende a reacçâo de um composto de fórmula (V):
I -13-
com um composto de fórmula A2-Z , em que 1' é Z, como foi estabelecido para a fórmula (I), em que R3 e R4 são substituídos por R 3 e , A1 e A2 são porções que reagem uma com a outra para formar uma ligação amida ou éster, e e R^' são R3 e R^ respectivamente, como foi estabelecido para a fórmula (I), ou um grupo de protecção hidrogenolisável; e, em seguida, conforme for desejado ou necessário, a conversão de R3', ou R^' quando não sejam R3 e R4 respectivamente, em R3 e R^ respectivamente, e a formação, facultativamente, de um sal farmacêuticamente aceitável do composto de fórmula (I;.
Os valores adequados de A1 e *2 são, por exemplo, como os descritos nas publicações das patentes mencionadas no precedente. Por exemplo, A^ pode ser uma função carbonilo activada, tal como um cloreto de ácido ou um éster de N-hidroxi-succinimida, e A2 pode ser um grupo amino, quando E, na fórmula (I), é NH.
Os intermediários da fórmula (V) são, de um modo geral, conhecidos, ou são preparados por processos análogos aos empregados para os compostos conhecidos relacionados estruturalmente.
Os intermediários de fórmula A2-Z' podem ser preparados a partir do derivado de ceto exocíclico correspondente da cadeia lateral azabicícl ica, preparado por processos de condensação, empregando-se, muitas vezes, uma pi-peridina substituída, como se encontra descrito nas referências das Patentes mencionadas no precedente.
Num aspecto particular, o invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (VI): -14-
N R 1 R 2
. COQ (VI) com um composto de fórmula HJ-Z', ou quando J é oxigénio, com um seu derivado activo, em que J é oxigénio ou NH, Q é um grupo separável; Rg' e R4' respectivamente são respectivamente R3 e R^, como foi estabelecido, ou um grupo de protecção hidroge-nolisável; e as variáveis restantes são como as que foram estabelecidas no precedente nesta Memória Descritiva; e, em seguida, a transformação, facultativamente, de R3' ou R4', quando não sejam R3 ou R4' em R3 ou R4 respectivamente, e a formação, facultativamente, de um sal aceitável farmacêuticamente do composto resultante de fórmula (I).
Exemplos de grupos separáveis Q, deslocáveis por um nucleofilo, incluem halogénio, tal como cloro e bromo, alcoxi C14 tal como CH30 e C2H50-, PhO-, ou hidro-carboloxi activada, tal como ClgCb0-, ou COQ forma de um anidri-do misto, de tal modo que Q seja um aciloxi carboxílico.
Se um grupo Q é um haleto, ou se COQ forma um anidrido misto, então a reacção é, de preferência, levada a efeito a temperaturas não extremas, num solvente não hidroxílico inerte, tal como benzeno, diclorometano, tolueno, éter dietllico, tetra-hidrofurano (THF) ou a dimetilformamida (DMF). E também, de preferência, levada a efeito na presença de um receptor de ácidos, tal como uma base orgânica, em particular uma amida terciária, tal como a trietilamina, a trimetil-amina, a piridina ou a picolina, algumas das quais podem funcio- -15- nar, também, como solvente. Alternativamente, o receptor de ácidos pode ser inorgânico, tal como o carbonato de cálcio, o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio. As temperaturas de O2 a 100aC, em particular de 10a a 80aC, são as adequadas.
Se um grupo Q é alcoxi C14, fenoxi ou hidrocarbiloxi activado, ou éster activado, tal como a N-hi-droxi-succinimida, então a reacção é, de preferência, levada a efeito num solvente polar inerte, tal como tolueno ou dime-tilformamida. E, também, preferível que o grupo Q seja Cl^CO-e que a reacção seja levada a efeito em tolueno, à temperatura do refluxo.
Se um grupo Q é hidroxi, então a reacção é, de um modo geral, levada a efeito num solvente não hidroxllico inerte, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, facultativamente na presença de um agente de desidratação, tal como uma carbodiimida, por exemplo a dici-clohexilcarbodi-imida, facultativamente na presença de N-hidro-xi-succinimida. A reacção pode ser levada a efeito a qualquer temperatura não extrema, tal como -10a até 1U0aC, por exemplo de 0a até 80aC. De um modo geral, as temperaturas de reacção mais elevadas são empregues com os compostos menos activos, ao passo que as temperaturas mais baixas são empregadas com os compostos mais activos. #- mr
Se um grupo Q é aciloxi carboxlli-co, então a reacção é, de preferência, levada a efeito essencialmente da mesma maneira que a reacção quando é haleto. Os exemplos adequados de grupos comparáveis aciloxi incluem o al-canolloxi C1-4 e o alcaxicarboniloxi (^_4, caso em que a reacção é, de preferência, levada a efeito num solvente inerte, tal como diclorometano, a uma temperatura não extrema, por exemplo à temperatura ambiente, na presença de um receptor de ácidos, tal como a trietilamina. Os grupos separáveis alcoxicarboniloxi C^_4 podem ser gerados jji situ, por tratamento do composta correspondente, em que Q é um hidroxi, com um cloroformiato de& .-16- alquilo C1_4
Se um grupo Q é hidrocarbiloxi ac-tivado, então a reacção é, de preferência, levada a efeito num solvente polar inerte, tal como a dimetilformamida. E, também, preferível que o grupo de hidrocarbiloxi activado seja um éster de pentaclorofenilo e que a reacção seja levada a efeito â temperatura ambiente.
Quando J é 0, o composto de fórmula HJ-Z1 pode apresentar-se na forma de um seu derivado reacti-vo, que, muitas vezes, pode ser um sal, tal como o sal de lítio de sódio ou de potássio.
Rg' e R41, quando não são Rg e R^ respectivamente, podem ser um grupo de protecção hidrogenolisá-vel, que pode ser o benzilo substituído, facultativamente, por um ou dois grupos seleccionados de entre halo, alcoxi C,|_4 e alquilo Cj_4. Tais grupos benzilo podem, por exemplo, ser removidos por hidrogenólise catalisada de metal de transição conven cional, para dar origem a compostos da fórmula (VII) ou (VIII) respectivamente:
R
(VII) -17-
R1 \ 1 i (VIII) em que as variáveis são as que foram estabelecidas no preceden te nesta Memória Descritiva.
Este invento proporciona, também, um outro processo, para a preparação de um composto da fórmula (I), em que Z ê a) ou c), ou um seu sal aceitável farmaceutica-mente, processo esse que compreende a N-alquilação de um compos to de fórmula (VII) ou (VIII) respectivamente, e formando, facultativamente, um sal farmacêutícamente aceitável do composto resultante da fórmula (I).
J
Neste outro processo do invento, a N-alquilação compreende a substituição do átomo representado na fórmula (VII) ou (VIII) respectivamente, por um grupo Rg ou R4 respectivamente, como foi estabelecido no precedente nesta Memória Descritiva. Isto pode ser efectuado por reacção com um composto RgQg ou R4Q3, conforme for necessário, em que Rg e R4 são 0 que ficou estabelecido no precedente desta Memória Descritiva e Qg é um grupo separável.
Os valores adequados de Q3 incluem grupos deslocados por nucleofilos, tais como cloro, bromo, iodo, -18-
0502CH3 ou US02C6H4pCH3.
As designações preferidas para Q3 incluem o cloro, o bromo e o iodo. - ) A reacção pode ser levada a efeito sob as condições convencionais de alquilação, por exemplo num solvente inerte, tal como a dimetilformamida, na presença de um receptor de ácidos, tal como o carbonato de potássio. De um modo geral, a reacção ê levada a efeito a uma temperatura não extrema, tal como a do ambiente ou ligeiramente superior.
Alternativamente, a N-alquilação pode ser efectuada sob as condições de alquilação redutoras convencionai s. A interconversão de R3 e R4 respec-tivamente no composto da fórmula (VII) ou (VIII) respectivamen-te, antes do acoplamento num composto da fórmula (VI), ê também possível. Tais interconversões são efectuadas, convenientemente, sob as condições precedentes. E desejável proteger qualquer função amina, com um grupo facilmente removível por acidólise, tal como um grupo alcanoílo C2^, antes de se realizarem as interconversões de R3 ou R4. 3 E muitas vezes conveniente, na preparação de um tal composto de fórmula (VII) ou (VIII), preparar-se o composto correspondente, em que o grupo de meti leno é substituído por -C0-, ou relativamente com C02 em que R3 ou R4 é metilo, em que o grupo de metilo é substituído por um alcoxi-carbonilo. Tais compostos podem, em seguida, ser reduzidos, empregando-se um redutor forte, tal como o hidreto de alumínio e lítio, até ao composto correspondente de fórmula (VII) ou (VIII) respectivamente.
Os compostos de fórmula (VI) são co nhecidos, ou são preparáveis de uma forma análoga aos, ou roti- -19- neiramente a partir dos, compostos conhecidos de isoquinolina.
Verificar-se-á que, nos compostos da fõrmula (I), que apresentam uma cadeia lateral tropano, gra-: natano ou oxa-tia-granatano, a ligação de -COE- tem uma orientação endo, no respeitante ao anel da porção bicíclica, ao qual ele está ligado. Uma mistura de isómeros endo e exo do composto de formula (I) pode ser sintetizada não estereoespecifica-mente, e o desejado isómero pode ser dela separado convencionaj_ mente, por exemplo por cromatografia; ou alternativamente, o isómero endo pode ser sintetizado, se for desejado, a partir da forma endo correspondente do composto da fórmula (li). Os pares isoméricos geométricos correspondentes são possíveis para as cadeias laterais de isoquinuclidina, de isogranatano, de oxa/tia-isogranatano e de isotropano.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos deste invento, podem ser produzidos de maneira convencional. Os sais de adição de ácidos podem ser produzidos, por exemplo, por reacção do composto bases de fórmula (I), com um ácido orgânico ou inorgânico , farmacêuticamente aceitável.
Os compostos do invento em consideração são antagonistas de receptor δ-ΗΤ^, e, por isso acredita-se que eles possam, de um modo geral, ser empregados no tratamento ou profilaxia, da dor, emese, perturbações do CNS e perturbações gastrointestinais. A dor inclui enxaqueca, dor de cabeça múltipla, nevralgia trigeminal e dores viscerais; a emese inclui, em particular, o vómito e a náusea associada â terapia do cancro, e o enjoo do movimento. Os exemplos de uma tal terapia do câncro inclui em a que emprega agentes citotõxicos, tais como a cisplatina, a doxorubicina e a ciclofosfamida, em particular a cisplatina; e também o tratamento da radiação. As doenças de CNS incluem a ansiedade, a psicose, a demência senil e a dependência da droga. As drogas gastrointestinais incluem a siaJ drema irritável dos intestinos e a diarreia.
·. SM
compo sições são preparada s onv eni entemente para a adm ini ca, e como t< ais podem apre sen de cáp su1 as, de compos içõe s 1 de grã nulos, de rebuçados, de ou su spensõi ss i njectáveis e As composições administráveis visto serem as mais convenien-
-20-
Os antagonistas de receptor 5-HT3 podem ser, também, de emprego potencial no tratamento da obesidade e/ou da arritmia. 0 invento proporciona também uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fõrmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um veiculo farmacêuticamente aceitável.
Tais por mi stu ra, e estão adaptadas c tração po r via oral ou parentéri tar- se na forma de comprimidos, quid las pa ra a via oral, de pós, põs recon stitulveis, de soluções infu islvei s, ou de supositórios. por via o ral são as preferidas, tes para o emprego geral.
Os comprimidos e as cápsulas, para a administração por via oral, são, habitualmente, apresentadas numa dose unitária e contêm os excipientes convencionais, tais como os agentes de ligação, os agentes de enchimento, os diluen tes, os agentes de compreenssão, os lubrificantes, os desinte-grantes, os corantes, os aromatizantes e os agentes molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os processos bem conhecidos da técnica, por exemplo com um revestimento entérico.
Os agentes de enchimento para utili_ zação incluem a celulose, o manitol, a lactose e outros agentes afins. Os agentes de desintegração incluem o amido, a polivinU polipirrolidona e os derivados do amido, tais como o glicolato de amido sódico. Os agentes de lubrificação adequados incluem, por exemplo, o estearato de megnésio. '' -21-
Os agentes molhantes aceitáveis farmacêuticamente, adequados, incluem o lauri1-sulfato de sódio As composições liquidas para a via oral podem apresentar-se na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, aquosos ou oleosas, ou podem apresentar-se como um produto seco para a reconstituição com água, ou com um outro veiculo adequado, antes da utilização. Tais composições liquidas podem conter os aditivos convencionais, tais como os agentes de suspensão, por exemplo o sorbitol, o xarope, a metil-ce-lulose, a gelatina, a nidroxietilcelulose, a carboximetilcelulo-se, o gel estearato de alumínio ou as gorduras hidrogenadas comestíveis, os agentes de emulsificação, por exemplo a lecitina, o monooleato de sorbitano, ou a acácia; os veículos não aquosos (que podem incluir os óleos comestíveis), por exemplo, por exem pio o óleo de amêndoa, o óleo de coco fraccionado, os ésteres oleosos tais como os ésteres de glicerina, o propileno-glicol, ou o álcool etílico; os conservantes, por exemplo o p-hidroxi-benzoa.to de propilo ou o ácido sórbico, e, se for desejado, os agentes convencionais aromatizantes ou corantes.
As composições líquidas para a via oral apresentam-se, habitualmente, na forma de suspensões, de soluções, de emulsões, aquosas ou oleosas, de xaropes ou de elixires, ou são apresentadas como um produto seco para reconstituição com a água, ou com um outro veículo adequado, antes do seu emprego. Tais composições líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como os agentes de suspensões, os agentes de emulsificação, os veículos não aquosos (que podem incluir os óleos comestíveis), os agentes e conservantes, os agentes aromatizantes e os agentes corantes.
As composições orais podem ser preparadas por processos convencionais de mistura, de enchimento ou de compressão. As operações de mistura repetidas podem ser empregadas, para se distribuir o agente activo por todas aque-<^ las composições, empregando-se quantidades grandes agentes de enchimento. Tais operações são, como é evidente, convencionais -22-
na técnica.
Para a administração parentérica, as formas fluidas de dose unitária são preparadas contendo um composto do invento em consideração e um veiculo esterilizado. 0 composto, dependendo do veiculo e da concentração, pode ser suspenso, quer dissolvido. As soluções parentéricas são preparadas, normalmente, dissolvendo-se o composto num veiculo e esterilizando por filtração, antes de se introduzir num frasco pequeno adequado, ou numa ampola, e de se selar. Com vantagem adjuvantes, tais como os anestésicos locais, conservantes e agentes tampão, são também dissolvidos no veiculo. Para se aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada, depois de a introduzir no frasco pequeno, e de se retirar a água sob vácuo.
As suspensões parentéricas são preparadas, essencialmente da mesma maneira, excepto que o composto é suspenso no veículo, em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição ao õxido de etileno. Com vantagem, um sur-factante ou agente molhante está incluído na composição, para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento. 0 invento proporciona, além disso, um processo para o tratamento ou para a profilaxia da dor, da emese, das doenças de CNS, e/ou das doenças gastrointestinais nos mamíferos, tais como nos seres humanos, processo esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável .
Uma quantidade eficaz, para o tratamento das doenças, mencionadas no precedente desta Memória Descritiva, depende das eficácias relativas dos compostos do invento, da natureza e da gravidade da doença a ser tratada, e dopeso do mamífero. N8o obstante, uma dose unitária, para um adulto de 70 kg, deve conter, normalmente, de 0,05 a 1.000 mg, -23- por exemplo de 0,1 a 500 mg, do composto do invento. As doses unitárias podem ser administradas uma, ou mais do que uma vez por dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, mais habitualmente 1 a 3 vezes por dia, isto é, no escalão de cerca de 0,0001 a 50 mg/kg/dia, e, mais habitualmente, de 0,0002 a 25 mg/kg/dia. Não se verificam quaisquer efeitos toxicolôgicos prejudiciais, com qualquer um dos gamas de dosagem mencionadas no precedente. 0 invento proporciona, também, uma composição farmacêutica, para emprego no tratamento e/ou na profilaxia da dor, da emese, das doenças de CNS e/ou das doenças gastrointestinais, composiçzo essa que compreende uma quantidade eficaz, não tóxica, de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, e de um veículo farmacêuticamente aceitável. 0 invento proporciona, também, uma composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável para o emprego como uma substância terapêutica acti-va, em particular para o emprego no tratamento da dor, da emese das doenças de CNS e/ou das doenças gastrointestinais. 0 invento proporciona, além disso o emprego de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da dor, da êmese, das doenças de CNS e/ou das doenças gastrointestinais.
Os Exemplos, que se seguem, revelam a preparação de compostos de Fórmula (I), e as descrições que se seguem, evidenciam a preparação dos intermediários. -24- DESCRIÇAO 1 4-Meti 1-1-isoquinolino-carboxaldeIdo (D1 )
J A uma solução de 1,4-dimetil-iso-quinolina (9,46 gramas) (K.C. Agrawal P.D. Mooney e A.C. Sarto-relii, J. Med. Cfíem. 1976, j_9, 970 ), em 1,4-dioxano (250 ml), adicionou-se dióxido de selénio (6,65 gramas), e a mistura foi aquecida sob o refluxo, numa atmosfera de azoto, durante 4 horas. Depois de se deixar a mistura da reacção a arrefecer até a temperatura ambiente, o selénio precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado até â secura. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia "flash" sobre gel de sílica, empregando-se éter de petróleo leve (ponto de ebulição 60 a 80» C) e o éter dietllico (até 20% volume/volume) como eluente, dando-se origem ao aldeído (D1) (3,78 gramas), como um sólido castanho-amarelado, com o ponto de fusão de 61 a 63». E.M. M+ 171 r.m.n. (CDClg, 250 MHz) $ 2.74 (s, 3H) 7,71/-7,87 (m, 2H) 8,05 (d, 1H) 8,63 (s, 1H) 9,38 (d, 1H) 10,35 (s, 1H)
áfc R
-25- DESCRIÇAO 2
Acido 4-meti1-1 -isoquinolino-carboxí1ico (D2) A uma solução aquosa de óxido de prata, preparada pela adição de nitrato de prata (5 gramas) em água (10 ml) a uma solução de agitação de hidróxido de sódio (2,40 gramas) em água (10 ml), adicionou-se, a 08C, 4-metil-i--isoquinolino-carboxaldeldo (D1) (2,50 gramas), em porções. A mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A suspensão de prata foi removida por filtração e foi lavada com água quente (3x5 ml). 0 filtrado e os resíduos das lavagens, reunidos, foram acidificados com o ácido clorídrico concentrado, e foram extraídos com o clorofórmio (3 x 50 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO^) e foi concentrada j_n vacuo dando origem ao composto em epígrafe (D2) (980 mg), como um sólido bege, com o ponto de fusão de 155 a 157®C. E.M. MH+ 188 r.m.n. (CDCl^, 250 MHz) 2,75 (s, 3H) 7,79-7,92 (m, 2H) 8,07 (d, 1H) 8,43 (s, 1 H) 9,67 (d, 1H) 10,58 (bs , 1H) -26-
EXEMPLO 1
Endo-N-(9-metil-9-azabiciclo£3.3.l7nonan-3-il)isoquinolino-1--carboxamida (E1)
(El)
Uma solução de ácido isoquinolino--1-carboxl1ico (2 gramas), N-hidroxi-succinimida (1,5 gramas) e 1-eti1-3-(3-dimetilaminopropi1)carbodi-imida (2,6 gramas) foi agitada, em dimetilformamida seca (50 ml), à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida a 0aC, adicionou-se endo-N-(9-meti l-9-azabicicloZ"3.3. Ijnonan--3-amina (2 gramas) em CH2C12 (30 ml), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. 0 solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em CH2C12, foi levado com uma solução de NaHC03 aquosa, saturada, foi seco e foi concentrado. 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo e petróleo (ponto de ebuliçãoocompreendido entre 60 e 80aC), dando origem ao composto em epígrafe (2,4 gramas), com o ponto de fusão de 155 a 157aC.
EXEMPLOS 2 a 6
Os compostos, que se seguem, são preparados de um modo análogo ao do Exemplo 1, ou ao que foi descrito no precedente desta Memória Descritiva.
Exemplo Ponto de ligação C0-NH-Z1 *2 Z1 E2 1 H N-metiltropano E3 3 H N-metiltropano E4 1 H quinoclidin-3-ilo E5 1 4-CH3 N-metiltropano E6 1 H N-metiloxagranatano EXEMPLO 2
Endo-N-(8-meti l-8-azabiciclo/3.2.1.7octan-3-il)isoquinolino-1--carboxamida (E2) P.F. 87-88® 1H-RMN (CDClj)
S 9,67 (d, 1H) 8,75 (d, 1H) 8,48 (d, 1H)
-28- 7,9-7,6 4.42- 4,28 3,25 2.42- 1,70 (m, 4H) (m, 1H) (sl, 2H) (m, 11H incluindo 2,35, s, 3H) EXEMPLO 3
Endo-N-(8-metil-8-azabiciclo/3.2.l7octan-3-il)isoquinolino-3--carboxamida (E3) P.F. 133-1362 1H-RMN (CDC13) 8 9,19 8,85 8,60 8,10-7,95 7,80-7,65 4,36 3,25 2,44-1,95 (m, 1 ,85 (s, 1H) (dl, 1H) (S, 1H) (m, 2H) (m, 2H) (dt, 1H) (sl, 2H) 9H incluindo 2,36, s, 3H) (dl, 2H) : ···*· . -29- EXEMPLO 4 N-(Quinuclidin-3-il)isoquinolino-1-carboxamida (E4) P.F. 115—117a 1H-RMN (CDC13) 9,62 (d, 1 H) 8,51-8,40 (m, 3h) 7,9-7,62 (m, 4h) 4,35-4,15 (m, 1h) 3,58-3,41 (m, 1h) 3,10-2,82 (m, 4h) 2,75 (dd , 1H) 2,41-1,5 (m, 5h) EXEMPLO 5
Endo-N-(9-metil-g-aza-S-oxabiciclo/S.S. 1Jnonan-7-i1)isoquino-1 ino-1-carboxamida (E5) p.f. 148-1502 (dl, 1H) 1H-RMN (CDC13) g 10,03
9,42 (d, 1H) 8,50 (d, 1H) 7,9-7,62 (m, 4H) 4,88-4,72 (m, 1H) 4,10 (d, 2H) 3,68 (d, 2H) 2,75 (sl , 2H) 2,67-2,50 (m, 5H incluindo 2,60 1,60 (d, 2H) EXEMPLO 6
Hidrocloreto de endo-N-(8-meti1-8-azabiciclo/3.2. l7octan-3-i 1) -4-metil-1-isoquinolino-1-carboxamlda (E6)
Uma solução de ácido 4-metil-1--isoquinolino-carboxí1ico (500 mg) (02) N-hidroxi-succinimida (368 mg) em dimetilformamida seca (15 ml) foi agitada, numa atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se a 1-eti1-3-(3-dimetilaminopropi1)carbodi-imida (768 mg), numa porção, e a agitação continuou durante 1 hora. A mistura da reacção foi arrefecida até 0® C, e uma solução de endo-8-metil-8-azabieiclo/*3.2.1.7octan-3-amina (374 mg), em dimetilformamida (5 ml) foi adicionada, gota a gota e lentamente e a agitação continuou, durante 20 horas, à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido iji vacuo, e o resíduo foi partilha-do entre ciorofôrmicr-. JΛ fase orglnica foi seca(MgS04) e fo^ eiYaMSO^tf® *0^ uma pressão retfu-
-31- zida. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia "flash" sobre gel de sílica, empregando o clorofórmio e o etanol (até 10% volume/volume) como eluente, dando origem a um óleo. 0 tratamento com o ácido clorídrico etanólico deu origem ao composto em epígrafe (200 mg), como um sólido amarelo claro, com o ponto de fusão de 140 a 143a. E.M. M+ 309 (Base livre) 1H-RMN (d4-MeOH, 250 MHz) 2,33-2,52 (m, bH) 2,59-265 (m, 2H) 2,84 (s, 3H) 2,92 (s , 3H) 3,02 (d, 1H) 3,89-4,06 (m, 2H) 4,40-4,53 (m, 1 H) 8,10 (t, 1H) 8,30 (t, 1H) 8,44-8,60 (m, 3H)
Actividade Antagonista de Receptor 5-HTg
Os compostos foram avaliados relativamente ao antagonismo do reflexo de von Bezold-Jarisch, suscitado por 5-HT, em ratazanas anestesiadas, de acordo com o processo, que s* segue: ''9Mç J·* -32-
Ratazanas macho, de peso 250 a 350 gramas, foram anestesiadas com o uretano (1,25 gramas/kg intraperitonalmente) e a tensão arterial e o ritmo cardíaco foram registados, como se encontra descrito por Fozard J.R. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2, 229 a 245 (1980). Uma dose submáxima de 5-HT (habitualmente 6ug/kg) foi administrada por repetidas vezes, por via intravenosa, e as alterações no ritmo cardíaco foram quantificadas. Os compostos foram administrados intravenosamente, e a concentração, exigida para se reduzir a reacção suscitada por 5-HT até 50% da reacção do controlo (EDgQ), foi em seguida, determinada.
Claims (1)
- -33-REIVÍNDICAÇQES: 1*. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável;CO-E-Z (I) em que: E é NH ou 0, R1 é hidrogénio, halogénio, alquilo C14, alcoxi C1_4, hidroxi ou nitro; Z é uma cadeia lateral azacíclica ou azabiclclica; e i) o grupo CO-E-Z está na posição 1, e ou está na posição 3 e é hidrogénio, alquilo C16 ou alcoxi C16, ou R2 está na posição 4 e é hidrogénio, halogénio, CF3> alquilo C^g, acilo C,j_7, acilamino fenilo substituído facultati vamente por um ou dois grupos alquilo C^g, alcoxi C^ g ou halogénio, ou amino, aminocarbonilo ou amino-sulfonilo, substituído facultativamente por um ou dois grupos alqui-1° C^g ou cicloalquilo C3_g ou por polimetileno C4_5 0u -34-por fenilo, alqui lsulfoni lo C^g, alqui lsulf ini lo C^g, alcoxi C ^ _g, alquiltio C^g, hidr.oxi ou nitro; ou ii) o grupo CO-E-Z está na posição 3, e ou R2 está na posição 1 e é hidrogénio, alquilo C^g ou alcoxi C16, ou R2 está na posição 4 e é hidrogénio ou alcoxi C1_g; que tem uma actividade antagonista de receptores 5-HTg; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (V);(V) com um composto de fórmula A2-Z', em que Z1 é Z em que Rg e R4 são substituídos por Rg1 e R4 1 , A1 e A2 são porções que reagem em conjunto para formarem uma ligação amida ou éster, e Rg 1 e R4’ slo Rg e R4 respectivamente, ou um grupo de protecção hi-drogenolisável; e, em seguida, como for desejado ou necessário a conversão de Rg' ou R4 1, quando não sejam Rg e R4 em Rg1 ou R4‘, respectivamente, e, facultativamente, a formação de um sal farmacêuticamente aceitável do composto de fórmula (I). 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por E ser NH. r3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por CO-E-Z estar na posição 1. 4*. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 ser hidrogénio. 5a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por Z ser tro-pano, granatano, oxa/tia-granatano, quinuclidina, isoquinucli-dina, isogranatano, oxa/tia-isogranatano ou isotropano. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a endo-N-(9-me-ti1-9-azabiciclo£3.3.l7nonan-3-i1)isoquinolin-1-carboxamida, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.7*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a endo-N-(8-me-ti l-8-azabiciclo/3.2. l7nonan-3-i1)isoquinolin-1-carboxamida, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a endo-N-(8--meti 1-8-azab 1 c i c 1 o /”3 - 2.1Jnonan-3-il) isoquinol in-1 -carboxamida, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.9a. - Processo de acordo com a reivindicação^ 1, caracterizado -3-11) isoquinol in-1-carboxamida, ou um seit!sálr farmacêutldiii-36- aceitável. 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a endo-N-(9--meti l-9-aza-3-oxabiciclo/*3.3.1Jnonan-7-il)isoquinolin-1-car-boxamida, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 11a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a endo-N-(8-me ti 1-8-azabiciclo£3.2. 1/octan-3-i1)-4-meti1-1-i soquinolin-1--carboxamida, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Lisboa, 26 de Abril de 1991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial flUA VTCTOR CORDON. 10 -A 3.· 1200 USBOA
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