TW199157B - - Google Patents

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199157 A6 B6 五、發明説明（/ ) 本發明傜顔於一些具有藥理性質的新潁化合物*含該 等物質的藥劑，製備該等化合物的方法及其中間化合物， 與及它們在翳藥上的用途。 GB 2 1 4 5 4 1 6 A (山度士有限公司）掲示 一組®条，和喹啉衍生物，其有飽和氰雜雙環支鐽 ，且有5_HT3受髏拮抗活性。 E發現有〜類含有異喹啉结構上獨待的化合物。逭類 化合物具有5〜HT3受醱拮抗活性。 本發明提供如式（I)的化合物，或其藥學上可接受 的S類： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) •31·

•打· •線. 其中， E是N Η或〇 ,

Rl是氬，齒素.Ci 烷基，Ci 烷氣基， 烴基或硝基； 甲 4(210X297 公沒） 199157 A6 B6 五、發明説明（^) 鏈 支 環 雙 tt 雜 ： «:團 或基 琿種 雜一 氮的 種 }一 C 是 { Z 或 式 如 例

a {請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) -装· •打· .0¾. .線· (b 甲 4(210X 297公发) 199157 'V Ύ Α6 Β6 ‘rfOTiHr- ....... ··. ^mm0 ^Jkl9 ''Φ*4 νβ ^a\ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) •装· \ _打· -V^ 1 Oi - 戈最.ISS ; r是1至3 ; 篇:蒙.C.* 一 <·院基，且Y為—CH2 ~ 1、4裏:中X變——Γ Η 2 —，氣，硫或X轰

.線· 趣在筘1位置上，而且R 2是 & 烷基或C i _ 6烷氯基 %，肉累，CF3 ， Ci — 愆胺基，苯基則可有可 C i _ .i烷氣基或鹵素 A6 B6 199157 五、發明説明（屮） 基鼴，或胺基，胺羰基或胺硫醯基，其可有可無的被一傾 或 兩 値 c 1 — 6 院 基 或 C 3 — 8 院 V_-- m 基 » 或 C 4 — 5 聚 甲 撐 或 苯 基 9 C 1 一 6 院 硫 m 基 $ C 1 一 6 院 亞 硫 醯 基 f C X 一 6 烷 氧 基 9 C 1 一 6 院 硫 基 9 烴 基 或 硝 基 或 i i ) C 0 一 Ε — Ζ 基 圃 是 在 第 三 位 置 上 0 而 且 R 2 是 在 第 1 位 置 上 且 為 氳 » C 1 — 6 烷 基 或 C 1 — 6 院 氣 基 1 或 R z 是 在 第 4 位 置 上 且 為 氫 或 C 1 一 6 烷 氣 基 具 有 5 — Η Τ 3 受 體 的 拮 抗 活 性 0 R 1 基 圃 適 合 的 例 子 包 括 氳 t 溴 氮 » 甲 基 » 乙 基 t 正 丙 基 和 異 丙 基 正 — t 異 — t 二 级 — f 和 三 级 一 丁 基 > 甲 氣 基 乙 氧 基 > 正 — 和 異 — 丙 氣 基 » 和 正 — 9 異 — f 二 级 — 和 三 级 丁 氧 基 0 適 合 的 Ζ 基 圃 己 有 一 些 與 5 — Η T 3 受 韹 拮 抗 物 相 的 報 導 t 如 下 列 專 利 案 i ) G Β 2 1 2 5 3 9 8 A 山 度 士 有 眼 公 司 ) i ί ) G Β 2 1 5 2 〇 4 g A ( 山 度 士 有 限 公 司 ) ί i i ) Ε Ρ — A — 2 1 5 5 4 5 ( 美 占 集 團 丨 i V ) Ε Ρ — A — 2 1 4 7 7 2 A 美 占 集 團 ) V ) Ε Ρ — A — 3 7 7 9 6 7 ( 美 占 集 團 ) V ί ) Ε Ρ — A — 3 5 8 9 〇 3 ( 大 本 藥 廠 ) 待 別 指 明 的 支 鍵 計 有 ： 托烷

{請先閑讀背面之注意事項再滇寫本霣) .发· •打· •線· 甲 4(210X 297公藶） 19915? A6 B6 五、發明說明（& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本贾) 石榴皮烷 -策·

•打· .線· 氧雜/硫雜一石榴皮烷 甲 4(210X2972 沒） 199157 A6B6 五、發明説明（(s ) 奎寧環

{請先聞讀背面之注意事項再填窝本貰) _^· •打· 異奎寧環 •線. 甲 4(210X 297 公藶) 19915? A6 B6 五、發明説明（7 ) 異石榴皮烷

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 氧雜/硫雜一石榴皮垸 •訂·

-綠· 異托烷 甲 4(210X 297公发） 19915? A6 _B6 五、發明説明（Ρ ) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本霣) •裝· 其中， R是氫或甲基；且X是氣或硫。 Z支鏈包括托烷和氧雜石榴皮烷，其中R是甲基。 E最好是N Η :, •訂* •綵· 當C〇一Ε— Ζ是在第1位置，且R2在第4位置時 ,Rz可以是下列基團：氫，氯，溴，甲基，乙基，胺基 ，甲基胺基，二甲基胺基，苯基，Ci _4烷醯胺基（如 甲證胺基，乙證胺基，丙§3按基，正一和異一丁醯胺基） ，胺硫酸基，胺和胺硫駿基可以被一画或二痼甲基，乙基 ，正一或異—丙基，正_,二级—，異—或三级一丁基或 苯基；硝基，甲氯基，乙氧基，正一和異一丙基，甲基硫 ,乙基硫，正一和異一丙基硫，氫氣基，甲基硫酸基，乙 基硫酸基：若R 2在第三位置時，R 2可以是下列基團， S括氫，甲基，乙基，正一或異一丙基，甲氣基，和乙氣 -10 - 甲4(21〇X 297公簷） 199157 A6 B6 五、發明説明（1) 基0 當CO-E - Z是在第3位置，且Rz在第1位置 時，R2可以是下列基匾：氫，甲基，乙基，正一或異一 丙基，甲氧基和乙氧基。若Rz在第4位置時，R2可以 是下列基圃，包括氫，甲氧基，和乙《基。 較適合的R2基ffl,其位於上述的任一位置，包括氫 ，甲基和甲氣基。R2最好是在第1位置。 為了避免任何誤解，得指明所有烷基和含基園的烷 基為直鍵或支鍵。 當烷基為甲基，乙基，正一和異一丙基時，R3/R 4的例子是正一，異一，二级一，和三级一丁基，較佳為 甲基。 P, q和r之值較佳為1或2。 式（I)化合物的蕖學上可接受之鹽包括酸加成鹽， 其所含之一般酸頚如氫氰酸，氫溴酸，硼酸，磷酸，硫酸 ，和蕖學上可接受的有機酸，如乙酸，酒石酸，乳酸，蘋 果酸，檸檬酸，琥珀酸，苯甲酸，抗縻血酸，甲烷硫酸， 〇[—酮戊二酸，α —甘油碟酸，和葡萄糖—1—礙駿。 式（I)化合物的藥學上可接受之鹽一般是酸加成鹽 ,其中的酸包括蕙氯酸，氫漠酸，磷酸，硫酸，摔様酸， 酒石酸，乳酸和乙酸。 藥學上可接受的發之例子包括式（I)化合物的四级 衍生物，例如被R a 一丁化合物四级化的化合物° Ra是 -1 1 - {請先《讀背*之注意事項再填寫本霣) •装· •打. -陳· 甲 4(210X297公沒） 199157 A6 _ B6 五、發明説明（β ) Ci _6烷基，苯一 Ci _6烷基或Cs _7琛烷基，且 T是與酸的陽離子對應的游離基。Ra的適當例子包括甲 基，乙基，和正-和異-丙基；苯甲基和苯乙基，較好是 甲基。T的適當例子是鹵化物，如氰，·漠，和碘。 式（I)化合物的藥學上可接受的®之例子亦包括内 鹽（Internal Salts),如藥學上可接受的N —氣化物。 式（I)之化合物，其藥學上可接受的鹽（包括四级 衍生物和N-氣化物）亦可以形成案學上可接受的溶解物 (如水合物）。本發明中所提及的式1 (1) 類都包括該溶解物， 部份的式（I )化合物當然具有手性中心或前手性中 心，且會有許多立體異構物形式， 明可引伸至其每一立護異構物形式（包活對映異構物> ’ 和其混合物（包括消旋物）：不同的立護異構物形式可以 利用一般方法把値別形式分離出來： 此外，式（丨）之化合物中的異嗤琳核可以採用對Z 來說是，，内，，或，，外，，的構形。較佳是”内”的構形： 如式（I)中之化合物的一丨固基團是屬於式（1 的構造： (請先《讀背面之注意事項再填寫本T) k. •打· .線· 甲 4(210X297 公廣) 19915? A6 B6

(CH,) 五、發明説明（"）

Ϊ .NR 3 (II) 式中的變數（基園）如式（I)中所定義的相同。 那些變數和較佳的變數的例子與式（I)中的變數之 情況相同。 式（I)中的化合物另一基匾屬於式（III)所示 的結構：

CO-E {請先閱讀背面之注意事項再填寫本霣) 装· •線· III) 其中q1是1或2且其餘的變數與式（I)和式（I I )所定義的相同。 -1 3 - 甲 4(210X 297公沒） 19915? a6 _B6_ 五、發明説明（（A 該等爱數與較佳之變數的例子是與式（I)中所定義 的相同。 式（I)化合物中另一値基團屬於式（IV)所示的 構造：

(IV) 其中Γ 1是1或2且其餘的變數如式（I )和式（I I )所定義的相同： 該等變數'與較佳之愛數的例子是與式（I )中所定義 的相同。 本發明亦提供一種製備式（I)化合物的方法，方法 中包括式（IV)化合物與其他物質反應的過程。 -1 4 - 甲 4(210X 297 公簷） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貰) .策· •打· .綵. 發明説明（f >)19915?

(v ) 與式（V)化合物反應的物質的化學式是a2 - z 5 .式中Z’是式（I)中的Z。式（I)中的R3和R4 被R3 ’和R4 ’ , A!和六2是互相反應可形成一種醒 胺或酯類橋樑，且R3 ，和R4 ’是式（I)所定義的R 3和R 4 ,或是一値可氫解的保護基；其後視情況和需要 而決定把不是R3或R4的R3 ’和R4 ’轉變成R3和 R 4 ;及可以選擇性的把式（I)化合物製成藥學上可接 受的鹽。 A t和Α 2的適合數值在上述的專利公佈中已有說明 。例如A i可以是一脑活化羰基，如一種酸氯化物或N — 羥琥珀醯胺酯類：如式（I)中的E是NH的話，As可 以是一値胺基。 式（V )的中間産物為一般人所知，或可由類似的方 法製得結構上有關的化合物。 -1 5 - {請先閑讀背面之注意事項再填寫本貰) ·«.· ，打· .線 (210X297 公廣） 19915'? A6 B6 五、發明説明UV) 式八2 — Z，的中間産物可由對應的氮雜雙琢支鏈的 外環酮衍生物製備而得。所用方法是縮合法。此法常利用 呢啶。至於方法的程序可參考上述的專利資料。 從其中—個持殊的觀點看來，本發明亦提供一種製備 式（I)化合物或其藥學上可接受之醱的方法，此方法包 括把式（V I )化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本霣)

•訂· (VI) •線. 與化學式為H J - 2，的it合物或其活性衍生物進行 反應·、上述式中J為氣q為一種脱離基；R3 ’ 和R4 ’是前面所定義的和^4 ，或一種可氫解的保 護基；其餘的基圃與前面曾經定義的相同。如果R3 ，和 R4 ’不是R3和R4 ,則可以g擰性地把R3 ’或R4 ’轉變成RS或R4 。所丨辱；^式；（I)化合物亦可轉變成 藥學上可接受的鹽類。 脱離基Q可以被親核性物質所實換，Q基匾包括鹵素 甲 4(210X 297公藶） 199157 a6 ___B6_ 五、發明説明（（< ) (如氨和澳），Ci_4烷氣基（如CH3 〇和Cz Hs 〇 - , Ρ h Ο -)，或氳碩氣基（如CIs Cs Ο —或C 〇Q)等形成混合性無水物，使Q成為羧酸性醛氣基。 如果Q基園是鹵化物或COQ形成一種混合酸酐，則 此反臛最好在非棰溫的溫度下和在惰性非羥性溶劑中進行 。逭種非羥性溶劑可以是苄，二氯甲烷，甲苯，二乙基乙 醚，四氳呋喃（THF)或二甲基甲睡胺（DMF)。此 反應也可以在酸性接受劑（如有機齡），特別是三级胺（ 如三乙基胺，三甲基胺，嘧啶或皮考啉，其中有一些可以 作為溶劑用。此外，酸性受體可以是無機性的，例如磺酸 鈣.5戾酸鈉或碩酸鉀。適合的溫度是〇 — 100C,尤其 是 1 0 - 8 0 t。 如果Q基團是Ci _4烷氣基，苯氣基或活化氳破S 基，或活化酯類，如N—羥琥珀亞胺，則此反應較佳是在 惰性且具極性溶劑下進行。這種溶劑例如是甲苯或二甲S 甲醯胺。Q基團也最好是C 1 3 C ◦ —，且此反應在甲苯 溶劑中和在回流加熱溫度下進行： 如果Q基團是羥基，則此反應一般可以在惰性非經性 溶剤（如二氯甲烷，THF或DMF)下進行。此外， 亦可在碩二亞胺等的脱水劑（如二環六基磺二亞胺）或淫 琥珀亞胺存在下的條件下進行。反應溫度中等，可以 1 0至1 0 0 t之間，例如〇至8〇f。一般來說，反® 物愈不活潑則反應溫度可以較高。反之，反應物比較丨舌胃 -1 7 - 甲 4(210X297 公寒） 一請先聞讀V面之注意事項再填寫本霣) -策· 打· -緣. 19915? A6 B6 五、發明説明（,·^ ) ，則用較低溫度。 如果Q基匾是羧性豳氧基，刖反應條件®好與Qi為 鹵化物所霹的反應條件相同。睡氧脱離基的適合例子包括 Ci _4焼醯氧基和C! _4烷氣羰氧基。反應最好在情 性溶劑（如二氰甲烷）存在下，且在非極嫋溫度（如室溫 )下進行。反應需要有酸接受鳋，如三乙基胺。Ci 一4 烷氣基羰氧脱離基可以在處理對應化合物時立ΒΠ産生，其 中Q基圃是有C i _4烷基氰甲酸的羥基。 如果Q基圃是活化氫碩氣基，則反懕最好在惰性極性 溶割（如二甲基甲胺）中進行。該活化氫磺氧基最好是五 氣苯基酯，且該反窿最好在室溫下進行。 當式HJ — Z’化合物中的J是0時，則其是一反應 性衍生物。此種衍生物通常是一種鹽類，如鋰，鈉或鉀鹽 Λ 當R 3 ’和R 4 ’部不是R 3和R 4時，則這些化合 物可能是可以氫解的保護基此保護基是苄基，其可以選 擇性地以一屆或兩屆基圍所取代：其取代基團可選自鹵素 ,C i _ 4垸氧和C ! 4烷基：，該苄基可以利用一般的 由過渡元素所催化的氫解作用除去 > 從而得到如式（VI I)或式（VI I I)所示的化合物。 (請先聞讀背*之注意事項再填寫本霣) •Λ* •打…♦ 線· -13- 甲4f210X 297公廣） 19915? A6 B6 五、發明説明（)

{請先閎讀背面之注意事項再填寫本霣) .^· (VI I I ) 式中的變數與在之前的化學式所定義的相同。 ,打· 本發明亦提供另一方法製備式（I)的化合物，其中 的Z基團是a)或c)或其在藥學上可以接受之鹽。此方 法包括把式（V I I )或（V I I I )化合物進行N —垸 化的方法c且選擇性地形成一種如式（I )化合物之藥學 上可以接受的塩： •綠. 在本發明中的N —垸化作用中，包括如式（VII) 或式（VII I)所掲示的N —原子被R3或R4基團所 取代。R3和R4基圍與前述的定義相同3此取代反應可 以籍R3 Q3或R + Q3化合物完成。其中R3和R4與 前述的定義相同，而Q 3則是一種脱離基。 Q3可以是被親核性物質所置換。這些親核性物質如 -19- 甲 4(210X 297公藶） 199:157 A6 B6 五、發明説明（)

Cl, B r , I, OSO2CH3 或 〇S〇2Ce Η4 ρ C Η 3 等。 Q3較佳是Cl, Br和I。 此反應可以在一般垸化作用的條件下進行。例如，在 惰性溶劑（如二甲基甲醯按）中，在有酸接受《 (如硪酸 鉀）存在下等條件下進行。此反應所需的溫度並不極端， 如室溫或稍高於室溫的條件下進行。 此外，N —烷化作用也可以在一般運原性烷化作用的. 反應條件下進行， 式(VI I)中的R3和式（VI I I)中的R4可 以在與式（V I )化合物结合前互相轉換。這種互相轉換 的作用可以在前述的反鼴涤件下進行。 在R3 +互 相轉換反應前，化合物中的胺基最好用可酸解的基園保護 這種保護基例如是C 2 _ 7垸韹基： 在製備過程中，式1 VI I)或式（VI 1 1}化合 物很容易便能製得對應的化合物，其中甲搜基可被—co —所取代，或R3或R4是甲基，此甲基被焼氧玻基所取 代。所製得的化合物後來可以利用強還原劑加以還原變成 式（V I I )或式（V I I I )對應的化合物。這些運原 剤例如是鋰氫化鋁：. 式（V I )之化合物可利用習用的或相似的方法’以 異喹啉製得。 式（I )化合物含托垸，石榴皮烷，或氧雜/硫雜— -2 0 - 甲 4 (210X 297 公藶) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本霣) •装· .訂. -綵· 19915? A6 _____B6 五 '發明説明（（ί) 石榴皮烷支鐽；一 C Ο E _連结與雙琢基團的相對方向為 内部（Endo)性。式（I)化合物的内外異檐物的混 合物可以用非立醱異構專一的方法合成。所得的異構物可 以用一般方法互相分離，例如使用層析法。内向性異構物 也可以利用式（I I)化合物内向性異構物合成而得。因 此，異奎搴琿，異石榴皮烷，氣雜/硫雜-異石榴皮烷和 異托烷支鏈皆可以有幾何異構物。 本發明的化合物之藥學上可接受之鹽可以利用一般方 法製得。酸加成鹽可以從式（I )鹼性化合物與一種_學 上可接受之有機或無機酸反應而製得。 本發明的化合物是5 — HT3受體拮抗劑，因此，其 可以用於治療或預防疼痛，嘔吐，中植神绖条統疾病，和 胃腸道疾病。疼痛的疾病包括觴頭痛，神經束頭痛，三叉 神經痛，和腹痛；喔吐的疾病芭括癌症治療過程及翬車船 所引致的嘔吐和噁心：癌症治療的實例包括使用細胞毒性 藥劑，例如 Cisplatin, doxorubicin和環磷胺，其中尤 以C i s p U t i η的作甩最為頴箸：中央神缇糸统疾病包括焦 慮症，心理症，老年痴呆症和藥物丨农賴症。贯腸道疾+病包 括過敏性大腸·综合症和腹瀉。 5 — ΗΤ3受韹拮抗劑有可能用於治療肥胖症和（或 )心律失諝 本發明亦提供一種藥學組合物，此藥學組合物包括式 ίΐ)化合物，或其藥學上可以接受的和一種藥學上 -2 1- 甲 4(210Χ 297公角) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本霣) •装. .打· .線. 199157 A6 B6 五、發明説明（〆） 可以接受的載鑲。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本T) 上述的組合物是把各成份混合而成.作為口服或非經 腸的投藥。其藥剤形式包括錠劑，囊劑，口服液，粉末， 顆粒，口含錠劑，濃縮粉劑，可注射和可輸注的溶液，懸 浮液或栓劑。較佳的蕖剤形式是口服方式的組合物，因其 較易服用。 口服投藥形式的錠劑和藥囊一般是以單劑量包裝。藥 劑中一般含有黏合劑，填充劑，稀釋劑，錠基劑，潤》劑 ,分解劑，箸色剤.香料割，和藏潤劑。錠劑表面可以舖 塗一層膜，例如腸性塗膜： 適當的填充劑包括纖维素，甘露醇，乳搪和相似的物 質。適當的分解劑包括潑粉，聚乙烯基聚吡咯烷酮和澱粉 衍生物，例如，乙醇誌澱粉納。適當的的潤滑劑洌如是硬 ♦打. 脂酸鎂： •線· 適當的蕖學上可接受的濃潤剤E括硫酸月桂基鈉。口 服液證製割的形式包括水性或油性懸浮劑，溶液，乳化割 ，糖漿，或訑劑_·此外也可以是粉劑，於服用前才利用水 或適當的賦形劑調校：液體製割可以含有習用的添加剤， 例如，山梨醇，搪漿，甲基繊維素，明嘐，羥乙基绷雒素 ,羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝® ,或氫化可食用脂肪，乳 化劑，例如卵碟脂，山梨搪醇酐，單油酸，或金合歡謬； 非水性賦形割（可以包括可食用油），例如，杏仁油，分 餾椰子油，油性酯類（如甘油酯，丙撐二醇，或乙基醇類 -22- 肀 4(210X29?公发） 1991.57 A6 B6 五、發明説明（7|) );防腐劑，例如甲基或丙基對羥苯甲酸，或山梨酸。如 果需要，也可以加入一般的香料或箸色劑。 口服的液《製爾通常是以下列'形式存在：水性或油性 懸浮劑、溶液、乳化劑、耱漿、或酏劑。此外，也可以是 乾燥的産品，於用使前以水或其他適當的賦形劑諝校。該 溶液製劑中可以含有習用的添加劑，例如，懸浮_，乳化 劑，非水性賦形劑（包括可食用油），防腐劑，香料，或 著色劑。 口服組合物可以用習用的《拌研磨，填充或製錠等方 法製得。重覆的摟拌操作可以把活性物質分佈於組合物中 ,不致因組合物含有大量填充物而使活性物霣分佈不均。 此方法乃是習用者。 為了配合非經腸道的投藥方式，流醞的單劑量組合物 是利用無菌的賦形劑製備：，該組合物可以是懸浮狀或溶液 狀態，視賦形劑種類及其濃度而定。非經腸道的溶液一般 是把組合物溶於賦形割中，然後利用過濾方法除菌，再装 進適當的的小瓶或安培瓶中，最後加以密封。在賦形劑中 加入例如局部麻辞劑、防腐劑、和缓衝劑等佐劑也有好處 。為了增加製劑的穩定性，可把組合物在封裝過程後冰凍 ，然後在真空下除去水份。 非經腸道投藥用的愍浮劑以同搛方式配製，但不同的 是該化合物以賦形剤製成懸浮液，而不是溶解於其中。而 且，在製備懸浮液前，是使用氧化乙撐除菌，再與無菌的 -2 3 - (請先«讀背面之注意事項再填寫本貰) •策. •打· -線· 甲 4(210X297公发） 19915? A6 B6_ 五、發明説明（7〆） 賦形劑摻拌。較佳的是，組合物中應加入界面劑和加 本發明亦提供一種治療或預防哺乳動物所患的疼痛、 噶吐、中植神绖条統疾病和（或）胃腸道疾病的方法。此 方法包括使用一種如式（I)的化合物或其在蕖學上可接 受的a,且其蕖量達有效的治療的水平。 上逑治療疾病的有效藥量視本發明所採用之化合物的 相對藥效，及疾病的性霣和嚴重性，哺乳動物的重量等因 素而定。但是，本發明之化合物用於重置為7 0公斤成人 的單劑置一般是◦. 05至1000毫克，例如，0. 1 至5 0 0毫克。各單位劑量藥物一天可使用一次或多於一 次，例如.一天2， 3，或4次，更常用的是每天一至三 次。每天所用的藥置约〇· 〇〇〇1至50¾克/公斤/ 天，更常用的是0· 0002至25毫克/公庁/天： 在上逑的藥董範圍下，並無不良毒性反應出現： 本發明亦提洪一種藥劑组合物，可使用於治療和預防 疼痛、喔吐、中神·經系统疾病、和（或）胃腸道疾病。 該蕖劑組合物含有如式（1 1的化合物或其藥用的塩和藥 用之載餺。 本發明亦提供一種如式（I)之化合物或其藥學上可 接受的鹽，用以裂成藥劑，治療和（或）預防疼痛、醒吐 、中植神經条統疾病、和（或）胃腸道疾病， 下列的實施例是說明式（I )化合物的製備方法：下 -2 4 - 甲 4(210X297 公簷） 使 ...............................{ ..................it..............................打 f .....................緣 ,{請先《讀背面之注意事項再填寫本貰) 199157 A6B6 五、發明説明（/，) 列的描述部份的說明中間産物的製備方法。 描述一 4 — 甲 基 — 1 — 異 喹 啉 羧 m ( D 1 ) 在 1 t 4 — 二 甲 基 異 喹 啉 ( 9 • 4 6 克 ) ( K * C • A g Γ a W a 1 > Ρ • D • Μ ο 〇 η e y 和 A • C • S a Γ t ο Γ e 1 1 i t J • Μ e d * C h e m • 9 1 9 7 6 1 1 9 t 9 7 〇 ) 的 1 > 4 — 噁 唑 ( 2 5 〇 毫 升 ) 溶 液 中 加 入 二 % 化 硒 ( 6 • 6 5 克 ) t 殃 後 把 混 合 物 在 氣 氣 中 迴 ίϋί 加 熱 四 小 時 0 反 應 混 合 物 冷 卻 至 室 溫 後 » 利 用 過 m 方 法 除 去 硒 沈 澱 物 > 再 把 過 m 物 濃 縮 至 乾 燥 ： 殘 渣 以 F 1 a S h • 矽 膠 層 析 法 純 化 > 層 析 洗 脱 劑 是 用 輕 石 油 乙 醚 ( 沸 點 為 6 〇 — 8 0 ) 和 二 乙 基 乙 醚 ( 澴 度 高 達 2 〇 % V / V ) 所 得 産 物 為 棕 色 固 體 的 m 類 ( D 1 ) 融 點 為 6 1 — 6 3 °c Λ Μ S Μ + 1 7 1 Ν Μ R ( C D C 1 3 i 2 5 0 Μ Η 2 ) 8 2 • 7 4 ( S t Οι Η ) 7 * 7 1 一 7 • 8 7 ( m s 2 Η ) 8 • 0 5 ( d » 1 Η ) 8 • 6 3 ( s t 1 Η ) 9 • 3 8 ( d * 1 Η ) 1 0 3 5 ( s t 1 Η ) -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打. •線· 甲 4(210X 297公沒) x99l57 A6 ___ B6 五、發明説明（叫） 描逑二 4 甲 基 — 1 一 異 喹 啉 羧 酸 ( D 2 ) 在 氣 化 銀 溶 液 ( 把 m 酸 銀 ( 5 克 ) 的 水 溶 液 ( 1 0 毫 升 ) 加 入 攪 拌 過 的 氳 氣 化 ( 2 • 4 0 克 ) 的 水 溶 液 ( 1 0 豪 升 ) 中 ) 中 » 於 0 下 把 4 — 甲 基 — 1 一 異 喹 啉 羧 m ( D 1 ) ( 2 • 5 0 克 ) 分 幾 部 份 加 入 0 然 後 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 下 攪 拌 過 夜 0 以 過 濾 方 法 除 去 銀 m 浮 物 並 以 熱 水 ( 3 X 5 毫 升 ) 冲 洗 0 過 濾 物 和 冲 洗 物 混 合 後 以 潺 氫 m 酸 酸 化 • 並 用 氯 仿 ( 3 X 5 0 毫 升 ) 萃 取 把 有 機 相 以 Μ S S 0 4 乾 燥 • 並 在 真 空 中 m 縮 成 米 色 固 饈 狀 的 樣 題 化 合 物 ( D 2 ) ( 9 8 0 毫 克 \ - Μ • S • Μ Η + 1 8 8 Ν Μ R ( C D C 1 3 t 2 5 0 Μ Η z ) δ 2 7 5 ( S t 3 Η ) 7 7 9 一 7 • 9 2 ( m t 2 Η ) 8 〇 7 ( d 1 1 Η ) 8 4 3 ( s f 1 Η ) 9 6 7 ( d I 1 Η ) 1 0 5 8 ( b s > 1 Η ) 實施例一 内一N — （9 —甲基一 9_氣雜雙環3. 1 j 士烷一 3 —基）異嗤啉一 1_羧鏟胺（E1) -2 S - 甲 4(210X297公簷） 19915? A6 B6 五、發明説明（方）

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· (E 1 ) .打· 將異喹啉—1—羧酸（2克），N —羥琥珀亞ϋ胺（ 1. 5克）和1—乙基一3 — (3 —二甲基胺丙基（2. •線· 6克）等溶液在乾燥D M F ( 5 0毫升）中，且於室溫下 Μ拌四小時。把反應混合物於0 ’C冷却，再加入内一 Ν — (9 一甲基一 9 一氮雜雙環〔3. 3. 1〕壬烷一 3 —胺 (2克）的CH2 Cl2 (3 ◦毫升），並在室溫下fS摔 過夜。除去溶劑，把殘餘物溶解於C Η 2 C 1 2中。以飽 和N a H C ◦ 3溶液冲洗，然後乾燥和加以瀑縮：殘餘物 以乙基乙酸和石油（沸點範圍在6 0 — 8 Ο Τ' )再结晶， -2 7 - 甲 4(210Χ 291 公发） 199157 A6 B6 五、發明説明（716 ) 製得標題化合物（2. 4克）。 鉍點 1 5 5 - 1 5 7它 實施例二至六 下列化合物是用例一類似方法製得 貿施例 CO-NH-Zi R 2 1 Z 1 連接點 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· E 2 Η N —甲基托烷 E 3 3 Η N —甲基托垸 •打· E 4 Η 奎寧環_ 3 -基 E 5 CH； N —甲基托垸 .綠. E 6 Η N —甲基氣雜 石榴皮烷 甲 4(210X297公絮） 19915^ A6 B6 五、發明説明（/?) 實施例二 内 -Ν 一 ( 8 一 甲 基 — 8 — 氮 雜 雙 琿 〔 3 • 2 f m — 3 - 基 ) 異 奎 寧 環 — 1 — 羧 胺 醯 PSK ( E 2 ) 献點 8 7 — 8 8 c 1 Η - Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 9 • 6 7 ( d t 1 H ) 8 * 7 5 ( d 1 H ) 8 • 4 8 ( d * 1 H ) 7 • 9 — 7 • 6 ( m , 4 H ) 4 • 4 2 — 4 • 2 8 ( m ， 1 H ) 3 • 2 5 ( b r s f 2 H 2 4 2 一 1 7 〇 ( m t I I H 包 2 . 3 5, s , 3 Η 實施例三 内 — Ν 一 ( 8 — 甲 基 — 8 一 氮 雜 雙環 r 3 . 2 院_ 3 一 基 ) 異 奎 寧 環 — 3 - 羧 胺 醯( E 3 ) 點 1 3 3 — 1 3 6 1 Η 一 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) s 9 • 1 9 ( S , 1 Η ) 8 * 8 5 ( b r d ,1 Η 8 6 〇 ( s , 1 Η ) -29- 甲 4(210X 297 W 藶） 一請先«讀背面之注意事項再填寫本霣) •坎· •打· .綠. 19915? A6 B6 五、發明説明) 8 . 1 — 7 . 9 5 ( m , 2 H ) 7 . 8 — 7 . 6 5 ( m , 2 H ) 4 . 3 6 ( d t t 1 H ) 3 . 2 5 ( b r s t 2 H 2 . 4 4 -1 9 5 ( m , 9 H 包 括 2 . 3 6, s , 3 Η ) 1.85 ( b r d , 2 Η )實施例四N -(奎寧環一 3 -基）異喹啉—1—羧醯胺（E4 賊點 1 1 5 — 1 1 7 r 1 Η - Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 9 * 6 2 ( d , h ) 8 5 1 — 8 • 4 ( m , 2 h ) 7 9 — 7 • 6 2 ( m , 4 h ) 4 3 5 — 4 * 1 5 ( m ， 1 h ) 3 • 5 8 — 3 • 4 1 ( m , 1 h ) 3 * 1 — 2 • 8 2 ( m , 4 h ) 2 * 7 5 ( d d t 1 h 2 4 1 — 1 5 ( m , 5 h ) 實施例五 -30- 甲4(210X 297公沒） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· *打_ •線. A6 B6 19915^ 五、發明説明（4) 内一 N — （9 一甲基一9 一氮雜一3 —氣雜雙琛〔3 .3 . 1〕妥烷一 7 —基）異奎寧琛一 1 一羧醯胺（E5 鉍點 1 4 8 — 1 5 〇 V 1 Η - -Ν Μ R ( C D C l δ 1 〇 • 〇 3 9 • 4 2 8 5 〇 7 9 — 7 • 6 2 4 8 8 — 4 • 7 4 1 0 3 6 8 2 7 5 2 6 7 一 2 5 1.60 (b r d , 1 Η ) (d , 1 Η ) (d , 1 Η ) (m , 4 Η ) 2 ( m , 1 Η ) (d , 2 Η ) (d , 2 Η ) (b r s , 2 Η ) (m , 5 H包括 2 . 6 , 2 , 3 Η (d , 2 Η ) 實施例六 内一 N — (8 —甲基一 8 —氮雜雙環〔3. 2. 1〕 +烷一3—基）一4-甲基—1_異奎寒環一1一羧醯胺 氫氛化物（E 6 ) 將4 —甲基一 1—異喹啉一 1_羧酸（500毫克） (D 2 )和N —羥琥珀亞醯胺（368毫克）的溶液在乾 -3 1- 甲 4(210X 297X 沒） 199157 A6 B6 五、發明説明（$〇) 燥 D Μ F ( 1 5 毫 升 ) 中 f 且 於 室 溫 和 氮 氣 下 播 拌 三 十 分 鏞 0 把 1 — 乙 基 — 3 — ( 3 — 二 甲 基 胺 丙 基 ) 磺 二 亞 胺 ( 7 6 8 毫 克 ) 一 次 加 入 並 攪 拌 一 小 時 0 把 反 應 混 合 物 冷 却 至 0 t： 再 逐 滴 加 入 内 — 8 — 甲 基 — 8 — 氮 雜 燹 環 r 3 • 2 • 1 院 — 3 — 胺 ( 3 7 4 毫 克 ) 的 D Μ F ( 3 0 毫 升 ) 溶 液 t 並 在 室 溫 下 攪 拌 二 十 小 時 0 在 真 空 中 除 去 溶 劑 ， 把 殘 餘 物 以 仿 ( 5 0 毫 升 ) 和 1 0 % N a 0 Η 水 溶 液 ( 5 毫 升 ) 分 部 萃 取 Ο 然 後 把 有 機 相 以 Μ s S 0 4 乾 燥 和 在 減 壓 m 件 下 加 以 蒸 發 至 乾 燥 0 * - 殘 渣 以 F 1 a S h 矽 m 層 析 法 純 化 9 層 析 洗 脱 m a 疋 用 氯 仿 和 乙 m ( 吉 Γ^ϊ 達 1 0 % V / V ) 1 製 得 — 油 狀 物 ； 绖 乙 醇 化 Η C I 處 理 後 取 得 淡 黃 色 固 醴 的 標 題 化 合 物 ( 2 〇 〇 毫 克 iti 點 為 1 4 0 — 1 4 3 °c Μ • S Μ + 3 0 9 ( 游 m m ) I Η — N Μ R ( d 4 — Μ e 〇 Η » 2 5 〇 Μ Η Ζ ) 3 2 * 3 — 2 5 2 ( rri r rr Η ) 2 • 5 9 — 2 S 5 ( m t 2 Η ) 2 8 4 ( s t 3 Η ) 2 * 9 2 ( s * 3 Η ) 3 * 〇 2 ( d t 1 Η ) 3 • 8 9 一 4 • 〇 6 ( m t 2 Η ) 4 4 — 4 5 3 ( m t 1 Η ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本霣) •裝·

打·…C .綵. 甲·4(210Χ 297 公沒） 1Q915? 五、發明説明（） 1ΐ.8. 29 ?〇Γ .文 '! . r 1 :、 8 . 1 (t , 1 Η ) 8 . 3 (t , 1 Η ) 8 . 4 4-8. 6 (m , 3 Η ) 5 一 Η T 3 受 體 拮 抗 物 活 性 化 合 物 所 接 受 的 拮 抗 物 活 性 測 試 的 原 理 是 依 據 5 — Η Τ 能 在 麻 醉 大 鼠 中 引 起 V 〇 η B e Z 〇 1 d — j a Γ • 1 S h 反 射 作 用 » 测 試 方 法 如 下 ： 把 雄 性 大 鼠 ( 2 5 0 — 3 5 0 克 ) 以 脲 院 ( 於 腹 腔 内 注 射 1 • 2 5 克 / 公 斤 藥 置 ) 麻 醉 0 大 鼠 的 血 壓 和 心 率 皆 依 F 〇 Z a Γ d J • R • e t a 1 • • j • C a Γ d i 〇 V a S C • Ρ h a Γ m a C 〇 1 • 2 $ 2 2 9 — 2 4 5 ( 1 9 8 0 ) 論 文 中 的 方 法 記 錄 〇 重 覆 以 靜 脈 内 注 射 方 法 給 予 不 到 極 量 的 5 — Η Τ ( 通 常 是 6 撤 克 / 公 斤 ) 1 然 後 定 時 記 錄 心 率 的 變 化 〇 與 對 照 反 應 比 較 1 能 夠 減 少 5 一 Η Τ 所 引 起 的 反 應 5 0 % 的 m 量 為 E D 5 o 〇 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁\ 裝· 訂· 線. 經濟部屮央揺準局员工消合作社印3i 實例數 活性（I D s· « g / 1 6 2 3 .5 3 7 4 0 4 1 2 4 5 2 6 2 .2 本紙張尺A逍用中SB家樣华(CNS)T4規格（210x297公;¢) 81. 7 . 20.000张（11)

Claims (1)

1991$! 年月 公告本 BT C7 D7 六、申請專利範圍 塩類： 其中 .一種如式（I)的化合物，或其藥學上可接受的 (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2是氩或Cl -6院基 Z是選擇自下列之群基： 托烷 .裝.

*訂· 石榴皮烷 •緣· 經濟部中央標準局印- 氧雜/硫雜-石榴皮烷 甲 4 (210X297 公；#) 78. 8. 3,000 _D? 六、申請專利苑®

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 異奎寧環

異石榴皮烷

線 經濟部中央標準局印裝 氣雜/硫雜-異石榴皮烷

74(210X297 公;f) 78. 8. 3,000 上99157 B7 C7 D7 六、申請專利範園 異托烷 1/

其中 R是氫或甲基 ;且X 2 .如申請專利 -Ν Η - Z 基 3 ·内—Ν _ ( 1〕壬烷一 3 _基） 4 ·内—Ν —( 1〕辛烷—3 —基） 5 .内—Ν —( 辛院—3 —基） 6 . Ν —(奎寧 7 .内一Ν —( 1 ] 是氧或硫。 範圍第1項所述之化合物，其中C〇 團是在第1位置上。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局印- 〔3 1 ] 胺。 3 . 1 ]壬烷 8 .内― 辛院一3 N -( -基） 9 —甲基一 9 一氮雜雙環〔3. 3. 異喹啉一 1 一羧醯胺。 8 —甲基一8 —氮雜雙環〔3. 2. 異喹啉一 1 —羧醯胺。 8 —甲基一8 —氮雜雙環〔3. 2. 異喹啉一3 _羧醯胺。 環—3 —基）異喹啉一 1—羧醯胺。 9 —甲基一 9 一氮雜一 3 —氧雜雯環 —7 —基）異喹啉一 1 一羧醯胺。 8 —甲基一 8 —氮雜雙環〔3. 2. —4 一甲基一1 一異喹琳一1 一袋醯 9. 一種如申請專利範圍第3 4、5、6、7或8 項任一項所述之化合物的藥學上可接受的鹽。 -3 - 甲4(210X 297 公沒) 78. 8. 3,000 B7 C7X9B1B7----— 六、申請專利範圍 物 合 化 之 述 所 項物 1 合 第化 圍之 範 } 利 V 專 { 諳式 申如 如把， 備括 Ζ 製包-法 2 一 方 A . 此為 ο , 式 1 法學 方化 的與

「 0/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 化 之 ^ Z 項 之 1 義第 定圍 所範 項利 1 專 第諳 圍申 範如 利種 專 一 請成 申形 如應 為反 ， 互 Z 相 , 可 用 N 作 A 物和 合 式 如 種 1 生 産 的 性 擇 〇 選鹽 可的 ,受 話接 的可 要上 需學 果藥 如的 ; 物 類合 .打· •綠· 經濟部中央標準局印裝 Τ4(210Χ297 公屬) 78, 8, 3,000