JPH08502283A - 5−ht▲下4▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系n−アルキルピペリジニル−4−メチルカルボン酸エステル/アミド - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I−1)〜(I−5)からなる式(I)で示される化合物およびその医薬上許容される塩、ならびに式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用、および胃腸障害、心臓血管系障害およびCNS障害の治療における医薬としてのその使用を提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
5−HT4レセプターアンタゴニスト用の縮合環系N−アルキルピペリジニル−
4−メチルカルボン酸エステル/アミド
本発明は薬理活性を有する新規化合物、その製法およびその医薬的使用に関す
る。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal ofP
harmacology)146(1988)、187−188、およびナウニン−シュミ
ートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg'
sArch.Pharmacol.)(1989)340:403−410は、現在、5−HT4
レセプターと称される、非古典的5−ヒドロキシトリプタミンレセプターを、
ならびに5−HT3レセプターアンタゴニストでもあるICS205−930が
このレセプターでアンタゴニストとして作用することについて記載する。WO9
1/16045(スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテ
ッド(SmithK1ine and French Laboratories Limited))は、不整脈および発作
の治療にて心臓性5−HT4レセプターアンタゴニストの使用を記載する。
EP−A−501322(グラクソ・グループ・リミテッド(Glaxo GroupLim
ited))は、5−HT4アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を記載す
る。
WO93/02677、WO93/03725、WO93/05038、WO
93/05040およびPCT/GB93/00506 (スミスクライン・ビ
ーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー(SmithK1ine Beecham plc)は
5−HT4レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物を記載する。
今回、さらに、ある種の新規な化合物が、5−HT4レセプターアンタゴニス
ト特性を有することが見いだされた。
本明細書中で用いる場合、「治療」は、適宜、予防を包含する。
従って、本発明は、式(I−1)ないし(I−5)からなる式(I):
[式中、
Xとそれが結合する炭素原子はフェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニ
ルを表し、ここにXは−(CH2)4−であるか、またはXは所望によりR3およ
びR4により置換されていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6
アルコキシを意味する];
[式中、
Xは−X1−(CH2)x−X2−であり、X1−(CH2)x−X2とそれらが結合
する芳香族炭素原子が5〜7員環を形成し、ここにX1およびX2の一方はO、S
またはCH2であり、他方はCH2であって、xは1、2または3であるか;
またはXは−X3−CH2−CH=CH−、−X3−(CH2)2−COまたは
−X3−(CH2)2−CH(ORx)−であり、ここにX2はOまたはSであり、
Rxは水素またはC1-6アルキルであり;
R1は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノ;
R2およびR3は水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ;
R4は水素またはC1-6アルキルであり、eは1または2を意味する];
[式中、
R1およびR2は水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであるか;
または
R1およびR2は一緒になってX1−(CH2)x−X2であり、X1−(CH2)x
−X2とそれらが結合する芳香族炭素原子が5〜7員環を形成し、ここにX1およ
びX2の一方はO、SまたはCH2であり、他方はCH2であって、xは1、2ま
たは3であるか;
またはR1およびR2は一緒になってX3−CH2−CH=CH−、X3−(CH2)2
−COまたはX3−(CH2)2−CH(ORx)であり、ここにX2はOまたは
Sであり、Rxは水素またはC1-6アルキルであり;
ここに、R1/R2環は、所望により、1または2個のC1-6アルキル基により置
換されていてもよい;
R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノ;
R4は水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、eは1または
2を意味する];
[式中、---
は単結合または二重結合を表す;
R1は水素、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシ
;
R2は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはC1 -6
アルキルチオ;
R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノ;
R4は水素またはC1-6アルキルを意味する];
[式中、
XはOまたはS;
R1は水素、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシ
;
R2は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはC1 -6
アルキルチオ;
R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノ;
R4は水素またはC1-6アルキルを意味する];
式(I−1)ないし(I〜5)中:
YはOまたはNH;
Zは式(a)、(b)または(c):
(式中、
n1は0、1、2、3または4;n2は0、1、2、3または4;n3は2、3
、4または5;
qは0、1、2または3;pは0、1または2;mは0)1または2;
R5は水素、C1-12アルキルまたはアラルキルであるか、またはR5は(CH2
)z−R10であり、ここに、zは2または3であり、R10はシアノ、ヒドロキシ
、C1-6アルコキシ、フェノキシ、C(O)C1-6アルキル、COC6H5、CON
R11R12、NR11COR12、SO2NR11R12またはNR11SO2R12(ここに、
R11およびR12は水素またはC1-6アルキル)から選択され;および
R6、R7およびR8は、独立して、水素またはC1-6アルキル;および
R9は水素またはC1-10アルキルを意味する)
で示される基を意味する;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および5−HT4レセプター
アンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその
医薬上許容される塩あるいはCO−Y結合が複素環式バイオアイソスターにより
置換されている式(I)の化合物の使用を提供する。
アルキルまたはアルキルを含有する基の例は、適宜、C1、C2、C3、C4、C5
、C6、C7、C8、C9、C10、C11またはC12の分枝鎖、直鎖または環状アル
キルを包含する。C1-4アルキル基はメチル、エチル、n−およびiso−プロ
ピル、n−、iso−、sec−およびtert−ブチルを包含する。環状アル
キルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。
アリールは、所望により、1またはそれ以上の、ハロ、C1-6アルキルおよび
C1-6アルコキシより選択される置換基により置換されていてもよいフェニルお
よびナフチルを包含する。
ハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
式(I−2)中:
Xは、しばしば、Oであり、Aが単結合を表す。
R1は、好ましくは、がメトキシである。
R2は、好ましくは、水素またはハロである。
R3は、好ましくは、水素またはハロである。
R4は、しばしば、水素である。
式(I−4)中:
R1は、好ましくは、水素またはアミノである。
R2は、好ましくは、水素またはハロである。
R3は、好ましくは、水素またはハロである。
R4は、しばしば、水素である。
式(I−5)中:
R1は、好ましくは、水素またはアミノである。
R2は、好ましくは、水素またはハロである。
R3は、好ましくは、水素またはハロである。
R4は、しばしば、水素である。
式(I)中のYを含むアミド結合あるいはエステル結合についての適当なバイ
オアイソスターは、式(d):
[式中、
点線円は5員環のいずれかの位置にある一または二個の二重結合を示し;H、J
およびIは、独立して、酸素、硫黄、窒素あるいは炭素を表す、ただし、H、J
およびIのうち少なくとも一個は炭素以外の基であり;Uは窒素または炭素
を表す]
で示されるものである。
(d)の適当な例は、EP−A−328200 (メルク・シャープ・アンド
・ドーメ・リミテッド(Merck Sharp&Dohme Ltd.))のX、YおよびZについ
て記載されているごとく、オキサジアゾール基のようなものである。
Yは、好ましくは、OまたはNHである。
Zが式(a)である場合であって、アザサイクルが窒素原子で結合している場
合、n1は好ましくは2、3または4であり、アザサイクルがqが2である場合
の4−位のような炭素原子で結合している場合、n1は好ましく1である。
Zが式(b)である場合、n2はエステルまたはアミド結合との間の炭素原子
の数が炭素数2〜4であるような数が好ましい。
pおよびmについての適当な値は、p=m=1;p=0、m=1;p=1、m
=2;p=2、m=1を包含する。
Zが式(c)である場合、n3は、好ましくは、2、3または4である。
R8およびR9は、好ましくは、共にアルキルであり、特にR8およびR9の一方
はC4またはそれ以上のアルキルである。
特に有益なZは、以下のものである:
本発明はまた、側鎖(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)また
は(vii)を有する式(I)で示される新規化合物を提供する。さらなる態様に
て、(i)、(ii)または(iii)のピペリジン環はピロリジニルまたはアゼチ
ジニルにより置換されていてもよく、および/または(i)または(ii)のN−
置換基は、C3またはそれ以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよ
いベンジルにより置き換えられていてもよい。
別の態様において、式(i)または(ii)N−置換基は、式(I)においてお
よびEP−A−501322の具体例に関連して定義されているように(CH2
)nR4により置換されていてもよい。
式(I)の化合物の医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸
、硫酸のごとき通常の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−
グリセロリン酸、およびグルコース−1−リン酸のごとき医薬上許容される有機
酸との酸付加塩を包含する。
医薬上許容される塩の例は、化合物Rx−Tにより4級化された化合物のごと
き式(I)の化合物の第4級誘導体を包含する;ここにRxはC1-6アルキル、
フェニル−C1-6アルキルもしくはC5-7シクロアルキルであり、Tは酸のアニオ
ンに対応する基である。Rxの適当な例はメチル、エチルおよびn−およびis
o−プロピル;およびベンジルとフェネチルを包含する。Tの適当な例はクロリ
ド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライドを包含する。
医薬上許容される塩の例はまたN−オキシドのような内部塩を包含する。
式(I)の化合物、その医薬上許容される塩(第4級誘導体およびN−オキシ
ドを含む)はまた水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成し、それは、
式(I)の化合物またはその塩が本明細書中で言及される場合には必ず含まれる
。
CO−Yがエステルまたはアミド結合である式(I)の化合物は、Z基と適当
な酸との慣用的カップリング操作により製造される。適当な方法は、GB212
5398A(サンド・リミテッド(Sandoz Limited))、GB 1593146
A、EP−A−36269、EP−A−289170およびWO92/0517
4(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー(BeechamGro
up p.l.c.))に記載されているとおりである。CO−Yを複素環式バイオア
イソスターと置き換える場合、適当な方法がEP−A−328200(メルク・
シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド(Merck Sharp & Dohme Limited))に
て記載されている。さらに、EP−A−501322もまた言及している(グラ
クソ・グループ・リミテッド(Glaxo Group Limited))。
本発明はまた、適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させる
ことからなる式(I)の新規化合物の製法を提供する。一の方法は、酸誘導体(
ここに、芳香族置換基は、式(I)の最終化合物にて要求されているとおりであ
るか、またはそれに変換可能な置換基である)を、Zまたはそれに変換可能な基
を含有するアルコールまたはアミンと反応させ、その後必要ならば、安息香酸置
換基および/またはZを変換し、所望により医薬上許容される塩を形成すること
からなる。
芳香族置換基における適当な変換の例は、水素をクロロに塩素化すること、ニ
トロをアミノに還元すること、脱臭素化のような脱ハロゲン化水素を包含する。
しかしながら、通常、どのような操作もエステルまたはアミドカップリングの前
に行われる。
Z含有基における適当な変換の例は、置換および/または脱保護によるN−置
換基の慣用的修飾操作、または2−、3−または4−置換のピペリジニルが所望
の最終化合物である場合、適当なピリジル誘導体の還元を包含する。
本発明の化合物は5−HT4レセプターアンタゴニストであって、それゆえ一
般に胃腸障害、心臓血管系障害およびCNS障害の治療または予防の際に用いる
ことができると考えられる。
これらは過敏性腸症候群(IBS)、特にIBSの下痢態様の治療の際に潜在
的に有益であり、即ち、これらの化合物は5−HTの、腸内神経細胞の活性化を
介する腸管自動運動を剌激する能力を遮断する。IBSの動物実験においては、
これは、都合よくは、排便の割合の減少として測定し得る。該化合物はまた、し
ばしば、IBSに付随する尿失禁の治療の際にも潜在的に有用てある。
該化合物は上部腸管自動運動に付随する障害のような他の胃腸障害において、
また鎮吐薬として潜在的に有用である。特に、吐き気ならびに逆流性胃食道疾患
および消化不良の胃徴候の治療にて潜在的に有用である。鎮吐活性は細胞毒性薬
剤/放射線誘発の嘔吐の公知動物実験において測定される。
心房細動および5−HTと関連した他の不整脈を防止する特異的な心臓性5−
HT4レセプターアンタゴニストもまた発作の発生を引き下げることが期待され
る(適当な動物試験方法についての、エイ・ジェイ・カウマン(A.J.Kaumann
)1990)ナウニンーシュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコ
ロジー(Naumyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.)342、619−622
を参照のこと)。
不安解消活性は海馬を経て現れると考えられる[ドゥミス(Dumuis)ら、19
88、モレキュラー・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、34、880−
887]。活性は標準的動物実験である社会相互作用試験(social interaction
test)およびX−迷路試験(X-maze test)において測定できる。
偏頭痛に苦しむ人は、しばしば、頭痛の現れに先立つ不安および感情的ストレ
スを経験する[サックス(Sachs)、1985、マイグレイン(Migraine)、パ
ン・ブックス(Pan Books)、ロンドン(London)]。偏頭痛発作の間および4
8時間以内には、サイクリックAMPのレベルが脳脊髄液中でかなり増加するこ
ともまた観察されている[ウェルチ(Welch)ら、1976、ヘッデイク(Heada
che)16、160−167]。前兆期を含め、偏頭痛およびそれに付随したサ
イクリックAMPのレベルの増加は5−HT4レセプターの刺激に関連し、かく
して5−
HT4アンタゴニストの投与は偏頭痛発作の緩和にて潜在的に有益である。
他の問題のCNS障害は精神分裂病、パーキンソン病ならびにハンチントン舞
踏病を包含する。
本発明はまた式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容さ
れる担体とからなる医薬組成物を提供するものである。
このような組成物は混合により調製され、通常、経口、経鼻または経直腸のよ
うな腸内投与、あるいは非経口投与に適しており、それゆえ錠剤、カプセル剤、
経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、経鼻用スプレー
、坐薬、注射可能で注入可能な溶液もしくは懸濁液の形であってもよい。経口投
与が可能な組成物が好ましい、というのはそれらは一般的使用の場合、より都合
がよいからである。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤
、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿潤
剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法(例え
ば、腸溶コーティング)に従って被覆されていてもよい。
使用するのに適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他
の類似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤はデンプン、,ポリビニルポリピロリド
ンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する
。
適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。
医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用
液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ
プ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の適
当なビヒクルを用いて復元する乾燥生成物として供給されてもよい。そのような
液体調製物は懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリ
ン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、−オレイ
ン酸ソルビタン、またはアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、
例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール
、
もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性のエステル;保存剤、例えば
p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、そして所望
により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることが
できる。
経口液体調製物は、通常、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、
またはエリキシルの形態であるか、もしくは使用前に水または他の適当なビヒク
ルで復元される乾燥生成物として供給される。そのような液体調製物は懸濁化剤
、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、保存剤およびフレーバー
または着色剤といった慣用的添加物を含有してもよい。
経口用組成物は調合、充填または錠剤化の常套手段により調製し得る。繰り返
し調合操作を用い、活性薬剤を、大量の充填剤を用いるこれらの組成物全体に分
配させることができる。かかる操作は、勿論、当該分野で通常の操作である。
非経口投与の場合、流状単位投与形は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含
めて調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解さ
せることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバ
イアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製
される。有利には、さらに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のごときアジュバン
トをビヒクル中に溶解させる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充
填し、減圧下で水を除去した後、該組成物を凍結させることができる。
非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビ
ヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的
に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合
し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。
本発明はさらにヒトのごとき哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、不
整脈および発作、不安および/または偏頭痛の治療もしくは予防方法であって、
式(I)の化合物あるいはその医薬上許容される塩の有効量を投与することから
なる方法を提供する。
前記で述べた障害の治療に有効な量は本発明の化合物の相対的効力、治療され
るべき障害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら
、70kgの体重の大人に対する一単位の用量は、普通、本発明の化合物を0.
05ないし1000mg)例えば0.5ないし500mg含有する。単位用量は
1日あたり1回もしくは1回以上、例えば1日あたり2,3または4回、より一
般には1日あたり1ないし3回、つまり約0.0001ないし50mg/kg/
日の範囲で、より一般には0.0002ないし25mg/kg/日で投与できる
。
前記の用量の範囲において不都合な毒物学的効果は現れない。
本発明はまた活性な治療物質として、特に、過敏性腸症候群、逆流性胃食道疾
患、消化不良、不整脈および発作、不安および/または偏頭痛の治療に用いるた
めの式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
以下の実施例は式(I)の化合物の調製を例示し、以下の記載例は中間体の調
製に関連する。式(I−1)の化合物および中間体は実施例および記載例1−1
、2−1などにて製造され、式(I−2)の化合物は実施例および記載例1−2
、2−2などにて調製される。式(I−3)ないし(I−5)の化合物について
も同様である。
YがOであるいずれの調製化合物も、YがNHである対応化合物として供給さ
れ得ることは明らかである。
実施例(1−1)
[R1、R2、R3、R4=H、X=シクロヘキシル、Y=O、Z=(i)]
N−カルボキシ−[1−ブチル−4−ピペリジニルメチル]−1,2,3,4,
4a,9a−ヘキサヒドロカルバゾール
1−ブチル−4−ピペリジニルメタノール(0.500g、2.12ミリモル
)を乾燥THF(3ml)に溶かし、窒素下、撹拌しながら、メチルリチウム(
ジエチルエーテル中1.5M)2.16ml、2.33ミリモル)で処理した。
10分後、乾燥THF(5ml)中のN−クロロカルボニル−1,2,3,4,
4a,9a−ヘキサヒドロカルバゾール(0.630g、2.68ミリモル)(
Ref:WO89/09217)を撹拌しながら滴下した。48時間後、反応混合
物を濾過し、濾液
を減圧下で蒸発させた。残渣を、2%MeOH/CHCl3〜3%MeOH/C
HCl3を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、清澄
な無色油として標記化合物を得、それをシュウ酸塩に変えた;融点187〜18
9℃。1
H NMR(250MHz,CDCl3)(遊離塩基)
δ:7.90−7.60(sbr,1H)、7.25−7.10(m,2H)、
7.00(t,1H)、4.45−4.30(mbr,1H)、4.10(d,
2H)、3.45(t,1H)、3.00(d,2H)、2.45−2.20(
m,3H)、2.10−1.95(m,3H)、1.85−1.70(m,4H
)、1.65−1.40(m,6H)、1.40−1.10(m,6H)、0.
90(t,3H).
実施例2−1および3−1
[R1、R2、R3、R4=H、X=シクロヘキセニル/フェニル、Y=O、Z=
(i)]
N−カルボキシ−[1−ブチル−4−ピペリジニルメチル]−1,2,3,4−
テトラヒドロカルバゾール
N−カルボキシー[1−ブチル−4−ピペリジニルメチル]−カルバゾール
N−カルボキシー[1−ブチルピペリジン−4−イルメチル]−1,2,3,
4,4a,9a−ヘキサヒドロカルバゾール(0.530g)1.32ミリモル
)をクロロホルム(25ml)に溶かし、撹拌しながら2,3−ジクロロ−5,
6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(0.329g、1.58ミリモル)で処
理した。混合物を12時間加熱還流し、冷却し、さらに2,3−ジクロロ−5,
6−ジシアノ−1,4−べンゾキノン(0.329g、1.58ミリモル)を撹
拌しながら加えた。混合物を12時間加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発させた
。その残渣を、2%MeOH/CHCl3で溶出する、シリカゲルクロマトグラ
フィーに付して精製し、3:1の混合物として標記化合物を得た。該混合物をウ
ォーター・ミクロ・ボンダパック(Waters Micro Bondapak)C18(300m
m×7.8mm)カラムを用い、MeCN:0.1M酢酸アンモニウム(pH5
.0)(75:25)で溶出する、分取用HPLCで分離した。
(2−1)1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ・8.10(d,1H)、7.40(d,1H)、7.28−7.18(m,
2H)、4.28(d,2H)、3.03−2.95(m,4H)、2.68−
2.62(m,2H)、2.35(t,2H)、2.00−1.80(m,5H
)、1.53−1.38(m,4H)、1.35−1.25(m,3H)、0.
92(t,3H).
(3−1) 1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ:8.28(d,2H)、8.00(d,2H)、7.50(t,2H)、7
.38(t,2H)、4.48(d,2H)、3.05−2.95(m,4H)
、2.65−2.60(m,2H)、2.35(t,2H)、2.00−1.7
5(m,5H)、1.40−1.30(m,3H)、0.95(t,3H).
実施例1−2
[R1、R2、R3、R4=H、X=O−(CH2)3−、Y=O、Z=(i)]
1−ブチルピペリジン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト[2
,1−b]ピラン−10−カルボキシラート
3,4−ジヒドロ−2H−ナフト[2,1−b]ピラン−10−カルボン酸(
0.510g、2.24ミリモル)をCH2Cl2(20ml)に溶か,し、窒素
下、撹拌しながら塩化オキサリル(0.292ml)3.35ミリモル)と、つ
づいて2、3滴の乾燥DMFと反応させた。3時間後、反応混合物を減圧下で蒸
発させ、真空下で乾燥し、粗酸塩化物を得た。一方、1−ブチルピペリジン−4
−イルメタノール(0.363g、2.12ミリモル)の乾燥THF(10ml
)中溶液を1.5Mメチルリチウム(1.12ml、2.12ミリモル)で処理
した。0.25時間後、窒素下、撹拌しながら、乾燥THF(10m1)中の粗
酸塩化物をこの溶液に加えた。40時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残
渣をEtOAcおよび水の間に分配した。ついで、水層をEtOAc(1×)で
抽出し、合した有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発させて黄色油を得
、それをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として、EtOAc)に付して
精製し、淡黄色油として標記化合物(0.180g、21%)を得、それを塩酸
塩に変えた;融点(HCl
塩)137−139℃。1
H NMR(CDCl3)250MHz(遊離塩基)
δ:8.14(1H,s)、7.80(2H,m)、7.58(1H,t,J=
7Hz)、7.40(1H,t,J=7Hz)、4.30(2H,t,J= 6
Hz)、4.20(2H,d,J=6Hz)、3.08(2H,t,J=6Hz
)、2.98(2H,d,J=12Hz)、2.35(2H,t,J=6Hz)
、2.20(2H,m)、2.00−1.70(6H,m)、1.60−1.2
5(5H,m)、0.92(3H,t,J=6Hz)
実施例2−2
[R1、R2、−R3、R4=H、X=−O−CH2−CH=CH−、Y=O)Z
=(i)]
1−ブチルピペリジン−4−イルメチル−2H−ナフト[2,1−b]ピラン−
10−カルボキシラート
標記化合物を、実施例1に略記した方法を用い、2H−ナフト[2,1−b]
ピラン−10−カルボン酸から製造した。1
H NMR(CDCl3)200MHz
δ:8.20(1H,s)、7.90(1H,d,J=8Hz)、7.80(1
H,d,J=8Hz)、7.55(1H,t,J=8Hz)、7.40(1H,
t,J=8Hz)、7.10(1H,d,J=12Hz)、6.00(1H,m
)、4.92(2H,m)、4.20(2H,d,J=6Hz)、3.00(2
H,d,J=12Hz)、2.35(2H,t,J=6Hz)、2.05−1.
75(5H,m)、1.60−1.32(6H,m)、0.95(3H,t,J
=6Hz).
記載例1−2(実施例1−2の中間体)
a) メチル−3−プロパルギルオキシ−2−ナフトアート
メチル−3−ヒドロキシ−2−ナフトアート(2.63g、0.013モル)
を乾燥THF(80ml)に溶かし、窒素下、撹拌しながら、水素化ナトリウム
(8
0%)(0.398g、0.013モル)で処理した。0.5時間後、臭化プロ
パルギル(トルエン中80%)(2.57m1、0.017モル)を加え、該混
合物を加熱還流した。20時間後、反応混合物を冷却し、ついで減圧下で蒸発さ
せた。ついで、残渣を減圧下で蒸発させた。ついで、該残渣をEtOAcと水の
間に分配した。水層をEtOAc(1×)で抽出し、合した有機層を乾燥(Na2
SO4)し、蒸発させて橙色油を得た。該油をぺトロール(60/80)ジエチ
ルエーテルから結晶化し、淡黄色固体として標記化合物(1.0g、35%)を
得た。1
H NMR(CDCl3)250MHz
δ:8.34(1H,s)、7.80(1H,dd,J=16および18Hz)
、7.53(1H,t,J=8Hz)、7.40(1H,t,J=8Hz)、4
.90(2H,d,J=1Hz)、3.95(3H,s)、2.57(1H,t
,J=1Hz)
b)メチル−2H−ナフト[2,1−b]ピラン−10−カルボキシラート
メチル−3−プロパルギルオキシ−2−ナフトアート(D1)(1.00g、
4.17ミリモル)を1,2−ジクロロベンゼン(50m1)に溶かし、窒素下
、撹拌しながら加熱還流した。64時間後、反応混合物を冷却し、ついで減圧下
で蒸発させた。ついで、褐色油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液
として、ぺンタン:EtOAc(4:1))に付して精製し、橙色油と七て標記
化合物(0.801g)80%)を得た。1
H NMR(CDCl3)250MHz
δ:8.20(1H,s)、7.92(1H,d,J=8Hz)、7.80(1
H,d,J=8Hz)、7.54(1H,t,J=8Hz)、7.40(1H,
t,J=8Hz)、7.12(1H,d,J=8Hz)、6.00(1H,m)
、4.94(2H,m)、3.94(3H,s)
c) メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト[2,1−b]ピラン−10−
カルボキシラート
メチル−2H−ナフト[2,1−b]ピラン−10−カルボキシラート(0.
890g2.46ミリモル)を酢酸エチル(30ml)に溶かし、窒素下、5%
PdC(0.2g)を加えた。ついで、該混合物を常圧で水素添加した。理論量
の水素
吸収がなされたならば、反応混合物を窒素でフラッシュし、ついでセライト床を
介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、淡黄色油として標
記化合物(0.154g)91%)を得た。1
H NMR(CDCl3)200MHz
δ:8.20(1H,s)、7.82(1H,d,J=8Hz)、7.58(1
H,t,J=8Hz)、7.40(1H,t,J=8Hz)、4.37(2H,
t,J= 6Hz)、3.98(3H,s)、3.12(2H,t,J=6Hz
)、2.25(2H,m).
d) 3,4−ジヒドロ−2H−ナフト[2,1−b]ピラン−10−カルボン
酸メチル−2H−3,4−ジヒドロナフト[2,1−b]ピラン−10−カルボ
キシラート(0.530g、2.19ミリモル)をエタノール(15ml)に溶
かし、10%NaOH(15ml)を加えた。ついで、該混合物を撹拌しながら
加熱還流した。6時間後、反応混合物を冷却し、残存するエタノールを減圧下で
の蒸発操作により除去した。ついで、水性残渣を濃塩酸を用いてpH1に酸性化
し、得られた油状懸濁液をCHCl3(3×)で抽出した。ついで、合した有機
層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発させて淡黄色油を得、それを放置して
結晶化させた(0.499g)100%)。
1H NMR(CDCl3)200MHz
δ:12.0−10.5br(1H,s)、8.60(1H,s)、7.87(
1H,d,J=8Hz)、7.78(1H,d,J=8Hz)、7.58(1H
,t,J=8Hz)、7.38(1H,t,J=8Hz)、4.44(2H,t
,J= 6Hz)、3.12(2H,t,J=6Hz)、2.25(2H,m)
.
記載例2−2 (実施例2−2の中間体)
2H−ナフト[2,1−b]ピラン−10−カルボン酸
標記化合物を、記載例1−2d)に略記した方法を用いて、メチル−2H−ナ
フト[2,1−b]ピラン−10−カルボキシラー卜から製造した。1
H NMR(CDCl3)200MHz
δ:8.60(1H,s)、7.90(2H,m)、7.60(1H,t,J=
8Hz)、
7.40(1H,t,J=8Hz)、7.15(1H,d,J=12Hz)、6
.08(1H,m)、5.05(2H,m)
実施例1−3
[R1、R2、R3、R4=H,Y=O、Z=(i)]
[1−ブチルピペリジン−4−イルメチルナフタレン−1−カルボキシラート
1−ナフトエ酸(500mg)のジクロロメタン(30ml)中スラリーに、
塩化オキサリル(510m1)およびN,N’−ジメチルホルムアミド(2滴)
を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、粗
酸塩化物を得た。メチルリチウム(ジエチルエーテル中1.5M溶液、2.14
ml)を、0℃で、1−ブチル−4−ヒドロキシメチルピペリジン(500mg
)の乾燥THF(10ml)中溶液に滴下した。撹拌を0℃で10分間続けた。
粗酸塩化物のTHF(10ml)中溶液を該反応混合物に加え、撹拌を室温で一
夜続けた。水(2ml)を加え、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム
と水の間に分配した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液としてクロロホルムおよびエタノールを用いるシリカ上のクロ
マトグラフィーに付し、純粋なエステル(502mg)を得た。エーテル性HC
lで処理し、固体の標記化合物を得た。1
H NMR 250MHz(CDCl3)遊離塩基
δ:8.92(d,1H)、8.19(d,1H)、8.03(d,1H)、7
.89(d,1H)、7.44−7.65(m,3H)、4.28(d,2H)
、2.99(d,2H)、2.32(t,2H)、1.71−2.02(m,5
H)、1.43−1.58(m,4H)、1.23−1.41(m,2H)、0
.9(t,3H).
実施例1−4
[---は単結合、R1、R2、R3、R4=H、Y=O、Z=(i)]
7−(1−ブチル−4−ピペリジニルメチル)−1H−2,3−ジヒドロインド
ールカルボキシラート
インドリン−7−カルボン酸(Ger.Offen.2,117,116)を、イミダゾ
リドを介してリチウム−(1−ブチル−4−ピペリジニル)メトキシドとカップ
リングさせる。
以下の化合物を適当な酸を用いて同様に製造する:
実施例2−4
[---は単結合、R1=H、R2=C1、R3、R4=H、Y=O、Z=(i)]
7−(1−ブチル−4−ピペリジニルメチル)−5−クロロ−1H−2,3−ジ
ヒドロインドールカルボキシラート
実施例3−4
[---は二重結合、R1、R2、R3、R4=H、Y=O、Z=(i)]
7−(1−ブチル−4−ピペリジニルメチル−1H−インドールカルボキシラー
ト
実施例4−4
[---は二重結合、R1=H、R2=C1、R3、R4=H、Y=O、Z=(i)]
7−(1−ブチル−4−ピペリジニルメチル)−5−クロロ−1H−インドール
カルボキシラート
記載例1−5
N−(1−ブチル−4−ピペリジニル)メチルアミン
イソニペコタミド(70g、0.55モル)および1−ブロモブタン(58.
8ml、0.55モル)のエタノール(700ml)中撹拌溶液を無水炭酸カリ
ウム(152g、1.10モル)で処理し、3時間加熱還流した。混合物を冷却
し、ついで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残りの油をクロロホルム(400
ml)に溶かし、水洗(1×300ml)し、ついで乾燥(Na2SO4)し、真
空下で
濃縮して黄色油(77.5g)を得た。この油を五酸化リン(75g)と十分に
混合し、該混合物を、窒素下、緩やかに撹拌しながら、160−180℃で2.
5時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついで水(500ml)で処理した。固
体塊の溶解後、固体K2CO3を添加して該溶液を塩基性とし、酢酸エチル(2×
400ml)で抽出した。合した抽出物を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮
し、褐色油を得た(78g)。これを乾燥エーテル(400ml)に溶かし、窒
素下、0℃で、30分間にわたって水素化アルミニウムリチウム(25g、0.
66モル)のエーテル(200ml)中撹拌懸濁液に滴下した。添加終了後、該
混合物を室温にまで加温し、18時間撹拌した。それを0℃に再び冷却し、水(
25ml)、10%NaOH溶液(25ml)および再び水(75ml)で慎重
に処理した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を真空下で濃縮して褐色油
を得、それを真空下で蒸留して無色油の標記化合物(66g、71%)を得た。
沸点96−99℃(3mmHg)。1
H NMR(CDCl3)
δ:2.90−3.02(m,2H)、2.58(d,2H)、2.25−2.
38(m,2H)、1.65−2.00(m,4H)、1.08−1.58(m
,9H)、0.92(t,3H).
実施例1−5
[R1=H、R2=Cl、R3、R4=H、Y=O、Z=(i)]
N−[(1−ブチル−4−ピペリジニル)メチル]5−クロロ−2−メチルベン
ゾキサゾール−7−カルボキシアミド
5−クロロ−2−メチルベンゾキサゾール−7−カルボン酸(Ger.Offen.2,
225,544)を塩化オキサリルで処理することによりその酸塩化物に変える
。
その酸塩化物をトリエチルアミンの存在下にてN−(1−ブチル−4−ピペリジ
ニル)メチルアミンで処理し、標記化合物を得る。
5−HT4レセプターアンタゴニスト活性
1) モルモット結腸
体重250ないし400gの、雄のモルモットを用いる。縦長の約3cm長の
筋肉−腸筋神経叢調製物を、結腸の末端部分より得る。これらをO2中5%CO2
で通気し、37℃に維持したクレブズ(Krebs)溶液を含む単離された組織浴(t
issue bath)中、0.5g負荷の下に吊るす。すべての実験において、該クレブ
ズ溶液はまた10-7Mのメチオセピンと10-6Mのグラニセトロンを含有し、5
−HT1、5−HT2および5−HT3レセプターにおける効果を遮断する。
30秒の接触時間と15分の投薬の周期を用いて、5−HTについての簡単な
濃度−応答曲線を作成した後、筋肉の収縮が最大の約40ないし70%になるよ
うに5−HTの濃度を選択する(約10-9M)。該組織を、交互に15分毎にこ
の濃度の5−HT、次いでほぼ同じ有効濃度のニコチンレセプターの刺激剤であ
るジメチルフェニルピペラジニウム(DMPP)で処理する。5−HTおよびD
MPPの双方に対する応答がコンシステンシーとなった後、次いで高濃度の推定
5−HT4レセプターアンタゴニストを浸漬溶液(bathing solution)に添加す
る。次いで、この化合物の効力を5−HTまたはDMPPによって引き起こされ
る収縮の減少%として測定する。このデータより、収縮を50%まで引き下げる
アンタゴニストの−log濃度として定義される、pIC50値を測定する。5−H
Tに対する応答を引き下げるが、DMPPに対する応答を引き下げない化合物は
5−HT4レセプターアンタゴニストとして働くと考えられる。
化合物は、一般に、少なくとも7のpIC50を有した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
C07C 233/65 9547−4H
235/66 9547−4H
C07D 401/12 209 7602−4C
405/12 211 7602−4C
413/12 211 7602−4C
(31)優先権主張番号 9223136.4
(32)優先日 1992年11月5日
(33)優先権主張国 イギリス(GB)
(31)優先権主張番号 9305141.5
(32)優先日 1993年3月12日
(33)優先権主張国 イギリス(GB)
(31)優先権主張番号 9309643.6
(32)優先日 1993年5月11日
(33)優先権主張国 イギリス(GB)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),JP,US
(72)発明者 ジョイナー,グレアム・フランシス
イギリス国エセックス・シーエム19・5エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード(番地の表示な
し) スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
(72)発明者 マルホランド,キース・レイモンド
イギリス国エセックス・シーエム19・5エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード(番地の表示な
し) スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
(72)発明者 ワイマン,ポール・エイドリアン
イギリス国エセックス・シーエム19・5エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード(番地の表示な
し) スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(I−1)ないし(I〜5)からなる式(I): [式中、 Xとそれが結合する炭素原子はフェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニ ルを表し、ここにXは−(CH2)4−であり、Xは所望によりR3およびR4によ り置換されていてもよく; R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6 アルコキシを意味する]: [式中、 Xは−X1−(CH2)x−X2−であり、X1−(CH2)x−X2とそれらが結合 する芳 香族炭素原子が5〜7員環を形成し、ここにX1およびX2の一方はO、 SまたはCH2であり、他方はCH2であって、xは1、2または3であるか; またはXは−X3−CH2−CH=CH−、−X3−(CH2)2−COまたは−X3 −(CH2)2−CH(ORx)−であり、ここにX2はOまたはSであり、Rx は水素またはC1-6アルキルであり; R1は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノ; R2およびR3は水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ; R4は水素またはC1-6アルキルであり、eは1または2を意味する]; [式中、 R1およびR2は水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであるか; または R1およびR2は一緒になってX1−(CH2)x−X2であり、X1−(CH2)x −X2とそれらが結合する芳香族炭素原子が5〜7員環を形成し、ここにX1およ びX2の一方はO、SまたはCH2であり、他方はCH2であって、xは1、2ま たは3であるか; またはR1およびR2は一緒になってX3−CH2−CH=CH−、X3−(CH2)2 −COまたはX3−(CH2)2−CH(ORx)であり、ここにX2はOまたは Sであり、Rxは水素またはC1-6アルキルであり; ここに、R1/R2環は、所望により、1または2個のC1-6アルキル基により置 換されていてもよい; R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノ; R4は水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、eは1または 2を意味する]; [式中、--- は単結合または二重結合を表す; R1は水素、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシ ; R2は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはC1 -6 アルキルチオ; R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノ; R4は水素またはC1-6アルキルを意味する]; [式中、 XはOまたはS; R1は水素、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシ ;R2は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたは C1-6アルキルチオ: R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノ; R4は水素またはC1-6アルキルを意味する]; 式(I−1)ないし(I〜5)中: YはOまたはNH; Zは式(a)、(b)または(c): (式中、 n1は0、1、2、3または4;n2は0、1、2、3または4;n3は2、3 、4または5; qは0)1、2または3;pは0)1または2;mは0)1または2; R5は水素、C1-12アルキルまたはアラルキルであるか、またはR5は(CH2 )z−R10であり、ここに、Zは2または3であり、R10はシアノ、ヒドロキシ ル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、C(O)C1-6アルキル、COC6H5、CO NR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12またはNR11SO2R12(ここに 、R11およびR12は水素またはC1-6アルキル)から選択され;および R6、R7およびR8は、独立して、水素またはC1-6アルキル;および R9は水素またはC1-10アルキルを意味する) で示される基を意味する; で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および5−HT4レセプター アンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその 医薬上許容される塩、あるいはCO−Y結合が複素環式バイオアイソスターによ り置換されている式(I)の化合物の使用。 2. 式(I−2)中: XがOであり、Aが単結合を表し; R1がメトキシであり; R2が水素またはハロであり; R3が水素またはハロであって; R4が水素である; 式(I−4)中: R1が水素またはアミノであり; R2が水素またはハロであり; R3が水素またはハロであり; R4が水素である; 式(I−5)中: R1が水素またはアミノであり; R2が水素またはハロであり; R3が水素またはハロであって; R4が水素である; 請求項1記載の化合物。 3.CO−Y−Zに結合する基が本明細書のいずれかの実施例に含まれている ものである請求項1または2記載の化合物。 4.Zが式(a)であり、および(CH2)n1がアザサイクルの炭素原子で結 合している請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。 5.ZがN−置換4−ピペリジルメチルである請求項4記載の化合物。 6.N−置換基がC2またはそれ以上のアルキル、または所望により置換され ていてもよいベンジルである請求項5記載の化合物。 7.N−カルボキシ−[1−ブチル−4−ピペリジニルメチル]−1,2,3 ,4,4a,9a−ヘキサヒドロカルバゾール、 N−カルボキシ−[1−ブチル−4−ピペリジニルメチル]−1,2,3,4− テトラヒドロカルバゾール、または N−カルボキシ−[1−ブチル−4−ピペリジニルメチル]−カルバゾールであ る化合物。 8.1−ブチルピペリジン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフ ト[2,1−b]ピラン−10−カルボキシラート、または 1−ブチルピペリジン−4−イルメチル−2H−ナフト[2,1−b]ピラン− 10−カルボキシラートである化合物。 9.1−ブチルピペリジン−4−イルメチルナフタレン−1−カルボキシラー トである化合物。 10.7−(1−ブチル−4−ピペリジニルメチル)−1H−2,3−ジヒドロ インドールカルボキシラート、 7−(1−ブチル−4−ピペリジニルメチル)−5−クロロ−1H−2,3−ジ ヒドロインドールカルボキシラート、 7−(1−ブチル−4−ピペリジニルメチル)−1H−インドールカルボキシラ ート、または 7−(1−ブチル−4−ピペリジニルメチル)−5−クロロ−1H−インドール カルボキシラートである化合物。 11.N−[(1−ブチル−4−ピペリジニル)メチル]5−クロロ−2−メチ ルベンズオキサゾール−7−カルボキシアミドである化合物。 12.医薬上許容される塩の形態である請求項7〜11のいずれか1つに記載の化 合物。 13.YがNHである請求項7〜12のいずれか1つに記載の化合物。 14.適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからな る、請求項1に記載のエステルまたはアミド化合物(YはOまたはNH)の製法 。 15.請求項1〜13のいずれか1つの化合物と、医薬上許容される担体とからな る医薬組成物。 16.活性治療物質として用いるための請求項1記載の化合物。 17.5−HT4レセプターアンタゴニストとして用いるための医薬の製造にお ける請求項1記載の化合物の使用。 18.胃腸障害、心臓血管系障害およびCNS障害の治療または予防にて、5− HT4レセプターアンタゴニストとして用いるための請求項17記載の使用。
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