JPH07504428A

JPH07504428A - 医薬として有用な窒素含有複素環化合物

Info

Publication number: JPH07504428A
Application number: JP5515422A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; ガスター，ララミー・メアリー; ワイマン，ポール・エイドリアン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-03-03
Filing date: 1993-02-25
Publication date: 1995-05-18
Also published as: NZ249217A; EP0629198A1; AU3571893A; MX9301157A; AU666357B2; ZA931430B; CA2131381A1; WO1993018027A1; TW279857B; GB9204565D0; KR950700285A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】医薬として有用な窒素含有複素環化合物本発明は薬理学的活性を有する新規化合物、その製法およびその医薬としての使用に関する。

ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロジ−（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　１４６　（１９８８）　、１８７−１８８およびナウニンーシュミーデベルグス・アーカイブス・オン・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ″Ｓ＾ｒｃｈ、Ｐｈａｒ＋ａａｃｏ１．）　（１９８９）　３４０　：　４０３−４１０は、今日５−ＨＴ、レセプターと称される、古典的でない５−ヒドロキシトリプタミンレセプターを記載し、さらに５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストでもあるＩＣ８２０５−９３０がこのレセプターにおいてアンタゴニストとして作用すると記載している。

ＷＯ９１／１６０４５　（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラドリース・リミテッド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）は、心房性不整脈および発作の治療における心臓の５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストの使用を記載する。

ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　ＧｒｏｕｐＬｉｓｉｔｅｄ）　）は、５−ＨＴ、アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を記載する。

ＥＰ−Ａ−３０９４２３（イスティテユート・ド・アンゲリ・ニス・ピー・エイ（Ｉｓｔｉｔｕｔｏ　ｄｅ　Ａｎｇｅｌｉ　Ｓ、Ｐ、＾））およびＥＰ−Ａ−２４７２６６（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー　（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）は、ベンズイミダシロンまたはインドリン環に由来の５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニストを記載する。

今回、一連の新規な、構造的に異なる化合物が見いだされた。該化合物はベンズイミダシロン誘導体を包含する。これらの化合物は５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニスト活性を有する。

したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中：Ｘ、−ＸＩはＮＲｚ−ＣｏまたはＣＲｒＲ怠　ＣＲｊＲ４であり、ここでＲｚおよびＲ１ないしＲ４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；および／またはＲ＋／ＲｔおよびＲ，／Ｒ，は−緒になって−の結合であり、および／またはＲ＋　／　Ｒｔ／　Ｒｓ／　Ｒ＜は連結してＣトーポリメチレンを形成し；Ｒａは水素、ハロ、ｃＩ−６アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ３−、アルキル：Ｒｂは水素、ハロ、ｃｌ−ＳアルキルまたはＣＩ−Ｓアルコキシ；Ｙは０またはＮＨ：Ｚは下位式（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）：（ｂ）（Ｃ）（式中；ｎｌは１．２．３または４：ｎ箕は０．１．２．３または４；ｎ”は２．３．４または５；ｑは０，１．２または３；ｐは０．１または２；ｍは０．１または２；Ｒ８は水素、Ｃ＋　−＋　ｔフルキル、アラルキルであるか、またはＲ８は（ＣＨりｚ− Ｒｙｅであり、ここで２は２また３であり、Ｒ１゜はシアノ、ヒドロキシル、ＣＩ−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（０）ＣＩ−アルキル、ＣＯＣ，Ｈ，、Ｃ０ＮＲｏＲｕ、Ｎ　Ｒｒ　＋　ＣＯＲＩ　！、５ＯｘＮＲｏＲｕまたはＮＲ＋＋ｓＯ＊Ｒ＋＊から選択され、ここでＲ１１およびＲ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；およびＲｓ、ＲｔおよびＲ８は、独立して、水素またはＣＩ−Ｓアルキル：およびＲ＠は水素またはＣｌ−ｌ１１アルキルを意味する）で示される基を意味する］で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩または５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニスト活性を有する、Ｃｏ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターで置き換えられている式（１）の化合物を提供する。

アルキルまたはアルキル含有基の例は、適宜、Ｃ１１−１Ｃ３、Ｃ４、Ｃ，、Ｃ６、Ｃ７、ＣＩ、Ｃ９、Ｃ１１ｓ　Ｃ１＋またはＣ１１の分枝状、直鎖状または環状アルキルを包含する。Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−２ｉｓｏ−１ＳｅＣ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルおよびシクロオクチルを包含する。

アリールは、所望により、ハロ、ＣトロアルキルおよびＣＩ−Ｓアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。

ハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

式（１）中、Ｙを含むアミドまたはエステル結合についての適当なバイオアイスターは、式（ｄ）：（ｄ＋１式中、点線の円は、５員環のいずれかの位置での１個または２個の二重結合を意味し；Ｈ，ＪおよびＩは、独立して、酸素、硫黄、窒素または炭素を意味しくただし、Ｈ，ＪおよびＩのうち少なくとも１つは炭素以外の基である）；Ｕは窒素または炭素を意味する〕で示される。

（ｄ）の適当な例は、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドータ・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆　Ｌｔｄ、）　）中、Ｘ１ＹおよびＺについて記載されているように、例えばオキサジアゾール基である。

ＸＩ　ＬがＣＲＩＲ２ＣＲ５Ｒ４である場合のＸ、−Ｘ２の適当な例は、ＣＨ， −ＣＨＩを包含スル。シカシ、ｘ、−ｘｔは、好ましくは、ＮＲｚ−ＣＯＩ’あり、例えばＮＨ−ＣｏまたはＮＥｔ−Ｃｏである。

Ｒａは、好ましくは、水素である。

Ｒｂは、好ましくは、水素またはハロ、例えばヨウ素である。

Ｙは、好ましくは、ＯまたはＮＨである。

Ｚが下位式（ａ）で示される場合であって、アザ環が窒素原子で結合している場合、ｒ’＋＋は、好ましくは、２．３または４であり、アザ環が、ｑが２の時の４−位のような炭素原子で結合している場合、ｎｌは、好ましくは、１である。

Ｚが下位式（ｂ）で示される場合、好ましくは　ｒ（２は、エステルまたはアミド結合の間の炭素原子数が２〜４となるような数である。

ｐおよびｍについての適当な数は、ｐ＝ｍ＝１　；　ｐ＝ｏ、ｍ＝１、ｐ＝１、ｍ＝２、ｐ＝２、ｍ＝１を包含する。

Ｚが下位式（Ｃ）で示される場合、Ｒ３は、好ましくは２．３または４である。

Ｒ，およびＲ１は、好ましくは、共にアルキルであり、特にＲ８およびＲ９の一方はＣ４またはそれより大きいアルキルである。

特に有用なＺ基は以下のものである：本発明はまた、側鎖（ｉ）、（ｉｆ）、（迅）、（汁）、（Ｖ）、（ｖｉ）または（１ｉ）を有する式（１）に含まれる新規化合物を提供する。さらなる態様において、（ｉ）、（ｉｆ）または（ｔｉｔ）中のピペリジン環をピロリジニルまたはアゼチジニルに置き換えてもよく、および／または（ｉ）または（■）中のＮ−置換基をＣ８またはより大きなアルキルあるいは所望により置換されていてもよいベンジルに置き換えてもよい。

別の態様において、式（ｉ）または（ｉｔ）中のＮ−置換基を、式（Ｉ）についてのＥＰ−Ａ−５０１３２２およびその中の実施例において定義されている（ＣＨり、Ｒ’に置き換えてもよい。

式ＣＩ）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような医薬上許容される有機酸のごとき慣用される酸との酸付加塩を包含する。

医薬上許容される塩の例は、Ｒｘ−Ｔ化合物（ここで、ＲｘはＣ＋−Ｓアルキル、フェニル−０１−、アルキルまたはＣ，−７シクロアルキルであって、Ｔは酸のアニオンに対応する基である）により四級化された化合物のごとき式（１）の化合物の第四級化誘導体を包含する。Ｒｘの適当な例は、メチル、エチルおよびｎ−および１ｓｏ−プロピル：ならびにベンジルおよびフェネチルを包含す。Ｔの適当な例は、クロリド、プロミドおよびヨーダイトのごときハライドを包含する。

医薬上許容される塩の例はまた、Ｎ−オキシドのごとき分子内塩を包含する。

式（１）の化合物、その医薬上許容される塩（第四級化誘導体およびＮ−オキシドを包含する）はまた、水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成してもよく、式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書中にて記載されている場合はいつでも、それらの化合物を含むものである。

また、Ｚが（ｂ）である場合の式（１）の化合物における（ＣＨＩ）、！基が、 αまたはβまたは縮合アザニ環式残基についての配置をとっていてもよいことが理解されるであろう。

式（１）の化合物は、Ｘ、／Ｘ、基をＺと慣用的にカップリングさせることにより製造できる。適当な方法はＧＢ２１２５３９８Ａ　（サンド・リミテッド（ＳａｎｄｏｚＬｉｍｉｔｅｄ）　）　、ＧＢ１５９３１４６ＡおよびＥＰ−Ａ−３６２６９（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａ■Ｇｒｏｕｐｐ、１．ｃ、）　）　、ＥＰ−Ａ　４２９９８４　にッシン・フラウアー・ミリング・カンパ＝　−（Ｎｉｓｓｈｉｎ　Ｆｌｏｕｒ　ｌｌｉｌｌｉｎｇ　Ｃｏ、　）　）およびＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆　Ｄｏｈｍｅ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）に記載されている。また、ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）を参考してもよい。

アザ（ニ）環式側鎖中間体は既知化合物であるか、またはＰＣＴ／ＧＢ９２１０１５１９および１０１６０２　（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）に記載された方法に従って製造することができる。

本発明の化合物は５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニストであり、か（して、一般に、胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において用いることができると考えられる。

該化合物は、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢症状の治療において有用であり、すなわち、これらの化合物は腸の神経の活性化を通して腸の運動　 “を刺激する５−ＨＴの能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験において、このことは、通常、排便回数の減少として測定できる。該化合物はまた、しばしば、ＩＢＳに付随する尿失禁の治療において有用である。

これらの化合物はまた、腸上部の運動に付随する障害のような他の胃腸障害において有用であり、制吐薬としても有用である。特に、該化合物は、吐き気ならびに胃−食道逆流疾患および消化不良のような胃の徴候の治療において有用である。制吐活性は、細胞毒性剤／放射線誘発の嘔吐の公知動物実験において測定される。

また、心房細動および５−ＨＴに付随する他の心房性不整脈を防止する特異的な心臓性５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストが、発作の発生を減少させることが期待される（適当な動物試験法については、エイ・ジエイ・カラマン（Ａ、　Ｊ。

Ｋａｕｍａｎｎ）　１９９０　、ナウニン・シュミーデベルクス・アーカイブス・オン・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　）　３４２．　６１９−６２２参照）。

血小板由来の５−ＨＴが心房細動を促進する心房性不整脈を誘発し、心房性障害は症候性大脳塞栓症および全身性塞栓症に伴うと考えられている。大脳塞栓症は虚血性発作の最もありふれた原因で、心臓が塞栓物質の最もありふれた供給源である。特に関連しているのは、心房細動に付随する塞栓症の頻度である。

抗不安活性は海鳥を通して発揮されるようである（ヅムイス（Ｄｕｍｕｉｓ）ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ　Ｐｈａｒａａｃｏｌ。

）、３４，８８０〜８８７）。抗不安活性は標準的動物実験である社会的相互作用試験およびＸ−迷路試験において測定できる。

片頭痛患者は、しばしば、頭痛症状に先行する不安および感情の緊張と（１つた状況を経験する（サックス（Ｓａｃｈｓ）　、１９８５．　ミグライン（Ｍｉｇｒａｉｎｅ）　、　／＜ン・ブックス（Ｐａｎ　Ｂｏｏｋｓ）　、ｏンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）　）　ｏまた、片頭痛に襲われている間、およびその４８時間以内に、サイクリックＡＭＰレベルが脳を髄液中にてかなり上昇することが観察されている（ウエルチ（ｆｅｌｃｈ）ら、１９７６、ヘデイク（Ｈｅａｄａｃｈｅ）　１６．　１６０〜１６７）。前徴期を含め片頭痛および付随するサイクリックＡＭＰレベルの増加は５−）（’ｒ、レセプターの刺激に関連しており、か（して５−ＨＴ４アンタゴニストの投与は片頭痛の発作を緩和すること；二おいて有益である。

本発明はまた、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

かかる化合物を混合操作により製造され、通常、経口、鼻腔内または直腸投与のように腸溶投与用に、または非経口投与用に適合され、かかる組成物自体が、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、鼻腔用スプレー、坐剤、注射および注入溶液または懸濁液の形態であってよい。舌下または経皮投与もまた考慮される。該化合物は一般的使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物が好ましい。

経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位用量として服用され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野における周知方法、例えば腸溶コーティングに従って被覆してもよい。

使用するための適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルポリピロリドンおよびナトリウム澱粉グリコラートのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。

適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよ（、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥粉末として与えられてもよい。かかる液体調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア、非水性ビヒクル（食用油を含有していてもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナツツ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油性エステル、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望ならば慣用されているフレーバー剤または着色剤のような慣用されている添加剤を含有していてもよい。

経口液体調製物は、通常、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥粉末として与えられる。かかる液体調製物は、沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含有していてもよい）、保存剤、およびフレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有していてもよい。

経口組成物を、混合、充填または打錠といった常套手段により製造することができる。繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を使用して活性薬剤を組成物中に完全に分散させることができる。かかる操作は、もちろん、当該分野において慣用的である。

非経口投与の場合、流体単位投与形は、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有して製造される。該化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁させるかまたは溶解するかのいずれかとすることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に１＆菌濾過することにより製造する。有利には、局部麻酔剤のごときアジュバント、保存剤および緩衝剤もまたビヒクルに溶解する。安定性を向上させるのに、組成物をバイアルに充填し、真空下で水を除去した後、凍結させることができる。

化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌すること以外は実質的には同じ方法で、非経口懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合し、本発明の化合物の均一な分散を容易とする。

本発明は、さらには、ヒトのごとき哺乳動物における刺激性腸症候群、胃−食道逆流疾患、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療法であって、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療法を提供する。特に、該方法はＩＢＳまたは心房性不整脈および発作の治療を構成する。

前記障害の治療に有効な量は、本発明の化合物の相対的効力、治療される障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかし、７０ｋｇの成人に対する単位用量は、通常、本発明の化合物領０５ないし１０００ｍｇ、例えば０．５ないし５００ｍｇである。単位用量を１日に１回またはそれ以上、例えば１日に２．３または４回投与してもよく、より普通には１日１〜３回であり、すなわち、約０．０Ｏ０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には０．０００２〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

前記用量範囲においては不利な毒物学的効果は示されない。

また本発明は、前記障害の治療において、特に５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストとして用いるための、活性治療物質として用いられる式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明はまた、前記障害の治療において５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストとして用いるための医薬の製造における式（１）の化合物の使用を提供する。

以下の実施例は式（１）の化合物の製造を説明するものであり、以下の記載例は中間体の製造を説明するものである。ＸがＯであるいずれの化合物もＹがＮＨである対応する化合物としておよびその逆として製造できることがわかるＴあろ実施例Ｒａ　Ｒｂ　Ｘ＋／　Ｌ　Ｙ　ＺＥＩ　ＨＨＮＨ−Ｃｏ　Ｏ（ｉ）Ｅ２　ＨＨＮＥｔ−Ｃｏ　Ｏ（ｉ）Ｅ３　ＨＨＣＨＩＣＨＩ　Ｏ（ｔｉ）Ｅ４　ＨＨＣＨ＝ＣＨＯ（伍）Ｅ５　ＨＨＮＨ−Ｃｏ　Ｏ備）Ｅ６　ＨＨＮＭｅ−Ｃｏ　Ｏ（ｉ）Ｅ７　ＨＨＮｃｐｍ−Ｃｏ　Ｏ（ｉ）Ｅ８　ＨＨＮＥｔ−Ｃｏ　Ｏ（ｉｎ）Ｅ９　ＨＨＮＰｒ”−Ｃｏ　Ｏ（ｉ）ＥＩＯＨＨＮＰｒ’−Ｃｏ　Ｏ（ｉ）Ｅｌｌ　ＨＨＮＨ−Ｃｏ　Ｏ（ｖｉ）Ｅｌ２　ＨＨＮＥｔ−Ｃｏ　Ｏ（ｖｉ）Ｅｌ３　ＨＨＮＨ−Ｃｏ　ＮＨ（ｉ）Ｅｌ４　ＨＨＮｃｐｍ−Ｃｏ　ＮＨ（ｉ）Ｅｌ５　ＨＨＮＰｒ’″−Ｃｏ　ＮＨ（ｉ）Ｅｌ６　ＨＨＣＨＣＨｓＣＨｔ　Ｏ（ｉ）Ｅｌ７　ＨＨＣＨ（ＣＨｓ）ｚｃＨ２０（ｉ）Ｅｌ８　ＨＨＣＨＲ４ｐＣＨＲ４１）　Ｏ（１）ｃｐｍ−シクロプロピルメチルＲ８ｐおよびＲ４ｐは一緒になって０４ポリメチレンを形成する実施例１２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅｌ）トリエチルアミン（１，５ｍ１）を有する、２−アミノフェニルカルＩ（ミン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｄｌｂ）（２，９０ｇ、０．００９５モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、窒素下、５０℃でクロロギ酸トリクロロメチル（１，８８ｇ、１．１５ｍ１．０．００９５モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。１時間後、該溶液を室温に加温し、さらに１過した。該固体を１０％Ｎａ１ＣＯｓ　（水性）溶液（５０ｍｌ）中に懸濁させ、ジ（Ｎａ２ＳＯＪ　し、減圧下で濃縮し、灰白色固体として標記化合物（Ｅｌ）を得た（２．２０ｇ、７０％）。融点１３０−１３２℃。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）δ＋９．８５　（ｂｒｓ、ＩＨ）、７．９２（ｄｄ、ＩＨ）　、７．１３−７．３４　（ｍ、３Ｈ）　、４．４５　（６，２Ｈ）　、３．０５−３．２０　（ｍ、２Ｈ）　、２．４０−２．５５　（ｍ、２Ｈ）　、１．９０−２．２０　（ｍ。

５Ｈ）　、１．３５−１．７０　（ｍ、６Ｈ）　、１．０２　（ｔ、３Ｈ）。

ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）　ＭＨ”３３２゜実施例２２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３−エチルベンズイミダゾール−１−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル・塩酸塩（Ｅ２）窒素下、室温での２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸（１ −ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅｌ、０．５　ｇ。

０．００１５モル）の乾燥ＤＭＦ　（１５ｍｌ）中撹拌溶液に、鉱油中８０％分散液として水素化ナトリウム（４５ｍｇ、０．００１５モル）を少しずつ添加した。

水素発生が沈静化した後（９０分後）、該溶液をヨウ化エチル（０，２３５ｇ。

０．１２ｍ１，０．００１５モル）と反応させ、−夜撹拌した。得られた溶液を１０％ＮａＩＣＯｓ水溶液（３０ｍｌ）を添加することで塩基性化し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）に抽出した。その有機抽出液を合し、乾燥（ＮａｚＳＯＪ　Ｌ、減圧下でｍ縮した。残渣を、最初にクロロホルムで、つづいてクロロホルム／エタノール（９５：　５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。これをその塩酸塩に変え、それをイソプロピルアルコール／アセトン（１：　１）から再結晶し、白色結晶固体として標記化合物（０゜４３ｇ、８０％）を得た。融点１９０−１９２℃。

ＨＣＩ塩：’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤｓＯＤ）δ：　７．９４　（ｄｄ、ＩＨ）、７．２０−７．４０　（ｍ、３Ｈ）　、　４．４５　（ｄ、２Ｈ）　、　４．０１　（ｑ、２Ｈ）、３．６５−３．７７　（ｍ、２Ｈ）　、３．００−３．２３　（ｍ、４Ｈ）　、２．１３−２．３０　（ｍ、２Ｈ）　、１．７０−１．９０　（ｍ、４Ｈ）　、１．４０−１．６０　（ｍ、３Ｈ）、１．３７　（ｔ、３Ｈ）、１．０８　（ｔ、３Ｈ）　。

実施例３２．３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸２−ピペリノルエチル・塩酸塩（Ｅ３）塩化２．３−ジヒドロインドール−１−カルボニル（０，７５ｇ、４．１３ミリモル）を撹拌しながらジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０，６３２ｍ　ｌ、４．５４ミリモル）を、つづいて２−ピペリジンエタノール（０，５４７ｍ１．４．１３ミリモル）を加えた。ついで、混合物を室温で撹拌した。７２時間後、反応混合物を水で洗浄し、ついで有機層を乾燥（ＮａｚＳＯＪし、減圧下で蒸発させて桃色部を得た。核部を、溶出液としてペンタン：ＥｔＯＡｃ　（３：　１〜５：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して無電池（０，３５５ｇ、３３％）を得、それをその塩酸塩（Ｅ３）に変えた。融点１７５〜１７６℃。

ＨＣＩ塩：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ）δニア、７２　（ｂｒｓ、ＩＨ）、７．２０　（ｄｄ、２Ｈ）　、６．９８　（ｔ、ＩＨ）　、４．５３　（ｓ、２Ｈ）　、４．０８（ｔ、２Ｈ）　、３．３５−３．５２　（ｍ、　４Ｈ）　、２．９０−３．０５　（ｍ、　４Ｈ）、１．６０−１．９５　（ｍ、５Ｈ）　、１．４８　（ｍ、ＩＨ）　。

実施例４インドール−１−カルボン酸２−ピペリジルエチル（Ｅ４）２．３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸２−ピペリジルエチル・塩酸塩（Ｅ３）（０，１００ｇ、０．３３７モル）を撹拌しながらクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした。ついで、ＤＤＱ　（０，０８４ｇ、０．３７０ミリモル）を加え、混合物を加熱還流した。６時間後、反応混合物を放冷した。ついで、該反応混合物をＣＨＣｌ＊で希釈し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄した。ついで、該水層をクロロホルムで抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ＊５Ｏａ）　Ｌ、蒸発させて黄色固体を得、それを溶出液としてベトロール：　ＥｔＯＡｃ（４：　１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色部として標記化合物（Ｅ４）を得（０，０３６ｇ、４１％）、それをその塩酸塩に変えた。融点１８５〜１８６℃。

遊離塩基：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＣＤＣＩｓ）δ：８．２２　（ｄ、１ｌ−１）、７．５２−７．６８　（ｍ、２Ｈ）　、７．２０−７．４１　（ｍ、２Ｈ）　、６．６２　（ｄ。

ＬＨ）　、４．５４　（ｔ、２Ｈ）　、２．８０　（ｔ、２Ｈ）　、２．５０　（ｔ、４Ｈ）、１．５２−１．６８　（ｍ、４Ｈ）　、１．４５　（ｍ、２Ｈ）　。

実施例５〜１２実施例１および２の製造についての記載方法と同様の方法を用い、以下の化合物を製造した：２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸２ −ピペリジルエチル・塩酸塩（Ｅ５）融点１７２〜３℃。

２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３−メチルベンズイミダゾール−１−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル・塩酸塩（Ｅ６）融点１８４〜１８７ ℃。

２．３〜ジヒドロ−２−オキソ−３−シクロプロピルメチルベンズイミダゾール −１−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル・塩酸塩（Ｅ７）融点１８３〜５℃。

２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３−エチルベンズイミダゾール−１−カルボン酸２−ピペリジルエチル・塩酸塩（Ｅ８）融点１７６〜１７８℃。

２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３−プロピルベンズイミダゾール−１−カルボン酸（ｌ−ブチル−４−ピペリジル）メチル・塩酸塩（Ｅ９）融点１９０〜１９２℃。

２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３−イソプロピルベンズイミダゾール−１−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル・塩酸塩（ＥＩＯ）融点１５５〜１５７℃。

２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１ −アザビシクロ［４，４，０１デカン−４−イルメチル・塩酸塩（Ｅｌｌ）２０６〜２０８℃。

２．３−ジヒドｏ−２−オキソー３−エチルベニ／ズイミダゾール−ｌ−カルボン酸１−７ザビシクロ［４，４，０］デカン−４−イルメチル・塩酸塩（Ｅ１２）融点１８０〜１８３℃。

実施例１３（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ− ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド・塩酸塩（Ｅ１３）Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−Ｎ’−（２−アミノフェニル）尿素（Ｄ２ｂ、４．５ｇ、０．０１５モル）およびトリエチルアミン（２，５ｍ１）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中温合物を、窒素下、ジホスゲン（２，９３ｇ。

１．８ｍｌ、０．０１５モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に加えた。

添加終了後（１時間後）、溶液を５Ｍ　ＨＣＩ　（１００ｍｌ）で処理した。沈殿物を濾過し、乾燥して白色固体として標記化合物（Ｅ１３）を得た。融点２４０〜２４３℃。

実施例１４および１５以下の化合物を実施例２に記載の操作と同様の操作により製造した。

（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３−シクロプロピルメチルベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド・塩酸塩（１− ブチル−４−ピペリジル）メチル２．３−ジヒドロ−２−オキソ−３−プロピルベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド・塩酸塩（Ｅ１５）融点１３５〜１３６℃。

実施例１６〜１８以下の化合物を、実施例３に記載の操作と同様の操作により製造した。

２．３−ジヒドロ−３−メチルインドール−１−カルボン酸（１−ブチル−４− ピペリジル）メチル・塩酸塩（Ｅ１６）融点１７３〜１７５℃。

２．３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−１−カルボン酸２−ピペリジルエチル・塩酸塩（Ｅ１７）融点１７４〜１７６℃。

１、２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボン酸（１−ブチル−４ −ピペリジル）メチル・シュウ酸塩（Ｅ　１８）融点１８７〜１８９℃。

Ｎ−（１−ｎ−ブチル−４−ピペリジル）メチルアミンの製造イソニペコタミド（７０ｇ、領５５モル）および１−ブロモブタン（５８，８ｍｌ、０．５５モル）のエタノール（７００ｍｌ）中撹拌溶液を、無水炭酸カリウム（１５２ｇ、１．１０モル）と処理し、３時間加熱還流した。混合物を冷却し、ついで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの油をクロロホルム（４００ｍｌ）に溶かし、水（ＩＸ３００ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シ、減圧下で濃縮して黄色油（７７゜５ｇ）を得た。この油を五酸化リン（７５ｇ）と十分に混合し、該混合物を、窒素下、ゆるやかに撹拌しながら２．５時間、１６０〜１８０ ℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ついで水（５００ｍｌ）で処理した。その固形塊が溶解した後、該溶液をに、ＣＯ，固体を添加して塩基性化し、酢酸エチル（２Ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）し、減圧下で濃縮し、褐色油（７８ｇ）を得た。これを乾燥エーテル（４００ｍｌ）に溶かし、窒素下、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２５ｇ、０．６６モル）のエーテル（２００ｍｌ）中撹拌懸濁液に３０分間にわたって滴下した。

添加終了後、混合物を室温にまで加温し、１８時間撹拌した。０℃に再び冷却し、水（２５ｍｌ）　、１０％ＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）、そして再度、水（７５ｍｌ）で注意して処理した。混合物を多孔質珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色油を得、それを減圧蒸留に付し、無色油として標記化合物（６６ｇ。

７１％）を得た。沸点９６〜９９℃（３ｍｍ’Ｈｇ）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ） δ：　２．９０−３．０２　（ｍ、２Ｈ）　、２．５８　（ｄ、２Ｈ）　、２．２５−２．３８（ｍ、２Ｈ）　、１．６５−２．００　（ｍ、４Ｈ）　、１．０８−１．５８　（ｍ、９Ｈ）、０．９２　（ｔ、３Ｈ）　。

（１−ｎ−ブチル−４−ピペリジニル）メタノールの製造イソニペコチン酸エチル（１０２ｇ、０．６５モル）および１−ブロモブタン（７２ｍｌ、０．６７モル）のエタノール（１，２リツトル）中温合物を無水炭酸カリウム（１８０ｇ、１．３モル）で処理し、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、ついで多孔質珪藻土を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油を得、それをエーテル（３００ｍｌ）に溶かし、窒素下、０℃で水素化リチウムアルミニウム（５０ｇ、１．３モル）のエーテル（５００ｍｌ）中撹拌懸濁液に２０分間にわたって滴下した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）　、１０％ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で処理した。その混合物を多孔質珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して淡黄急曲を得、それを蒸留し、無色油として標記化合物（８８，５ｇ、８０％）を得た。沸点１０２〜１０８℃（０，１ｍｍＨｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　３．４８　（ｄ、２Ｈ）　、２．８８−３．０３　（ｍ、２Ｈ）　、２．２５−２．３８（ｍ、２Ｈ）　、２．１０　（ｂｒｓ、ＬＨ）　、１．６６−２．００　（ｍ、４Ｈ）　、１．１７−１．６０　（ｍ、７Ｈ）　、０１９０　（ｔ、３Ｈ）。

記載記載例１（実施例１および２についての中間体）ａ）２−ニトロフェニルカルバミン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル窒素下、室温でのイソシアン酸２ −ニトロフェニル（３，６０ｇ、０．２２モル）の乾燥トルエン（５０ｍｌ）中撹拌懸濁液を、（１−ブチル−４−ピペリジル）メタノール（２，ＯＯｇ、０．０１１８モル）と反応させた。該混合物を撹拌しながら４時間加熱還流した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、橙／褐色部として粗標記化合物（３，４０ｇ、５０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：９．８５　（ｓ、ＬＨ）、８．５７　（ｄｄ、ＩＨ）、８．２３　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．６０−７．７０　（ｍ、ＩＨ）　、７．１０−７．１８　（ｍ。

ＩＨ）　、　４．０８　（ｄ、２Ｈ）　、２．９４−３．０６　（ｍ、２Ｈ）　、２．３０−２．４０　（ｍ、２Ｈ）　、１．８６−２．０４　（ｍ、２Ｈ）　、１．６５−１．８４　（ｍ、３Ｈ）、１．３０−１．６０　（ｍ、６Ｈ）　、０．９３　（ｔ、３Ｈ）　。

ｂ）２−アミノフェニルカルバミン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル２ −ニトロフェニルカルバミン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（３，００ｇ、０００９モル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を、常圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。該触媒を除去し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体として標記化合物（２，４０ｇ、定量）を得た。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１，３）δニア、２０−７．３５　（ｍ、ＩＨ）、６．９５−７．１０　（ｍ、　ＩＨ）　、６．６０−６．９０　（ｍ、３Ｈ）　、４．０３　（ｄ、２Ｈ）、３．７５　（ｂｒｓ、２Ｈ）　、２．９３　３．１０　（ｍ、２Ｈ）　、２．３０−２．４５（ｍ、　２Ｈ）　、１．９０− ２．１０　（ｍ、２Ｈ）　、１．１７−１．８３　（ｍ、９Ｈ）、０．９０　（ｔ、３Ｈ）　。

記載例２（実施例１３についての中間体）ａ）Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−Ｎ’−（２−二トロフェニル）尿素イソシアン酸２−ニトロフェニル（３，ＯＯｇ、０．１８３モル）のジクロロメタン（５０ｍ　ｌ　）中溶液を、（１−ブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（３，１１ｇ、０．１８３モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液で処理し、該混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶出液としてＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ（９：　１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を黄色固体として単離した。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：９．８０　（ｂｒｓ、ＩＨ）、８．６５　（ｄ、ＩＨ）、８．１５　（ｄ、ＩＨ）　、７．５５　（ｔ、ＩＨ）　、７．０２　（ｔ、ＩＨ）　、５．６０（ｂｒｓ、ＩＨ）　、３．２０　（ｔ、２Ｈ）　、２．９２　（ｂｒｄ、２Ｈ）　、２．２０−２．３５　（ｍ、２Ｈ）　、１．２０− １．９７　（ｍ、ＩＩＨ）　、０．９０　（ｔ、３Ｈ）。

ｂ）Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−Ｎ’−（２−アミノフェニル）尿素Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）尿素（５，４ｇ、０．０１６３モル）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液を室温および常圧で１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。２時間後、触媒を多孔質珪藻土を介する濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して白色固体を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　６．９８−７．１７　（ｍ、２Ｈ）　、６．９２　（ｓ、　ＬＨ）、６．６７−６．７８　（ｍ、２Ｈ）　、５．２５　（ｂｒｔ、ＬＨ）　、３．９５　（ｂｒｓ。

２Ｈ）　、３．０５　（ｔ、２Ｈ）　、２．８７　（ｂｒｄ、２Ｈ）　、２．２ −２．３５　（ｍ。

２Ｈ）　、１．１５−１．９５　（ｍ、１１Ｈ）　、０．９０　（ｔ、３Ｈ）。

５−ＨＴ、レセプターアンタゴニスト活性１）モルモット結腸体重２５０〜４００ｇの雄モルモットを用いる。約３ｃｍ長の縦長の筋肉−腸管筋叢の調製物を末端結腸部位より調製する。これらの調製物を、０，５ｇの負荷下、５％Ｃ０ｔ１０２を通気し、３７℃に維持したクレブス溶液含有の単離組織浴中に吊るず。すべての実験において、クレブス溶液はまた、１０”’Ｍのメチオセピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）および１０−’Ｍのグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）を含有しており、５−ＨＴｔ、５−ＨＴｔおよび５−ＨＴ＄レセプターでの作用を遮断する。

３０秒間の接触時間および１５分間の投与サイクルを用い、５−ＨＴでの簡単な濃度応答曲線を作成した後、最大値の約４０〜７０％の筋収縮が得られるように、５−ＨＴの濃度を選択する（約１０゛Ｍ）。ついで、該組織を１５分毎にこの濃度の５−ＨＴを、ついで略等しい有効濃度のニコチンレセプター刺激剤、ジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）を交互に投与する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの両方に対して一致した応答が得られた後、ついで増大する濃度の推定５ −ＨＴ４レセプター・アンタゴニストを浴溶液に加える。ついで、該化合物の効果を５−ＨＴにより、またはＤＭＰＰにより誘発される収縮の％減少として測定する。このデータから、ｐｌｃ、。値を測定し、収縮を５０％まで減少させるアンタゴニストの一１ｏｇ濃度として定義する。５−ＨＴに対する応答を減少させるが、ＤＭＰＰに対する応答を減少させない化合物は、５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストとして作用すると考えられる。

化合物は、一般に、ｐｌｃ＠。＝６．５またはそれ以上の次数の濃度範囲で活性であり、Ｅ２、Ｅ６およびＥ７は特に優れた活性を示した。

２）ラット食道ラットの食道筋層粘膜を、バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）ら、ナウニンーシニミーデベルグスーアーカイブス・オン・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、）　、３４３．　４３９−４４６　（１９９１）に従って固定する。粘膜筋板の内部平滑筋チューブを単離し、等張力を記録するのに３７ ℃での酸素処理（９５％０８７５％Ｃｏりチロデス（Ｔｙｒｏｄｅｓ）溶液中に固定した。実験はすべてパルギリン前処理調製物（１００μＭで１５分間、つづいて洗浄）およびコカイン（３０μＭ）の存在下で行う。食道組織をカルバコール（３μＭ）で前収縮させた後、５−ＨＴに対する弛緩応答が得られる。

フロントページの続き（７２）発明者　ガスター、ララミー・メアリーイギリス国王セックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ワイマン、ポール・エイトリアンイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中：Ｘ１−Ｘ２はＮＲｚ−ＣＯまたはＣＲＩＲ２−ＣＲ３Ｒ４であり、ここでＲｚおよびＲ１ないしＲ４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；および／またはＲ１／Ｒ２よびＲ３／Ｒ４は一緒になって一の結合であり、および／またはＲＩ／Ｒ２／Ｒ３／Ｒ４は連結してＣ３−６ポリメチレンを形成し；Ｒａは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ニトロまたはＣＩ−６アルキル；Ｒｂは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは下位式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）；▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｃ）（式中：ｎ１は１、２、３または４；ｎ２は０、１、２、３または４；ｎ３は２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０、１または２；Ｒ５は水素、Ｃ１−１２アルキル、アラルキルであるか、またはＲ５は（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１０であり、ここでｚは２また３であり、Ｒ１０はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１ −６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ６Ｈ５、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１ｌＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１ｌＳＯ２Ｒ１２から選択され、ここでＲ１１およびＲ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；およびＲ９は水素またはＣ１−１６アルキルを意味する）で示される基を意味する｝で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩または５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニスト活性を有する、ＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターで置き換えられている式（Ｉ）の化合物。
２．Ｒａが水素である請求項１記載の化合物。
３．Ｒｂが、好ましくは、水素またはハロである請求項１または２記載の化合物。
４．Ｘ１−Ｘ２がＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである請求項１、２または３記載の化合物。
５．Ｘ１−Ｘ２がＮＲｚ−ＣＯである請求項１、２、３または４記載の化合物。
６．ＹがＯまたはＮＨである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｚが下位式（ａ）で示される基であり、（ＣＨ２）ｎ１がアザ環の炭素原子で結合している請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
８．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメヂルである請求項７記載の化合物。
９．Ｎ−置換基がＣ２またはそれより大きいアルキル、または所望により置換されていてもよいベンジルである請求項８記載の化合物。
１０．その医薬上許容される塩を含めて、本明細書に記載されている、化合物Ｅ１〜Ｅ１８より選択される請求項１記載の化合物。
１１．適当なＸ１−Ｘ２を有する酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる、請求項６に記載のエステルまたはアミド化合物の製法。
１２．請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
１３．活性治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。
１４．５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニストとして用いるための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
１５．胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防における５− ＨＴ４アンタゴニストとして用いるための請求項１４記載の使用。