KR20150121897A - 5-ht7 수용체에 작용하는 카바졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-HT7 수용체에 작용하는 카바졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로, 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력과 우수한 길항 활성을 가져 5-HT7 길항 활성이 요구되는 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질환 등의 중추신경계 질환의 치료 및 예방제로 유용하게 적용할 수 있다.

Description

5-HT7 수용체에 작용하는 카바졸 유도체{Carbazole derivatives acting on 5-HT7 receptor}
본 발명은 5-HT7 수용체에 작용하는 카바졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
신경전달물질인 세로토닌은 각 기관에 다양하게 분포되어 있는 14개의 다른 세포토닌 수용체에 작용하여 다양한 생리학적 현상을 일으킨다. 이중 5-HT7 수용체는 가장 최근에 클론되어진 세로토닌 서브타입 수용체로서, 시상하부, 시상, 해마, 피질 등에 특히 많이 분포되어 있는 것으로 알려져 있으며, 상기 뇌조직뿐만 아니라 비장, 위, 장, 심장, 관상 동맥과 같은 말초조직에서도 발견되고 있다. 이러한 발현 패턴은 5-HT7 수용체가 다양한 기능 및 병리학에 관련되었다는 것을 나타내는 것으로, 특히, 체온조절, 생체리듬(circardian rhythm), 학습과 기억, 수면 및 해마 신호전달 등에서 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다(Lowenberg, T.N. et al., Neuron(1993)11:449-458). 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환에도 관련이 되어 있는 것으로 알려져 있다(a) Schoeffter, P. et al. Br J Pharmacol(1996)117:993-994; b) Terron, J.A., Eur. J. Pharmacol(2002)439:1-11)
현재까지 5-HT7 수용체의 길항제나 항진제 등을 개발하려는 많은 노력을 하였으나 선택적인 5-HT7 수용체 길항제는 많지 않은 것으로 알려져 있다. 국제공개특허 WO97/48681, WO97/29097, WO97/49695, WO00/56712 및 WO03/48118 등은 설폰아마이드를 기본 골격으로하는 길항제를 도출해 내었고, 이외에도 WO99/24022, WO0/000472 등은 테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체로서 5-HT7 수용체에 작용하는 물질을 도출해 내었다.
그러나, 상기 연구에도 불구하고, 선택적으로 5-HT7 수용체에 대해 약물학적 활성을 갖아 5-HT7 수용체에 매개된 질환 및 증상에 대해 우수한 약리효과, 투여, 분포, 흡수, 분배, 대사 및 배출에 관하여 양호한 제약학적 성질을 갖는 화합물을 찾기 위한 필요성이 여전히 요구되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 5-HT7 수용체에 작용하는 카바졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 상기 카바졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 상기 카바졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면장애 및 평활근 관련 질병 등의 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 작용할 수 있는 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기 상술한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이 화합물을 포함하는 약학조성물을 제공하고자 한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 [화학식 1]에서,
X는 CH2 또는 C(O)이고,
Y는 NR1R2; R3 및 R4로 치환된 피페리디닐기; R5로 N-치환된 페페라지닐기; 및 모폴리닐기; 중에서 선택되며,
n은 2 내지 5의 정수이고,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며,
R5는 C1 -6의 알킬, C1 -4의 알킬카보닐, C1 -4의 알킬옥시로 치환된 페닐, 히드록시페닐, 벤질 및 벤조이속사졸-3-일 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 카바졸을 알킬레이션 또는 아실레이션하여 카바졸 중간체를 제조하고, 상기 카바졸 중간체를 2차 아민화합물과 반응시켜 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체를 제조하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 중추신경계 질환은 구체적으로 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 카바졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력과 우수한 길항 활성을 나타내어, 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 5-HT7 길항 활성이 요구되는 중추신경계 질환, 구체적으로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질환 등의 치료 및 예방 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 편두통 예방효과에 대한 결과이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 [화학식 1]에서,
X는 CH2 또는 C(O)이고,
Y는 NR1R2; 임의의 탄소 원자 2개가 각각 R3 및 R4로 치환된 피페리디닐기, R5로 N-치환된 페페라지닐기; 및 모폴리닐기; 중에서 선택되며,
n은 2 내지 5의 정수이고,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며,
R5는 C1 -6의 알킬, C1 -4의 알킬카보닐, C1 -4의 알킬옥시로 치환된 페닐, 히드록시페닐, 벤질 및 벤조이속사졸-3-일 중에서 선택된다.
상기 Y가 NR1R2이면, 상기 R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성할 수도 있는데, 상기 환이 형성된 Y는 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭기일 수 있으며, 상기 헤테로시클릭기는 C1 -5의 알킬 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 Y는 특히, 메틸부틸아미닐, 메틸벤질아미닐, 피롤리디닐, 아제판일, 모폴리닐, 4-메틸피페리디닐, 3-메틸피페리디닐, 3,5-디메틸피페리디닐, 4-페닐피페리디닐, 4-벤질피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(2-히드록시페닐)피페라지닐, 4-벤질피페라지닐 및 4-(벤조이속사졸-3-일)피페라지닐 중에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 C1 -6의 알킬은 직쇄상 또는 분쇄상 알킬일 수 있으며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 헥실 및 이소헥실 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 C1 -4의 알킬카보닐은 아세틸, 프로피오닐 및 부탄-1-온일 중에서 선택될 수 있으며,
본 발명에 있어서, 상기 C1 -4의 알킬옥시로 치환된 페닐은 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 디메톡시페닐, 디에톡시페닐 및 트리메톡시페닐 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체는 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]으로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.
[화학식 2] [화학식 3]
Figure pat00003
Figure pat00004
[화학식 4] [화학식 5]
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]에서 X, n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 [화학식 1]에서 정의한 바와 같다.
상기 [화학식 2]에서 R1 과 R2 사이의 점선은 R1 과 R2가 서로 결합되지 않거나 또는 R1 과 R2가 결합하여 축합고리를 형성한 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체를 예시하면 하기 화합물 1 내지 화합물 60으로 표시되는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
화합물 1 : 6-(부틸(메틸)아미노)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
Figure pat00007
화합물 2 : 6-(벤질(메틸)아미노)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
Figure pat00008
화합물 3 : 1-(9H-카바졸-9-일)-6-(피롤리딘-1-일)헥산-1-온;
Figure pat00009
화합물 4 : 1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-메틸피페리딘-1-일)헥산-1-온;
Figure pat00010
화합물 5 : 1-(9H-카바졸-9-일)-6-(3-메틸피페리딘-1-일)헥산-1-온;
Figure pat00011
화합물 6 : 1-(9H-카바졸-9-일)-6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)헥산-1-온;
Figure pat00012
화합물 7 : 6-(아제판-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
Figure pat00013
화합물 8 : 1-(9H-카바졸-9-일)-6-모르폴리노헥산-1-온;
Figure pat00014
화합물 9 : 1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-페닐피페리딘-1-일)헥산-1-온;
Figure pat00015
화합물 10 : 6-(4-벤질피페리딘-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
Figure pat00016
화합물 11 : 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
Figure pat00017
화합물 12 : 1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-1-온;
Figure pat00018
화합물 13 : 6-(4-벤질피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
Figure pat00019
화합물 14 : 6-(4-벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
Figure pat00020
화합물 15 : 1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일)헥산-1-온;
Figure pat00021
화합물 16 :1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)헥산-1-온;
Figure pat00022
화합물 17 : 5-(부틸(메틸)아미노)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
Figure pat00023
화합물 18 : 5-(벤질(메틸)아미노)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
Figure pat00024
화합물 19 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-온;
Figure pat00025
화합물 20 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온;
Figure pat00026
화합물 21 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온;
Figure pat00027
화합물 22 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온;
Figure pat00028
화합물 23 : 5-(아제판-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
Figure pat00029
화합물 24 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-모르폴리노펜탄-1-온;
Figure pat00030
화합물 25 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-페닐피페리딘-1-일)펜탄-1-온;
Figure pat00031
화합물 26 : 5-(4-벤질피페리딘-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
Figure pat00032
화합물 27 : 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
Figure pat00033
화합물 28 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)펜탄-1-온;
Figure pat00034
화합물 29 : 5-(4-벤질피페라진-일)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
Figure pat00035
화합물 30 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일)펜탄-1-온;
Figure pat00036
화합물 31 : 1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜탄-1-온;
Figure pat00037
화합물 32 : 4-(4-벤질피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)부탄-1-온;
Figure pat00038
화합물 33 : 1-(9H-카바졸-9-일)-4-(4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일)부탄-1-온;
Figure pat00039
화합물 34 : 1-(9H-카바졸-9-일)-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부탄-1-온;
Figure pat00040
화합물 35 : N-부틸-6-(9H-카바졸-9-일)-N-메틸헥산-1-아민;
Figure pat00041
화합물 36 : N-벤질-6-(9H-카바졸-9-일)-N-메틸헥산-1-아민;
Figure pat00042
화합물 37 : 9-(6-(피롤리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00043
화합물 38 : 9-(6-(4-메틸피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00044
화합물 39 : 9-(6-(3-메틸피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00045
화합물 40 : 9-(6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00046
화합물 41 : 9-(6-(아제판-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00047
화합물 42 : 4-(6-(9H-카바졸-9-일)헥실)모르폴린;
Figure pat00048
화합물 43 : 9-(6-(4-페닐피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00049
화합물 44 : 9-(6-(4-벤질피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00050
화합물 45 : 1-(4-(6-(9H-카바졸-9-일)헥실)피페라진-1-일)에타논;
Figure pat00051
화합물 46 : 9-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00052
화합물 47 : 9-(6-(4-벤질피페라진-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00053
화합물 48 : 2-(4-(6-(9H-카바졸-9-일)헥실)피페라진-1-일)페놀;
Figure pat00054
화합물 49 : 9-(6-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)헥실)-9H-카바졸;
Figure pat00055
화합물 50 : 9-(5-(4-페닐피페리딘-1-일)펜틸)-9H-카바졸;
Figure pat00056
화합물 51 : 9-(5-(4-벤질피페라진-1-일)펜틸)-9H-카바졸;
Figure pat00057
화합물 52 : 2-(4-(5-(9H-카바졸-9-일)펜틸)피페라진-1-일)페놀;
Figure pat00058
화합물 53 : 9-(5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸)-9H-카바졸;
Figure pat00059
화합물 54 : 9-(4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)-9H-카바졸;
Figure pat00060
화합물 55 : 2-(4-(4-(9H-카바졸-9-일)부틸)피페라진-1-일)페놀;
Figure pat00061
화합물 56 : 9-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸)-9H-카바졸;
Figure pat00062
화합물 57 : 9-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-9H-카바졸;
Figure pat00063
화합물 58 : 9-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-9H-카바졸;
Figure pat00064
화합물 59 : 2-(4-(3-(9H-카바졸-9-일)프로필)피페라진-1-일)페놀;
Figure pat00065
화합물 60 : 9-(3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필)-9H-카바졸;
Figure pat00066

한편, 본 발명은 하기 [화학식 6]으로 표시되는 화합물을 하기 [화학식 7]로 표시되는 화합물과 유기용매 하에서 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 카바졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00067
[화학식 6]
Figure pat00068
[화학식 7]
Figure pat00069
상기 [화학식 1], [화학식 6] 또는 [화학식 7]에서, X, Y 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 유기 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 저가알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 25 내지 200 ℃의 범위에서 3-24 시간 동안 환류시킴으로써 수행될 수 있으며,
반응성의 향상을 위하여 염기를 첨가하여 반응시킬 수도 있다. 상기 염기는 K2CO3, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 저가알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 반응 혼합물은 추출에 사용되는 통상의 유기용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 구체적으로 디클로로메탄, 디에틸이서 및 에틸아세테이트 중에서 선택되는 유기용매에 희석시킨 후, 약산성 수용액을 이용하여 유기층을 분리하고, 상기 유기층에 잔류하는 물 분자를 제거한 후 농축시켜 정제할 수 있다.
상기 정제방법은 통상의 정제방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 정제함으로써 목적화합물인 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체를 얻을 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 [화학식 6]의 화합물은 카바졸과 하기 [화학식 8]의 화합물을 유기용매 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 8]
Figure pat00070
상기 [화학식 8]에서, X 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 유기용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 저가알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며,
상기 반응 25 내지 200 ℃의 범위에서 3-24 시간 동안 환류시킴으로써 수행될 수 있으며, 통상의 정제방법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻을 수 있으며, 바람직하게는 실리카겔을 이용한 컬럽크로마토그래피법을 이용한 정제를 통해 상기 [화학식 6]의 카바졸 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 8]에서, X가 CH2 이면 상기 [화학식 6]의 화합물 제조 시 염기를 더 첨가하여 반응을 수행할 수 있는데, 상기 염기는 t-BuOK, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중에서 선택될 수 있고, X가 C(O)이면, 상기 [화학식 6]의 화합물 제조 시 암전 하에서 반응을 수행하는 것이 반응성이 향상되고 부반응이 일어나지 않으므로 바람직하다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 중추신경계 질환은 특히, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능 한 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 5-HT7 수용체에 결합친화력을 가지며, 선택적 5-HT7 수용체 길항작용을 하여 저해활성을 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 카바졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제와 혼합하여 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
상기 담체, 보조제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 제제화할 경우에는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 더 포함할 수도 있으며, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 더 첨가할 수도 있다.
상기 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로서 상기 약학조성물 내의 [화학식 1]의 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 카바졸 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로 작용하므로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 성명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예
실시예 1.1: 6- 브로모 -1-(9H- 카바졸 -9-일) 헥산 -1-온
빛이 들어가지 않도록 호일로 감싼 반응용기에 카바졸(2 g, 11.96 mmol)을 톨루엔(100 ml)에 녹인 후, 6-브로모헥사노일 클로라이드(5.1 g, 23.92 mmol)을 가하고 115 ℃에서 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종결 후, 용액을 감압 농축한 뒤 CH2Cl2로 희석시켰다. 상기 희석용액을 1N HCl과 H2O로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 상기 얻어진 농축액을 실리카 겔 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc =20:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 3.4 g(9.88 mmol, 83% yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.77(dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64(td, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.42(m, 7H)
실시예 1.2: 5- 브로모 -1-(9H- 카바졸 -9-일)펜탄-1-온
6-브로모헥사노일 클로라이드 대신에 5-브로모펜타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.1의 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 1.3: 4- 브로모 -1-(9H- 카바졸 -9-일)부탄-1-온
6-브로모헥사노일 클로라이드 대신에 4-브로모부타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.1의 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 1.4: 9-(6- 브로모헥실 )-9H- 카바졸
반응용기에 카바졸(2 g, 11.96 mmol)과 1,6-다이브로모헥산(2.8 ml, 17.94 mmol), t-BuOK(1.3 g, 11.96 mmol)를 THF(15 ml)에 녹인 후, 40 ℃에서 10 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 종결 후, 용액을 감압 농축시키고 다시 CH2Cl2로 희석시켰다. 이 용액을 H2O로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 실리카 겔 관 크로마토그래피(hexane:MC =8:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 2.1 g(6.36 mmol, 53% yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01(m, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.25(d, J = 8.2 Hz 2H), 7.15(td, J = 7.4 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 4.07(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72-1.57(m, 4H), 1.30-1.14(m, 4H)
실시예 1.5: 9-(5- 브로모펜틸 )-9H- 카바졸
1,6-다이브로모헥산 대신에 1,5-다이브로모펜탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.4의 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 1.6: 9-(4- 브로모부틸 )-9H- 카바졸
1,6-다이브로모헥산 대신에 1,4-다이브로모부탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.4의 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 1.7: 9-(3- 브로모프로필 )-9H- 카바졸
1,6-다이브로모헥산 대신에 1,3-다이브로모프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.4의 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 2
실시예 2.1: 6-( 부틸(메틸)아미노 )-1-(9H- 카바졸 -9-일) 헥산 -1-온 염산염
반응용기에 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 N-메틸부틸아민(0.02 ml, 0.35 mmol)을 아세토나이트릴(10 ml)에 녹이고 85 ℃에서 21시간 동안 가열 환류하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 묽힌 후, 0.5N HCl과 H2O를 넣고 수층을 CH2Cl2로 추출하여 얻은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 실리카 겔 관 크로마토그래피(MC;MeOH =20:1)로 분리 정제하였다. 이 화합물을 디메틸이서에 들어 있는 0.5N 염산(0.30 ml, 0.34 mmol)을 적가하고 얻어진 고체 침전물을 필터를 통하여 최종 목적 화합물 64.4 mg(0.17 mmol, 57 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.57(brs, 0.8H), 8.21(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.9 Hz, 2H), 7.48(td, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11-2.90(m, 4H), 2.76(d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.04-1.77(m, 6H), 1.63-1.58(m, 2H), 1.45-1.36(m, 2H), 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 2.2: 6-( 벤질(메틸)아미노 )-1-(9H- 카바졸 -9-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 N-벤질메틸아민(0.04 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 70.0 mg(0.17 mmol, 57 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.08(brs, 0.8H), 8.22(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.9 Hz, 2H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.51-7.38(m, 7H), 4.18(brd, J = 12.6 Hz, 2H), 3.18(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12(brs, 1H), 2.89(brs, 1H), 2.69(s, 3H), 2.12(brs, 1H), 1.97(quint, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58(brs, 2H)
실시예 2.3: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-6-( 피롤리딘 -1-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 피롤리딘(0.03 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 98.0 mg(0.26 mmol, 91 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.85(brs, 0.8H), 8.22(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.00(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.82(brs, 2H), 3.19(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09(brs, 2H), 2.79(brs, 2H), 2.26(brs, 2H), 2.06-1.99(m, 6H), 1.64(s, 2H)
실시예 2.4 : 1-(9H- 카바졸 -9-일)-6-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 헥산 -1-온
반응용기에 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 4-메틸피페리딘(0.04 ml, 0.35 mmol)을 아세토나이트릴(10 ml)에 녹이고 85 ℃에서 21시간 동안 가열 환류하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 묽힌 후, 0.5N HCl과 H2O를 넣고 수층을 CH2Cl2로 추출하여 얻은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 실리카 겔 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc =4:1)로 분리 정제하여 최종 목적 화합물 51 mg(0.14 mmol, 48 % yield)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, J = 8.3 Hz 2H), 8.02-7.99(m, 2H), 7.51-7.45(m, 2H), 7.38(td, J = 7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 2H), 3.16(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91(brd, J = 11.7 Hz, 2H), 2.36(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.83(m, 4H), 1.67-1.47(m, 6H), 1.38-1.19(m, 3H), 0.92(d, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예 2.5 : 1-(9H- 카바졸 -9-일)-6-(3- 메틸피페리딘 -1-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 3-메틸피페리딘(0.04 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 63.6 mg(0.16 mmol, 55 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.22(brs, 0.8H), 8.23(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.9 Hz, 2H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.39(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57(brd, J = 10.2 Hz, 1H), 3.49-3.43(m, 1H), 3.20(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98-2.97(m, 2H), 2.54-2.37(m, 3H), 2.21(q, J = 10.9 Hz, 1H), 2.08-1.85(m, 7H), 1.59(s, 1H), 1.14-1.04(m, 1H), 0.96(d, J = 6.6 Hz, 3H)
실시예 2.6: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-6-(3,5- 다이메틸피페리딘 -1-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 3,5-다이메틸피페리딘(0.05 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 82.5 mg(0.20 mmol, 69 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.64(brs, 0.8H) 8.22(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.40(brd, J = 9.2 Hz, 2H), 3.19(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.96(brs, 2H), 2.52(brs, 2H), 2.16-1.90(m, 7H), 1.58(brs, 3H), 0.95(d, J = 6.3 Hz, 6H);
13C NMR(100 MHz, CDCl3)
실시예 2.7: 6-( 아제판 -1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 헥사메틸렌이민(0.04 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 95.7 mg(0.24 mmol, 83 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.53(brs, 0.8H), 8.22(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.56-3.54(m, 2H), 3.19(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03-2.88(m, 4H), 2.22-2.15(m, 2H), 2.04-1.94(m, 4H), 1.87-1.81(m, 4H), 1.61(s, 4H)
실시예 2.8: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-6- 모르폴리노헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 모르폴린(0.03 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 31.6 mg(0.08 mmol, 28 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.75(brs, 0.8H), 8.22(brd, J = 6.7 Hz, 2H), 8.00(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49(brs, 2H), 7.39(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36(brs, 2H), 3.99(brs, 2H), 3.49-3.45(m, 2H), 3.20(brs, 2H), 3.04(brs, 2H), 2.88(brs, 2H), 2.05(brd, J = 30.7 Hz, 4H), 1.60(s, 2H)
실시예 2.9: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-6-(4- 페닐피페리딘 -1-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 4-페닐피페리딘(56 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 45.6 mg(0.10 mmol, 34 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.95(brs, 0.8H), 8.23(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34-7.23(m, 5H), 3.70(brd, J = 10.2 Hz, 2H), 3.21(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04(brs, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.11(brs, 3H), 2.02(brd, J = 11.0 Hz, 3H), 1.63-1.58(m, 3H)
실시예 2.10: 6-(4- 벤질피페리딘 -1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1온(100 mg, 0.29 mmol)과 4-벤질피페리딘(0.06 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 88.4 mg(0.19 mmol, 64 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.51(brs, 0.8H), 8.22(brs, 2H), 7.99(brd, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49(brs, 2H), 7.38(brs, 2H), 7.29(brs, 2H), 7.22(brs, 1H), 7.14(brs, 2H), 3.66(brs, 2H), 3.19(brs, 2H), 3.03(brs, 2H), 2.64(s, 4H), 2.10(brd, J = 59.6 Hz, 6H), 1.85(brs, 3H), 1.71(s, 2H)
실시예 2.11: 6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일) 헥산 -1-온 염산 염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 아세틸피페라진(45 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 55.4 mg(0.13 mmol, 45 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.24(brs, 2H), 8.05(brs, 2H), 7.47(brs, 2H), 7.38(brd, J = 3.3 Hz, 2H), 4.64(brd, J = 12.9 Hz, 1H), 4.12(brs, 1H), 3.59(brs, 4H), 3.24-2.99(m, 4H), 2.15(s, 3H), 1.92(brd, J = 32.3 Hz, 5H), 1.59(brs, 3H)
실시예 2.12: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1온(100 mg, 0.29 mmol)과 메틸피페라진(0.03 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 83.8 mg(0.21 mmol, 72 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.26(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.39(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.48-3.24(m, 10H), 2.99(brs, 2H), 2.78(s, 3H), 1.96(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79(brs, 2H), 1.58(quint, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 2.13: 6-(4- 벤질피페라진 -1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 벤질피페라진(0.06 ml, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 135.0 mg(0.28 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.48(brs, 0.8H), 8.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.7 Hz, 2H), 7.60(brs, 2H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.45-7.40(m, 5H), 4.32(brs, 2H), 3.66(brs, 2H), 3.42(s, 4H), 3.27(t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.11(brs, 2H), 1.83-1.77(m, 4H), 1.49-1.47(m, 2H)
실시예 2.14: 6-(4- 벤조[d]아이소옥사졸 -3-일)피페라진-1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일) 헥산 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.1(100 mg, 0.29 mmol)과 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤지옥사졸(71 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 목적 화합물 6.3 mg(0.01 mmol, 4 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 13.21(brs, 0.8H), 8.20(brd, J = 6.4 Hz, 2H), 7.99(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61(brs, 2H), 7.55-7.48(m, 4H), 7.38(t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15(brs, 4H), 3.56(brs, 2H), 3.19(brs, 2H), 3.05(brs, 5H), 2.08-1.99(m, 5H)
실시예 2.15: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-6-(4-(2- 하이드록시페닐 )피페라진-1-일) 헥 산-1-온
실시예 2.4의 합성 방법으로 1-(2-하이드록시페닐)피페라진(124 mg, 0.70 mmol), 실시예 1.1(200 mg, 0.58 mmol)와 K2CO3(80 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 목적 화합물 195 mg(0.44 mmol, 76%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.02(dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H), 7.49(td, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.40(td, J = 7.4, 0.8 Hz, 2H), 7.17(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 6.95(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.88-6.83(m, 1H), 3.19(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91(brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.63(brs, 4H), 2.47(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.94(m, 2H), 1.66-1.53(m, 4H)
실시예 2.16:1-(9H- 카바졸 -9-일)-6-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 헥산 -1-온
실시예 2.4의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진(13.4 mg, 0.07 mmol), 실시예 1.1(20 mg, 0.06 mmol)와 K2CO3(8 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 목적 화합물 21 mg(0.046 mmol, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99(dt, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.38(td, J = 7.4, 1.0 Hz, 2H), 7.02-6.92(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.17-3.12(m, 6H), 2.66(brs, 4H), 2.46(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.68-1.51(m, 4H)
실시예 2.17: 5-( 부틸(메틸)아미노 )-1-(9H- 카바졸 -9-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 N-메틸부틸아민(0.04 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 82.0 mg(0.22 mmol, 73 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.41(brs, 0.8H), 8.19(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17-3.06(m, 5H), 2.77(s, 3H), 2.12(brs, 2H), 2.02-2.00(m, 2H), 1.90(brs, 1H), 1.80(brs, 1H), 1.40(brd, J = 6.7 Hz, 2H), 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 2.18: 5-( 벤질(메틸)아미노 )-1-(9H- 카바졸 -9-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 N-벤질메틸아민(0.05 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 90.7 mg(0.22 mmol, 74 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.72(brs, 0.8H), 8.20(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 7.62(brd, J = 3.4 Hz, 2H), 7.51-7.38(m, 7H), 4.20(q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.23-3.17(m,3H), 2.93(brs, 1H), 2.72(s, 3H), 2.18(brd, J = 33.3 Hz, 2H), 1.98(brs, 2H)
실시예 2.19: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5-( 피롤리딘 -1-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 피롤리딘(0.03 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 38.7 mg(0.11 mmol, 36 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.66(brs, 0.8H), 8.20(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.46(m, 2H), 7.39(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86-3.84(m, 2H), 3.25(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.19-3.13(m, 2H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.28-1.97(m, 8H)
실시예 2.20: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5-(4- 메틸피페리딘 -1-일)펜탄-1-온 염산 염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 4-메틸피페리딘(0.04 ml, 0.30 mmol)을 사용하여 목적 화합물 44.2 mg(0.11 mmol, 38 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.89(brs, 0.8H), 8.20(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.9 Hz, 2H), 7.48(td, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 3.59(brd, J = 11.4 Hz, 2H), 3.25(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02(quint, J = 5.3 Hz, 2H), 2.63(q, J = 10.8 Hz, 2H), 2.18-2.13(m, 2H), 2.09-1.94(m, 5H), 1.81(brd, J = 14.0 Hz, 2H), 1.07-1.03(m, 3H)
실시예 2.21: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5-(3- 메틸피페리딘 -1-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 3-메틸피페리딘(0.04 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 59.5 mg(0.15 mmol, 51 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.26(brs, 0.8H) 8.20(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.38(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58(brd, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.24(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05(brt, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58-2.14(m, 6H), 2.00-1.85(m, 5H), 0.95(m ,　J = 6.2 Hz, 3H)
실시예 2.22: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5-(3,5- 다이메틸피페리딘 -1-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 3,5-다이메틸피페리딘(0.05 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 60.6 mg(0.15 mmol, 50 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.16(brs, 0.8H), 8.19(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49-7.45(m, 2H), 7.38(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41(brd, J = 11.0 Hz, 2H), 3.24(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01(brt, J = 7.9 Hz, 2H), 2.47(brs, 2H), 2.16-2.09(m, 4H), 1.97(quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89(brd, J = 13.2 Hz, 2H), 0.94(d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 2.23: 5-( 아제판 -1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 헥사메틸렌이민(0.04 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 37.0 mg(0.10 mmol, 32 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.39(brs, 0.8H), 8.19(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.9 Hz, 2H), 7.47(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.58(brs, 2H), 3.24(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09(brs, 2H), 2.95(brs, 2H), 2.18(s, 4H), 1.98-1.97(m, 2H), 1.86-1.83(m, 4H), 1.63(s, 2H)
실시예 2.24: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5- 모르폴리노펜탄 -1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 모르폴린(0.03 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 80.7 mg(0.22 mmol, 71 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.94(brs, 0.8H), 8.18(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.32(t, J = 12.0 Hz, 2H). 3.97(d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.48-3.43(m , 2H), 3.25(s, 2H), 3.07(s, 2H), 2.88(s, 2H), 2.17(s, 2H), 2.00(s, 2H)
실시예 2.25: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5-(4- 페닐피페리딘 -1-일)펜탄-1-온 염산 염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 4-페닐피페리딘(73 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 목적 화합물 109.2 mg(0.24 mmol, 81 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.67(brs, 0.8H), 8.21(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.99(dd, J = 5.8 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 7.50-7.46(m, 2H), 7.38(td, J = 7.5 Hz, J = 0.7 Hz, 2H), 7.34-7.19(m, 5H), 3.73(brd, = 10.4 Hz, 2H), 3.27(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12-3.07(m, 2H), 2.86-2.64(m, 5H), 2.27-2.19(m, 2H), 2.04-1.97(m, 4H)
실시예 2.26: 5-(4- 벤질피페리딘 -1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 4-벤질피페리딘(0.06 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 113.5 mg(0.25 mmol, 81 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.15(brs, 0.8H), 8.18(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29-7.17(m, 3H), 7.11(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57(brd, J = 9.8 Hz, 2H), 3.23(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.66-2.55(m, 4H), 2.15-2.05(m, 4H), 1.96(s, 2H), 1.80(d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.70(brs, 1H)
실시예 1.27: 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 아세틸피페라진(47 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 117.4 mg(0.28 mmol, 94 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.52(brs, 0.8H), 8.29(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.21(dd, J = 5.8 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 7.55-7.51(m, 2H), 7.45-7.41(m, 2H), 4.42(brd, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01(brd, J = 14.4 Hz, 1H), 3.50(brd, J = 8.0 Hz, 2H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.20(s, 2H), 3.04(brd, J = 10.0 Hz, 2H), 2.91(brd, J = 8.4 Hz, 2H), 2.03(s, 3H), 1.83(s, 4H)
실시예 2.28: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 메틸피페라진(0.04 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 91.0 mg(0.24 mmol, 78 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.61(brs, 0.8H), 8.29(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20(dd, J = 5.8 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.44-7.40(m, 2H), 3.32(s, 9H), 3.16(s, 3H), 2.72(brs, 3H), 1.83(s, 4H)
실시예 2.29: 5-(4- 벤질피페라진 -일)-1-(9H- 카바졸 -9-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 벤질피페라진(0.06 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 28.3 mg(0.06 mmol, 20 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.30(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09(d, J =7.6 Hz, 2H), 7.56(brd, J = 3.1 Hz, 2H), 7.52-7.48(m, 5H), 7.43-7.39(m, 2H), 4.34(s, 2H), 3.82-3.21(m, 12H), 2.00(t, J = 3.1 Hz, 4H)
실시예 2.30: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5-(4-(2- 하이드록시페닐 )피페라진-1-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 1-(2-하이드록시페닐)피페라진(162 mg, 0.91 mmol)을 사용하여 목적 화합물 65.8 mg(0.14 mmol, 23 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.22(brs, 0.8H), 8.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20(dd, J = 5.7 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 7.53(td, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90-6.81(m, 3H), 6.75(td, J = 7.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 3.47(brd, J = 12.8 Hz, 3H), 3.39-3.33(m, 4H), 3.22-3.15(m, 4H), 3.00(t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89-1.85(m, 4H)
실시예 2.31: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-5-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)펜탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.2(100 mg, 0.30 mmol)와 1-(2-메톡시페닐)피페라진(0.06 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 43.1 mg(0.09 mmol, 30 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.62(brs, 0.8H), 8.32(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.22(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.43(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05-6.87(m, 4H), 3.79(s, 3H), 3.53(q, J = 10.4 Hz, 4H), 3.35(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23-3.02(m, 6H), 1.91-1.85(m, 4H)
실시예 2.32: 4-(4- 벤질피페라진 -1-일)-1-(9H- 카바졸 -9-일)부탄-1-온 염산염
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.3(100 mg, 0.37 mmol)과 벤질피페라진(0.08 ml, 0.44 mmol)을 사용하여 목적 화합물 27.7 mg(0.06 mmol, 17 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.47(brs, 0.8H), 8.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.59(s, 3H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.44-7.41(m, 4H), 4.30(brs, 4H), 3.73-3.08(m, 6H), 2.42(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21-2.20(m, 2H), 1.95-1.89(m, 2H)
실시예 2.33: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-4-(4-(2- 하이드록시페닐 )피페라진-1-일)부탄-1-온
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.3(200 mg, 0.74 mmol)과 1-(2-하이드록시페닐)피페라진(197 mg, 1.10 mmol)을 사용하여 목적 화합물 148.1 mg(0.36 mmol, 49 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03-8.01(m, 2H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.40(td, J = 7.5 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 7.08-7.03(m, 2H), 6.93(dd, J = 6.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85-6.81(m, 1H), 3.25(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.61(t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.17(quint, J = 7.0 Hz, 2H)
실시예 2.34: 1-(9H- 카바졸 -9-일)-4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)부탄-1-온
실시예 2.1의 합성 방법으로 실시예 1.3(100 mg, 0.37 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(0.08 ml, 0.44 mmol)을 사용하여 목적 화합물 78 mg(0.18 mmol, 50 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48-7.44(m, 2H), 7.36(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.00-6.94(m, 1H), 6.92-6.87(m, 2H), 6.84(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.21(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06(s, 4H), 2.69(s, 4H), 2.60(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16(quint, J = 7.1 Hz, 2H)
실시예 2.35: N-부틸-6-(9H- 카바졸 -9-일)-N- 메틸헥산 -1-아민
반응 용기에 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol)과 N-메틸부틸아민(0.04 ml, 0.36 mmol)을 아세토나이트릴(10 ml)에 녹이고 40 ℃에서 다음날까지 가열환류하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 묽힌 후, H2O를 넣고 수층을 CH2Cl2로 추출하여 얻은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 실리카겔 관 크로마토그래피(MC:MeOH =20:1)로 분리 정제하여 최종 목적 화합물 68 mg(0.20 mmol, 67 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.36(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.25(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82-2.71(m, 4H), 2.54(s, 3H), 1.83(quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.61(m, 4H), 1.35-1.20(m, 6H), 0.90(t, J = 7.4 Hz, 3H)
실시예 2.36: N-벤질-6-(9H- 카바졸 -9-일)-N- 메틸헥산 -1-아민
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), N-Benzylmethylamine(0.05 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 111.0 mg(0.30 mmol, 99 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.24(m, 4H), 7.23-7.17(m, 3H), 4.21(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 2.26(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11(s, 3H), 1.80(quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42(quint, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36-1.24(m, 4H)
실시예 2.37: 9-(6-( 피롤리딘 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 피롤리딘(0.03 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 61.4 mg(0.19 mmol, 63 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23-7.19(m, 2H), 4.28(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07(brs, 3H), 2.78-2.74(m, 2H), 2.04-2.02(m, 4H), 1.84(quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.36-1.22(m, 5H)
실시예 2.38: 9-(6-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 4-메틸피페리딘(0.04 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 103 mg(0.30 mmol, 98 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45-7.41(m, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.26(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83(brd, J = 11.6 Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.88-1.80(m, 4H), 1.58(brd, J = 12.6 Hz, 2H), 1.48-1.17(m, 9H), 0.89(d, J = 6.1 Hz, 3H)
실시예 2.39: 9-(6-(3- 메틸피페리딘 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 3-메틸피페리딘(0.04 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 98.0 mg(0.28 mmol, 93 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46-7.42(m, 2H), 7.37(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23-7.18(m, 2H), 4.25(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.82(m, 2H), 2.28(t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.86-1.58(m, 8H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.40-1.24(m, 5H), 0.83(d, J = 6.5 Hz, 3H)
실시예 2.40: 9-(6-(3,5- 다이메틸피페리딘 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 3,5-다이메틸피페리딘(0.05 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 91.3 mg(0.25 mmol, 83 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.07(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45-7.41(m, 2H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20(td, J = 7.4 Hz, J = 0.9 Hz, 2H), 4.23(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80(brdt, J = 10.5 Hz, J = 1.7 Hz, 2H), 2.25-2.21(m, 2H), 1.88-1.65(m, 5H), 1.50-1.22(m, 9H), 0.92(d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.81(d, J = 6.5 Hz, 5H)
실시예 2.41: 9-(6-( 아제판 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 헥사메틸렌이민(0.04 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 57.5 mg(0.16 mmol, 54 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45-7.41(m, 2H), 7.36(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.25(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03(brs, 3H), 2.75-2.71(m, 2H), 1.86-1.63(m, 12H), 1.35-1.18(m, 5H)
실시예 2.42 : 4-(6-(9H- 카바졸 -9-일) 헥실 )모르폴린
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 모르폴린(0.03 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 97.0 mg(0.29 mmol, 95 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19(t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.23(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.33(s, 4H), 2.21(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82(quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1.27(m, 6H)
실시예 2.43: 9-(6-(4- 페닐피페리딘 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 4-페닐피페리딘(59 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 92.9 mg(0.21 mmol, 69 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.04(m, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27-7.16(m, 7H), 4.22(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15(brd, J = 11.6 Hz, 2H), 2.54-2.44(m, 3H), 2.25(brt, J = 11.3 Hz, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.84-1.79(m, 4H), 1.61-1.53(m, 2H), 1.35-1.18(m, 4H)
실시예 2.44: 9-(6-(4- 벤질피페리딘 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 4-벤질피페리딘(0.06 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 83.0 mg(0.18 mmol, 59 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41(td, J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25-7.13(m, 5H), 7.10-7.08(m, 2H), 4.20(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84(brd, J = 11.7 Hz, 2H), 2.48(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20(t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.83-1.76(m, 4H), 1.57(brd, J = 12.8 Hz, 2H), 1.50-1.19(m, 9H)
실시예 2.45: 1-(4-(6-(9H- 카바졸 -9-일) 헥실 )피페라진-1-일) 에타논
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), Acetylpiperazine(47 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 103.6 mg(0.27 mmol, 91 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.07(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.40(m, 2H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.24(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.27(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.20(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02(s, 3H), 1.83(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41-1.21(m, 6H)
실시예 2.46: 9-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 메틸피페라진(0.04 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 62.0 mg(0.18 mmol, 59 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.19(m, 2H), 4.26(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43(brs, 10H), 2.28-2.24(m, 3H), 1.85(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47-1.25(m, 6H)
실시예 2.47: 9-(6-(4- 벤질피페라진 -1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 벤질피페라진(0.06 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 목적 화합물 111.2 mg(0.24 mmol, 79 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.05(m, 2H), 7.44-7.40(m, 2H), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30-7.19(m, 7H), 4.23(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 2.42(brs, 8H), 2.23(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44-1.23(m, 6H)
실시예 2.48: 2-(4-(6-(9H- 카바졸 -9-일) 헥실 )피페라진-1-일)페놀
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.4(100 mg, 0.30 mmol), 1-(2-하이드록시페닐)피페라진(81 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 목적 화합물 111.2 mg(0.26 mmol, 86 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.16(m, 2H), 7.10(dd, J = 5.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02(td, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 6.0 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81(td, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.21(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.48(brs, 3H), 2.26(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44-1.25(m, 7H)
실시예 2.49: 9-(6-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 헥실 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진(699 mg, 3.64 mmol), 실시예 1.4(1 g, 3.03 mmol)와 K2CO3(418 mg, 3.03 mmol)을 사용하여 목적 화합물 650 mg(1.47 mmol, 49%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.13-7.04(m, 3H), 6.95(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.21(brs, 4H), 2.73(brs, 4H), 2.46(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.60-1.47(m, 4H)
실시예 2.50: 9-(5-(4- 페닐피페리딘 -1-일) 펜틸 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.5(200 mg, 0.63 mmol), 4-페닐피페리딘(153 mg, 0.95 mmol)을 사용하여 목적 화합물 226.4 mg(0.52 mmol, 83 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.12(m,7H), 4.18(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10(brd, J = 11.7 Hz, 2H), 2.52-2.41(m, 3H), 2.29(t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.82-1.73(m, 4H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.22(quint, J = 7.7 Hz, 2H)
실시예 2.51: 9-(5-(4- 벤질피페라진 -1-일) 펜틸 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.5(200 mg, 0.63 mmol), 벤질피페라진(0.13 ml, 0.76 mmol)을 사용하여 목적 화합물 248.0 mg(0.60 mmol, 95 % yield)을 얻었다.
H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.30(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26-7.15(m, 7H), 4.17(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 2.39(brs, 8H), 2.19(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.79(quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43(quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28(quint, J = 7.6 Hz, 2H)
실시예 2.52: 2-(4-(5-(9H- 카바졸 -9-일) 펜틸 )피페라진-1-일)페놀
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.5(200 mg, 0.63 mmol), 1-(2-하이드록시페닐)피페라진(169 mg, 0.95 mmol)을 사용하여 목적 화합물 172.3 mg(0.42 mmol, 66 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.31(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19-7.15(m, 2H), 7.09-7.06(m, 1H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.92(dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80(td, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.16(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.41(brs, 4H), 2.20(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79(quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41(quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32-1.24(m, 2H)
실시예 2.53: 9-(5-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 펜틸 )-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.5(200 mg, 0.63 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(0.13 ml, 0.76 mmol)을 사용하여 목적 화합물 247.7 mg(0.58 mmol, 92 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.16(m, 2H), 6.95-6.84(m, 3H), 6.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.04(brs, 4H), 2.55(brs, 4H), 2.27(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.81(quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48(quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31(quint, J = 7.6 Hz, 2H)
실시예 2.54: 9-(4-(4- 페닐피페리딘 -1-일)부틸)-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.6(200 mg, 0.66 mmol), 4-페닐피페리딘(160 mg, 0.99 mmol)을 사용하여 목적 화합물 213.5 mg(0.56 mmol, 84 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.30(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23-7.09(m, 7H), 4.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85(brd, J = 11.2 Hz, 2H), 2.36-2.29(m, 1H), 2.21(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87-1.67(m, 8H), 1.49(quint, J = 7.6 Hz, 2H)
실시예 2.55: 2-(4-(4-(9H- 카바졸 -9-일)부틸)피페라진-1-일)페놀
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.6(200 mg, 0.66 mmol), 1-(2-하이드록시페닐)피페라진(177 mg, 0.99 mmol)을 사용하여 목적 화합물 104.5 mg(0.26 mmol, 40 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45-7.41(m, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 7.09(dd, J = 5.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.01(m, 1H), 6.92(dd, J = 6.0 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81(td, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) 4.25(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.45(brs, 4H), 2.31(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86(quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52(quint, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 2.56: 9-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)부틸)-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.6(200 mg, 0.66 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(0.14 ml, 0.79 mmol)을 사용하여 목적 화합물 256.4 mg(0.62 mmol, 94 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.33(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19-7.15(m, 2H), 6.95-6.88(m, 1H), 6.85(d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.00(brs, 4H), 2.50(brs, 4H), 2.31(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81(quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50(quint, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 2.57: 9-(3-(4- 페닐피페리딘 -1-일)프로필)-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.7(200 mg, 0.69 mmol), 4-벤질피페리딘(168 mg, 1.04 mmol)을 사용하여 목적 화합물 132.9 mg(0.36 mmol, 52 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(dt, J = 7.7 Hz, J = 0.8 Hz, 2H), 7.46-7.40(m, 4H), 7.29-7.26(m, 2H), 7.23-7.15(m, 5H), 4.32(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90(brd, J = 11.5 Hz, 2H), 2.46-2.38(m, 1H), 2.27(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99(quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93-1.85(m, 2H), 1.83-1.71(m, 4H)
실시예 2.58: 9-(3-(4- 벤질피페라진 -1-일)프로필)-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.7(200 mg, 0.69 mmol), 벤질피페라진(0.14 ml, 0.83 mmol)을 사용하여 목적 화합물 204.6 mg(0.53 mmol, 77 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.02(m, 2H), 7.41-7.36(m, 4H), 7.30-7.24(m, 4H), 7.23-7.14(m, 3H), 4.26(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.39(brd, J = 41.2 Hz, 8H), 2.21(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92(quint, J = 6.7 Hz, 2H)
실시예 2.59: 2-(4-(3-(9H- 카바졸 -9-일)프로필)피페라진-1-일)페놀
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.7(176 mg, 0.61 mmol), 1-(2-하이드록시페닐)피페라진(153 mg, 0.86 mmol)을 사용하여 목적 화합물 131.6 mg(0.34 mmol, 60 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.07(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46-7.41(m, 4H), 7.24-7.15(m, 3H), 7.08-7.03(m, 1H), 6.94(dd, J = 6.0 Hz, J =1.4 Hz, 1H), 6.85(td, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.36(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.47(brs, 4H), 2.30(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01(quint, J = 6.6 Hz, 2H)
실시예 2.60: 9-(3-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로필)-9H- 카바졸
실시예 2.35의 합성 방법으로 실시예 1.7(176 mg, 0.61 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(0.13 ml, 0.73 mmol)을 사용하여 목적 화합물 145.8 mg(0.36 mmol, 60 % yield)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43-7.37(m, 4H), 7.19-7.15(m, 2H), 6.96-6.86(m, 3H), 6.78-6.76(m, 1H), 4.29(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.06(brs, 4H), 2.50(brs, 4H), 2.26(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94(quint, J = 6.6 Hz, 2H)
제제예
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 이하, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 함유시킨 제제화 방법을 예시하기로 한다. 그러나 이들 제제예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제(직접 가압)
실시예 2.15의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2: 정제(습식 조립)
실시예 2.15의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3: 분말과 캡슐제
실시예 2.15의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
실시예 2.15의 화합물을 100 mg을 함유시키고, 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2,974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예 1: 5- HT7 세로토닌 수용체에 대한 결합친화력 측정
수용체로 CHO 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT7 수용체를 사용하였다. 용기에 [3H]LSD 1 nM, 5-HT7 수용체 막 (15 ug/well), 여러 농도의 시험약물, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고 이를 25℃에서 90분간 배양하였다. 배양 후, 브렌델 하비스터(Brandel harvester)를 이용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 (MicroBeta, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 uM Mianserin의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 K i 값은 10-11 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 2회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
본 발명에 따른 화합물에서 Y 구조에 따른 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 10 μM 농도에서의 %inhibition과 결합친화력(binding affinity, K i )의 결과를 하기 표 1 내지 3에 나타내었다.
구분
 Y
(구조)		 5-HT7 5-HT1E 5-HT2C
%inhibition Ki(nM) %inhibition Ki(nM) %inhibition Ki(nM)
실시예 2.1
Figure pat00071
 82.8 680 51.3 - 87.4 207
실시예 2.17 50.0 1281 73.9 - - -
실시예 2.35 70.7 511 55.7 - 59.4 -
실시예 2.2
Figure pat00072
 92.0 604 10.2 - 54.6 1315
실시예 2.18 83.1 513 -22.5 - 32.6 -
실시예 2.36 64.0 1980 -13.2 - - -
실시예 2.3
Figure pat00073
 74.0 1051 13.9 - 76.7 764
실시예 2.19 57.4 2157 16.3 - 45.0 -
실시예 2.37 66.9 1546 21.1 - - -
실시예 2.7
Figure pat00074
 86.0 616 1.8 - 77.2 411
실시예 2.23 77.0 949 -11.7 - 55.0 1088
실시예 2.41 71.3 952 2.7 - - -
실시예 2.4
Figure pat00075
 94.2 364 -11.6 - 78.5 878
실시예 2.20 80.2 592 -19.3 - 44.4 -
실시예 2.38 82.9 597 -9.4 - - -
실시예 2.5
Figure pat00076
 84.6 550 -15.3 - 86.6 486
실시예 2.21 69.4 883 -6.0 - 50.0 -
실시예 2.39 75.6 909 1.5 - - -
실시예 2.6
Figure pat00077
 77.2 833 -21.9 - 80.6 454
실시예 2.22 67.6 1398 -10.5 - 52.1 852
실시예 2.40 57.7 1598 -7.3 - - -
표 1을 참고로 하면, Y가 NR1R2일 때, R1 및 R2가 서로 결합하여 환을 형성하지 않으면서, 알킬인 경우에는 5-HT7 및 5-HT2C에 대한 inhibition 효과가 함께 우수할 뿐 아니라 특히, 다른 카바졸 화합물에 비하여 5-HT1E에 대한 inhibition 효과가 매우 우수하였다.
한편, Y가 NR1R2일 때, R1 및 R2가 서로 결합하여 환을 형성하지 않으면서 벤질인 구조를 가지는 경우와 R1 및 R2가 서로 결합하여 환을 형성하는 경우에는 5-HT1E에 대해서는 inhibition 효과를 나타내지 않으면서, 5-HT7 및 5-HT2C에 대하여 inhibition 효과가 우수하였는데, 특히, 5-HT2C는 본 발명의 [화학식 1]에서 X와 Y 사이의 알킬체인의 탄소수가 5인 화합물이 유의적으로 높은 inhibition 효과를 나타내었다.
구분
 Y
(구조)		 5-HT7 5-HT2C 5-HT6
%inhibition Ki(nM) %inhibition Ki(nM) %inhibition Ki(nM)
실시예 2.9

Figure pat00078
 99.8 157 55.3 758 92.2 373
실시예 2.25 96.0 153 53.2 905 67.0 1496
실시예 2.43 89.9 212 - - 94.9 169
실시예 2.50 94.1 178 96.1 123
실시예 2.54 94.4 205 - - 55.5 1429
실시예 2.57 91.1 353 - - 32.9 -
실시예 2.10
Figure pat00079
 102.9 252 70.4 683 91.9 354
실시예 2.26 97.4 312 43.1 - 93.4 302
실시예 2.44 86.8 232 - - 97.8 142
표 2를 참고로 하면, Y가 치환된 피페리디닐기인 경우에는 5-HT7의 inhibition 효과가 89.9 내지 103.0으로 매우 우수하였으며, 5-HT2C 및 5-HT6에 대한 inhibition 효과가 함께 우수한 특징을 나타내는 것을 확인하였다. 한편, 5-HT1E에 대해서는 -12.4 내지 13.5로 매우 낮은 inhibition 효과를 나타내었다. 한편, 5-HT6는 X와 Y 사이의 알킬체인의 탄소수 n의 영향을 많이 받았는데, 알킬체인의 탄소수가 5인 것이 가장 inhibition 효과가 우수하였으며, 알킬체인 길이가 짧아질수록 inhibition 효과가 유의적으로 감소하였다. 또한, 5-HT7는 X가 CO인 화합물에서 더 우수한 특징을 나타내는 반면, 5-HT6에서는 X가 CH2인 화합물에서 더 우수한 특징을 나타내었다.
구분
 Y
(구조)		 5-HT7 5-HT1A 5-HT2C 5-HT6
%inhibition Ki(nM) %inhibition %inhibition %inhibition
실시예 2.12
Figure pat00080
 50.0 1910 5.5 82.5 77.6
실시예 2.28 40.4 - 15.9 - 78.4
실시예 2.46 49.4 - 19.3 - 82.2
실시예 2.11
Figure pat00081
 72.1 2336 51.8 51.3 24.5
실시예 2.27 64.6 1072 25.4 6.6 13.8
실시예 2.45 63.1 1485 6.2 - 35.0
실시예 2.13
Figure pat00082
 94.8 127 76.8 72.3 57.9
실시예 2.29 92.0 282 66.5 38.0 57.4
실시예 2.32 90.8 404 69.4 - 14.7
실시예 2.47 86.0 602 62.0 - 77.5
실시예 2.51 86.8 233 74.9 - 65.1
실시예 2.58 88.7 404 64.9 - 15.1
실시예 2.14
Figure pat00083
 94.1 73 80.5 63.7 81.3
실시예 2.15

Figure pat00084
 100.3 38 94.2 73.5 85.3
실시예 2.30 98.7 86 102.2 - 62.6
실시예 2.33 97.0 50 100.9 - 16.1
실시예 2.48 90.5 89 105.2 - 96.9
실시예 2.52 94.4 31 102.6 - 95.5
실시예 2.55 95.8 55 103.2 - 77.8
실시예 2.59 94.7 96 104.7 - 21.7
실시예 2.16

Figure pat00085
 102.0 74 108.0 55.8 30.7
실시예 2.31 99.6 30 103.2 62.6 44.4
실시예 2.34 97.7 33 103.6 74.2 51.5
실시예 2.49 85.7 145 104.7 - 85.1
실시예 2.53 91.5 65 101.1 - 75.5
실시예 2.56 92.5 64 104.5 - 56.3
실시예 2.60 90.7 155 102.7 - 12.2
표 3을 참고로 하면, Y가 R5로 N-치환된 피페라지닐기인 경우에는 R5가 알킬인 경우에는 5-HT7와 함께 5-HT2C 및 5-HT6에서 우수한 효과를 나타내었다. 한편, R5가 아릴기, 헤테로아릴기 또는 벤질인 경우에는 5-HT7와 함께 5-HT2C 및 5-HT6뿐만 아니라 5-HT1A에서도 우수한 효과를 나타내었으며, R5가 아릴기인 경우 특히, 5-HT1A에서도 우수한 효과를 함께 나타내었다. 한편, 5-HT6는 표 2의 결과와 마찬가지로 알킬체인의 탄소수가 5인 것이 가장 inhibition 효과가 우수하였으며, 알킬체인 길이가 짧아질수록 inhibition 효과가 유의적으로 감소하고, 5-HT7는 X가 CO인 화합물에서 더 우수한 특징을 나타내는 반면, 5-HT6에서는 X가 CH2인 화합물에서 더 우수한 특징을 나타내었다.
상기 표 1 내지 3을 참고로 하면, 상기 [화학식 1]에서 Y가 본 발명의 범위 내라면 그 형태에 상관없이 X가 CH2인 경우, n이 2 내지 4인 경우에 비하여 n이 5인 화합물의 5-HT7 수용체에 대한 %inhibition이 더 낮게 나왔으며, 즉, n이 5인 경우 X(CH2)와 알킬체인(CH2)5)이 연결되어 카바졸-(CH2)5-Y의 구조를 가지는 화합물이 형성되어 5-HT7 수용체에 대한 %inhibition이 오히려 낮아지는 것으로 추정된다.
n이 5를 초과하는 경우, 카바졸과 3차 아민인 Y사이의 알킬 체인의 길이가 5-HT7 수용체에 미치는 효과 저하를 알아보기 위하여 n이 각각 6 및 7인 화합물 <비교예 1> 내지 <비교예 6>를 제조하여 위 결과와 비교하였다.
<비교예 1>
Figure pat00086
<비교예 2>
Figure pat00087
<비교예 3>
Figure pat00088
<비교예 4>
Figure pat00089
<비교예 5>
Figure pat00090
<비교예 6>
Figure pat00091
Y가 4-페닐피페리딜이고, X가 CO일 때, n이 6인 <비교예 1>은 5-HT7 수용체에 대한 %inhibition이 47.5로 측정되었으며, n이 7인 <비교예 2>은 %inhibition이 32.8으로 측정되어, 표 2의 실시예 2.9, 실시예 2.25보다 효과가 저하되는 특징을 확인하였다. 또한, Y가 4-페닐피페리딜이고, X가 CH2일 때, n이 6인 <비교예 3>에서도 %inhibition이 42.7으로 측정되어 표 2의 실시예 2.43 보다 효과가 저하되는 결과를 확인하였다.
Y가 2-메톡시페닐피페라지닐이고, X가 CO일 때, n이 6인 <비교예 4>는 5-HT7 수용체에 대한 %inhibition이 44.5로 측정되었으며, Y가 2-메톡시페닐피페라지닐이고, X가 CH2일 때, n이 6인 <비교예 5>는 %inhibition이 42.7, n이 7인 <비교예 6>은 %inhibition이 19.7로 측정되어 표 3의 Y를 2-메톡시페닐피페라지닐로 하는 실시예들 보다 효능이 저하된 것을 확인할 수 있었다.
이를 통해, n이 2 내지 5인 것이 5-HT7 수용체에 효과적으로 작용할 수 있고, 특히, n이 7 이상이 되면 %inhibition 값이 현저히 저하되어 5-HT7 수용체의 길항제로 실질적으로 적용하기가 어려워, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면장애 및 평활근 관련 질병 등의 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 어려울 것으로 예상된다.
실험예 2: 편두통에 대한 길항 작용
편두통 유발 시 5-HT에 의해 경막혈관으로부터 누출되는 염증성 단백질이 관여하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에 따른 화합물의 존재하에 누출 단백량을 측정하여 문헌[Rachel A. Spokes, Vicki C. Middlefell, European Journal of Pharmacology (1995) 281, 75-79]에 기재된 방법을 일부 변형하여 편두통 예방 효과를 검증하였다. 비교예로 5-HT7 수용체 길항 화합물로 알려진 SB-269970(J. Med. Chem. (2000) 43, 342-345)를 이용하였다. 음성대조군은 5-HT7 비첨가시의 형광 강도, 즉 기준치를 나타내며, 양성대조군은 실시예의 화합물 대신 생리적 식염수를 첨가하여 실시하였다.
랫트(350-450g)에 우레탄 (1.5g/kg)을 복강 내 투여하였다. 복재 정맥에 캐뉼러를 꽂아 형광 단백질(FITC-BSA) 50 mg/kg을 정맥 내 투여하고, 5-HT7 1μM을 정맥 내 투여하였다. SB-269970 및 실시예 2.10의 화합물을 각각 복강 내 투여하였다. 두엽을 분리하여 경막을 인출하여 pH 11의 생리 식염수 존재하에 37 ℃에서 16시간 동안 둔 후, 원심분리하여 상층액을 플레이트에 분주하였다. 형광플레이트 리더를 이용하여 (여기파장 485nm, 흡수파장 530nm) 형광강도를 측정하였고, 경막 중량을 측정하여 경막 단백질 mg 당 형광강도를 산정하였다.
5-HT7 수용체 길항 화합물인 SB-269970는 10 mg/kg의 단백질 누출량 감소 효과를 나타냈으며, 30 mg/kg으로 투여량을 증가하여도 단백질 누출량은 표준치까지 내려가지 않았다. 반면 실시예 2.10의 화합물은 3mg/kg의 투여 시, 표준치에 가깝게 누출 단백질 양을 억제하는 효과를 나타내었으며, 이를 하기 도 1에 나타내었다.
또한, 본 발명에 따른 실시예 2.4, 2.9, 2.14, 2.15, 2.31 및 2.55의 화합물도 5 mg/kg 내지 20 mg/kg의 투여 시, 단백질 누출을 표준치에 가깝게 억제할 수 있는 것을 확인하였다.
상기와 같은 결과를 통해, 본 발명에 따른 화합물이 편두통을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00092

    상기 [화학식 1]에서,
    X는 CH2 또는 C(O)이고,
    Y는 NR1R2; R3 및 R4로 치환된 피페리디닐기; R5로 N-치환된 페페라지닐기; 및 모폴리닐기; 중에서 선택되며,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며,
    R5는 C1 -6의 알킬, C1 -4의 알킬카보닐, C1 -4의 알킬옥시로 치환된 페닐, 히드록시페닐, 벤질 및 벤조이속사졸-3-일 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체는 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2] [화학식 3]
    Figure pat00093
    Figure pat00094

    [화학식 4] [화학식 5]
    Figure pat00095
    Figure pat00096

    상기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]에서,
    X는 CH2 또는 C(O)이고,
    n은 n은 2 내지 5의 정수이며,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며,
    R5는 C1 -6의 알킬, C1 -4의 알킬카보닐, C1 -4의 알킬옥시로 치환된 페닐, 히드록시페닐, 벤질 및 벤조이속사졸-3-일 중에서 선택된다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 Y는 메틸부틸아미닐, 메틸벤질아미닐, 피롤리디닐, 아제판일, 모폴리닐, 4-메틸피페리디닐, 3-메틸피페리디닐, 3,5-디메틸피페리디닐, 4-페닐피페리디닐, 4-벤질피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(2-히드록시페닐)피페라지닐, 4-벤질피페라지닐 및 4-(벤조이속사졸-3-일)피페라지닐 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체는
    6-(부틸(메틸)아미노)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
    6-(벤질(메틸)아미노)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-(피롤리딘-1-일)헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-메틸피페리딘-1-일)헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-(3-메틸피페리딘-1-일)헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)헥산-1-온;
    6-(아제판-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-모르폴리노헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-페닐피페리딘-1-일)헥산-1-온;
    6-(4-벤질피페리딘-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-1-온;
    6-(4-벤질피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
    6-(4-벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일)헥산-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-6-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)헥산-1-온;
    5-(부틸(메틸)아미노)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
    5-(벤질(메틸)아미노)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온;
    5-(아제판-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-모르폴리노펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-페닐피페리딘-1-일)펜탄-1-온;
    5-(4-벤질피페리딘-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
    5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)펜탄-1-온;
    5-(4-벤질피페라진-일)-1-(9H-카바졸-9-일)펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일)펜탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜탄-1-온;
    4-(4-벤질피페라진-1-일)-1-(9H-카바졸-9-일)부탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-4-(4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일)부탄-1-온;
    1-(9H-카바졸-9-일)-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부탄-1-온;
    N-부틸-6-(9H-카바졸-9-일)-N-메틸헥산-1-아민;
    N-벤질-6-(9H-카바졸-9-일)-N-메틸헥산-1-아민;
    9-(6-(피롤리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    9-(6-(4-메틸피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    9-(6-(3-메틸피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    9-(6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    9-(6-(아제판-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    4-(6-(9H-카바졸-9-일)헥실)모르폴린;
    9-(6-(4-페닐피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    9-(6-(4-벤질피페리딘-1-일)헥실)-9H-카바졸
    1-(4-(6-(9H-카바졸-9-일)헥실)피페라진-1-일)에타논;
    9-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    9-(6-(4-벤질피페라진-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    2-(4-(6-(9H-카바졸-9-일)헥실)피페라진-1-일)페놀;
    9-(6-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)헥실)-9H-카바졸;
    9-(5-(4-페닐피페리딘-1-일)펜틸)-9H-카바졸;
    9-(5-(4-벤질피페라진-1-일)펜틸)-9H-카바졸;
    2-(4-(5-(9H-카바졸-9-일)펜틸)피페라진-1-일)페놀;
    9-(5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸)-9H-카바졸;
    9-(4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)-9H-카바졸;
    2-(4-(4-(9H-카바졸-9-일)부틸)피페라진-1-일)페놀;
    9-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸)-9H-카바졸;
    9-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-9H-카바졸;
    9-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-9H-카바졸;
    2-(4-(3-(9H-카바졸-9-일)프로필)피페라진-1-일)페놀; 및
    9-(3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필)-9H-카바졸;
    으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 [화학식 6]으로 표시되는 화합물을 하기 [화학식 7]로 표시되는 화합물과 유기용매 하에서 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체를 제조하는 카바졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00097

    [화학식 6]
    Figure pat00098

    [화학식 7]
    Figure pat00099

    상기 [화학식 1], [화학식 6] 또는 [화학식 7]에서,
    X는 CH2 또는 C(O)이고,
    Y는 NR1R2, R3 및 R4로 치환된 피페리디닐기, R5로 N-치환된 페페라지닐기 및 모폴리닐기 중에서 선택되며,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C1 -6의 알킬 및 벤질 중에서 선택되며, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며,
    R5는 C1 -6의 알킬, C1 -4의 알킬카보닐, C1 -4의 알킬옥시로 치환된 페닐, 히드록시페닐, 벤질 및 벤조이속사졸-3-일 중에서 선택된다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유기 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 저가알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카바졸 유도체의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 반응은 25 내지 200 ℃ 범위에서 3-24 시간 동안 환류시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 카바졸 유도체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 Y는 메틸부틸아미닐, 메틸벤질아미닐, 피롤리디닐, 아제판일, 모폴리닐, 4-메틸피페리디닐, 3-메틸피페리디닐, 3,5-디메틸피페리디닐, 4-페닐피페리디닐, 4-벤질피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(2-히드록시페닐)피페라지닐, 4-벤질피페라지닐 및 4-(벤조이속사졸-3-일)피페라지닐 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카바졸 유도체의 제조방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 [화학식 6]은 카바졸과 하기 [화학식 8]의 화합물을 유기용매 하에서 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 카바졸 유도체의 제조방법:
    [화학식 8]
    Figure pat00100

    상기 [화학식 8]에서
    X는 CH2 또는 C(O)이고,
    n은 2 내지 5의 정수이다.
  10. 하기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00101

    상기 [화학식 1]에서,
    X는 CH2 또는 C(O)이고,
    Y는 NR1R2, R3 및 R4로 치환된 피페리디닐기, R5로 N-치환된 페페라지닐기 및 모폴리닐기 중에서 선택되며,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며,
    R5는 C1 -6의 알킬, C1 -4의 알킬카보닐, C1 -4의 알킬옥시로 치환된 페닐, 히드록시페닐, 벤질 및 벤조이속사졸-3-일 중에서 선택된다.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 카바졸 유도체는 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물:
    [화학식 2] [화학식 3]
    Figure pat00102
    Figure pat00103

    [화학식 4] [화학식 5]
    Figure pat00104
    Figure pat00105

    상기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]에서,
    X는 CH2 또는 C(O)이고,
    n은 n은 2 내지 5의 정수이며,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며, R1 및 R2는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, C1 -6의 알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되며,
    R5는 C1 -6의 알킬, C1 -4의 알킬카보닐, C1 -4의 알킬옥시로 치환된 페닐, 히드록시페닐, 벤질 및 벤조이속사졸-3-일 중에서 선택된다.





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