JP2002515408A - 眼および中枢神経系疾患治療用セロトニン作動性５ｈｔ７受容体化合物 - Google Patents

眼および中枢神経系疾患治療用セロトニン作動性５ｈｔ７受容体化合物

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JP2002515408A JP2000549166A JP2000549166A JP2002515408A JP 2002515408 A JP2002515408 A JP 2002515408A JP 2000549166 A JP2000549166 A JP 2000549166A JP 2000549166 A JP2000549166 A JP 2000549166A JP 2002515408 A JP2002515408 A JP 2002515408A
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Abstract

(57)【要約】 ＩＯＰを低下させ、視神経乳頭および網膜への血流を増進させ、神経保護を与え、かつ、網膜障害を治療するに当って有用な５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物（その中のいくつかは新規である）が開示される。この「化合物」はまた、睡眠障害、抑鬱症、および精神分裂病、不安、強迫性障害、日周期リズム障害、および中枢および末梢媒介高血圧（centrally and peripherally mediated hypertension） などの他の精神障害を治療することにも有用である。この用途における組成物および方法もまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、視神経乳頭および網膜への血流を増進させ、神経保護を与え、眼内
圧（ＩＯＰ）を低下させ、かつ、緑内障、年齢関連性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、視
神経炎、虚血性障害、糖尿病性網膜症、網膜浮腫などの網膜疾患を治療するため
に、セロトニン作動性５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物（以下「化合物」と
いう）（そのいくつかは新規である）の使用に関する。この「化合物」はまた、
睡眠障害、抑鬱症、および精神分裂病、不安、強迫性障害、日周期リズム障害、
および中枢および末梢媒介高血圧（centrally and peripherally mediated hy
pertension）などの他の精神障害を治療することにも有用である。
【０００２】 背景技術 セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５ＨＴ）は、眼を含む人体の多く
の組織で、十分に明らかにされた神経伝達物質機能を有する内在性生体不可欠ア
ミンである [ジファおよびフィロン（Zifa and Fillion）、Pharmacol. Rev., 4
4:401-458, 1992; ホイヤーら(Hoyer et al.)、Pharmacol. Rev., 46:157-203,
1994; トビンら（Tobin et al.）、J. Neurosci., 8:3713-3721, 1988]。
【０００３】 ５ＨＴは、少なくとも７種の主要な５ＨＴ受容体（５ＨＴ１〜５ＨＴ７）およ
びこれらのファミリー内のさらなるサブタイプと相互に作用することができ、例
えば、組織萎縮やホルモン放出などの最終生物学的応答にやがてはつながる第２
メッセンジャー（例えば、ｃＡＭＰ、イノシトール三リン酸塩）の刺激などの細
胞内生化学的事象をおこす [ホイヤーら（Hoyer et al.）、上掲;マーチンら（M
artin et al.）、 Trends Pharmacol. Sci., 19:2-4. 1998] 。５ＨＴ１ファミ
リー内の受容体サブタイプはアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）と負の共役をして、
かつ、ｃＡＭＰ生産の阻害を生じるが、５ＨＴ４、５ＨＴ６および５ＨＴ７受容
体はＡＣに正の共役をし、したがって、５ＨＴにより活性化された場合、ｃＡＭ
Ｐ生産を刺激する [マーチンら（Martin et al.）上掲] 。５ＨＴ２ファミリー
の受容体は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）と正の共役をし、したがって、イノシ
トールリン酸塩を生じて、５ＨＴの影響を媒介して活性化された場合には、細胞
内カルシウムを移動させる。５ＨＴ３受容体は、ナトリウム、カリウムおよびカ
ルシウムを透過させるイオンチャンネルにつながることにおいて独特である [ホ
イヤーら（Hoyer et al.）、上掲]。
【０００４】 ヒトおよび動物の５ＨＴ７受容体は、やっと近年になってクローン化され、発
現されて、種々の脳領域および末梢組織に存在することが示されている [エグレ
ンら（Eglen et al.）、Trend Pharmacol. Sci., 18:104-107, 1997 ] 。近年の
研究では、５ＨＴ７受容体には４種のスプライス変異体が存在することが示され
ている [ハイドマンら（Heidmann et al.）、J. Neurochem., 68:1372-1381. 19
97]。５ＨＴ７受容体は睡眠障害、抑鬱症および他の精神障害の病態生理学に関
与しているであろうことが提唱されている [エグレンら（Eglen et al.）、上掲
] 。末梢では、５ＨＴ７受容体の刺激は血管の弛緩を生じおよびそれゆえに血管
拡張となる [エグレンら（Eglen et al.）上掲] 。網膜、黄斑および視神経乳頭
を含む眼の後方へ血流を増進させることは、多くの網膜疾患、例えば緑内障、Ａ
ＲＭＤおよび糖尿病性網膜症の治療において有益であると考えられている [チョ
ーら(Chiou et al.）、J. Ocular Pharmacol. 9:13-24 (1993)] 。
【０００５】 セロトニン作動性神経は眼に分布し[トビンら（Tobin et al.）、J. Neurosci
., 8:3713-3721, 1998]、５ＨＴがヒトの眼の水溶性眼房水中に見いだされてい
る [マーチンら（Martin et al.）、Ophthalmol., 95:1221-1226, 1998] 。さら
に、［３Ｈ］５ＨＴに対する受容体結合部位が証明され、ウサギの虹彩毛様体（
ＩＣＢ）において、薬理学的に特徴づけられている [マロルガおよびスグルー（
Mallorga and Sugrue）、 Curr. Eye Res. 6:527-532, 1987 およびチドローら
（Chidlow et al.）、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 36:2238-2245, 1995]
。これらの５ＨＴ結合部位は、ウサギにおいて第２メッセンジャー生成と機能的
に結びついていることが示されている [トビンおよびオズボーン（Tobin and Os
borne）、 J. Neurochem., 53:686-601, 1989 およびトビンら（Tobin et al.）
、J. Neurosci.,上掲]。ヒトＩＣＢでは、これらの結合部位は５ＨＴ１Ａおよび
５ＨＴ２受容体とみなされている [バーネットおよびオズボーン（Barnet and O
sborne）、Exp. Eye Res., 57:209-216, 1993] 。さらに、ウサギＩＣＢにおい
て５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ７受容体に対するｍＲＮＡの存在が報告されている [
チドローら（Chidlow et al.）、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 上掲および
オズボーンおよびチドロー（Osborne and Chidlow）、 Ophthalmologica, 210:3
08-314, 1996] 。眼におけるこれらの受容体、特に５ＨＴ７サブタイプの正確な
機能は未知である。
【０００６】 ウサギの眼に局所的に適用した５ＨＴまたは５−カルボキサミドトリプタミン
（５−ＣＴ）は、眼の前眼房の眼内圧を上昇させる [メイヤー−ボースリングら
（Meyer-Bothling et al.）、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 34:3035-3042,
1993] 。反対に、局所的に適用した５ＨＴはＩＯＰを低下させることが示されて
いる [クルーチラら（Krootila et al.）、J. Ocular Pharmacol., 3:279-290,
1987 (房内では５ＨＴはＩＯＰを上昇させて、血液−眼房水障壁の崩壊を生じる
)] 。さらに、５ＨＴ取り込み阻害剤、フルオキセチン（Prozac R) もまた、経
口投与したヒト被験者のＩＯＰを上昇させ [コスタリオラら（Costagliola et a
l.）、 Br. J. Ophthalmol., 80:678, 1996]、かつ、緑内障を生じる [アーマッ
ド(Ahmad)、Ann. Pharmacother., 25:436, 1992]。しかしながら、５ＨＴ、５−
ＣＴおよびフルオキセンチンのＩＯＰ上昇効果に関与する５ＨＴ受容体サブタイ
プは知られていない。
【０００７】 ８−ヒドロキシＤＰＡＴおよびＭＫＣ−２４２（５ＨＴ１Ａアゴニスト）を用
いてウサギに行った研究では、これらの化合物はＩＯＰを低下させることを示し
ている [オズボーンおよびチドロー（Osborne and Chidlow）、Ophthalmologica
, 210:308-319, 1996, およびＥＰ０７７１５６３−Ａ２] 。さらに、５−メチ
ルウラピジル（５ＨＴ１Ａアゴニスト）は緑内障サルのＩＯＰを低下させた [ワ
ンら（Wang, et al.）、 Curr. Eye Res., 16:679-775, 1997] 。ＭＫＣ−２４
２および５−メチルウラピジルはともに、比較的、潜在性あるα１受容体アンタ
ゴニストである（α１アンタゴニストはウサギ、サルおよびヒトのＩＯＰを低下
させることが公知である）。５−メチルウラピジルによるＩＯＰを低下させる作
用のメカニズムは、そのα１アンタゴニスト活性に帰しており、その５ＨＴ１Ａ アゴニスト活性に帰していない [ワンら（Wang et al.）、 Invest. Ophthal. V
is. Sci., 39(Suppl):2236-488, 1998]。米国特許第５，６９３，６５４号には
、ＩＯＰを低下させる５ＨＴ１受容体アゴニストについて記載される。ＷＯ９２
／２０３３３には、緑内障治療のためのある種の５ＨＴ１Ａアゴニストが記載さ
れる。
【０００８】 メチルセルガイド（methylsergide）（５ＨＴ２アンタゴニスト）はウサギの
ＩＯＰを低下させる [クルーチラら（Krootila, et al.）、Esp. Eye Res., 上
掲] 。有意なα１アゴニスト活性を有するケタンセリン（ketaserin）（５ＨＴ
２Ａ／Ｃアンタゴニスト）もまた、ウサギおよびヒトのＩＯＰを低下させる [チ
ャンら（Chan et al.）、 J. Ocular Pharmacol., 1:137-147,1985 およびコス
タリオラら（Costagliola et al.）、Ex. Eye Res., 52:507-510, 1991]。サプ
ログレラート（saprogrelate）（５ＨＴ２Ａアンタゴニスト）は局所または経口
にて投与された場合、ウサギおよびヒトにおいてＩＯＰを低下させる [マノら（
Mano et al.）、Invest Ophthal. Vis. Sci., 36(Suppl):3322-309, 1995および
タケナカら（Takenaka et al.）、Invest Ophthal. Vis. Sci., 36 (Suppl): 33
90-377, 1995] 。ＥＰ５２２２２６および米国特許第５，２９０，７８１号には
、高眼圧症の治療のためにケタンセリンおよびその誘導体を使用することが記載
される。米国特許第５，２９０，７８１号および第５，１０６，５５５号には、
ＩＯＰを減少させるために、ある種の５ＨＴ２アンタゴニストを使用することが
記載される。米国特許第５，６５２，２７２号には、ＩＯＰを低下させるサプロ
グレラートについて記載される。米国特許第５，５３８，９７４号には、ＩＯＰ
を低下させるためのある種の５ＨＴ２アンタゴニストの点眼用組成物が記載され
る。
【０００９】 米国特許第５，０１１，８４６号には、緑内障を治療するためのある種の５Ｈ
Ｔ３受容体アンタゴニストについて記載される。
【００１０】 ＷＯ９７／１７３４５には、５ＨＴ４セレトニン作動性受容体アゴニストまた
はアンタゴニスト活性を有する特別な化合物は、精神障害、胃腸障害、低尿障害
、および心臓血管障害を治療するには有用であることが記載される。この刊行物
には、該化合物はまた、緑内障にも有用であると記載される。
【００１１】 上記説明から明らかなように、どのようなセロトニン作動性受容体活性がＩＯ
Ｐの低下の原因となっているかは不明である。さらに、これらの化合物の多くは
ＩＯＰの低下に関与することが知られている他の受容体に対する活性をも有する
ことが知られている。さらに、どのような受容体が眼において血流を増加し、神
経保護を与える原因となっているかは明らかにされていない。
【００１２】 発明の開示 本発明は、５ＨＴ７受容体親和性を有する「化合物」（そのうちのいくつかは
新規である）およびＩＯＰを低下させ、視神経乳頭および網膜へ血流を増進させ
、神経保護を与え、かつ、神経保護剤として作用することにより、緑内障、ＡＲ
ＭＤ、視神経炎、虚血性障害および網膜浮腫などの疾患に伴う損傷を制御する５
ＨＴ７受容体親和性を有する化合物の使用に関する。該化合物の組成物はこのよ
うな用途が期待される。この「化合物」はまた、睡眠障害、抑鬱症、および精神
分裂症、不安、強迫性障害、日周期リズム障害、および中枢および末梢媒介高血
圧（centrally and peripherally mediated hypertension）などの他の精神障
害にも有用である。
【００１３】 発明を実施するための最良の形態 ５ＨＴ７受容体が網膜、脈絡膜、および多分視神経乳頭に存在することは、予
期せずして発見された。さらに、５ＨＴ７受容体に対する比較的高い親和性（Ｋ ｉ ＝０．０１〜２００ｎＭ）を有するセロトニン作動性「化合物」は、上昇した
ＩＯＰを効果的に低下させる。これらの「化合物」は血流を増進させ、かつ視神
経乳頭および網膜へ神経保護を与えることができると考えられている。この「化
合物」（好ましくはアゴニストまたは部分アゴニストである「化合物」）の視神
経乳頭および網膜へ血流を増進させる能力および他の特性は、神経保護をそれら
に与えると考えられている。本明細書に記載する新規な「化合物」は、睡眠障害
、抑鬱症、および他の精神障害の治療にも有用である。
【００１４】 下記出願にて見出された「化合物」もまた、本発明において有用であり、本明
細書中に参考として援用する：ＥＰ７３８５１３−Ａ１；ＷＯ９７／２９０９７
；ＷＯ９７／４８６８１；ＷＯ９７／４９６９５；およびＷＯ９８／００４００
。具体的な「化合物」としては、ＬＹ−２１５８４０、ＳＢ−２５８７１９、お
よびＤＲ−４００４が挙げられる。
【００１５】 次の新規な「化合物」およびその薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物は
、先に記載した疾患および障害をもつヒトの治療に有用である。
【００１６】 〔化合物I〕
【化３７】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。）
【００１７】 〔化合物II〕
【化３８】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。）
【００１８】 〔化合物III〕
【化３９】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。）
【００１９】 〔化合物IV〕
【化４０】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。）
【００２０】 本発明の化合物は、本明細書に記載される化学的合成法を使用して調製され得
る。式Ｉの化合物を調製する好ましい方法は、工程式Ｉに示される。例えば、米
国特許第５，３４４，９２９号および第５，４７０，９７３号またはＪ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．３１、１６２（１９６６）に記載される方法によって調製され得る
、チアジンアルコール１を、当該技術分野で公知である方法を使用して、例えば
ジハロアルカンで２位の窒素原子を選択的にアルキル化して、２を生じる。ここ
で、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子である。化合物２は、公知
方法によりアミン類で処理して、式Ｉ（３）の化合物を生じ得る。ここで、Ｒ１ はヒドロキシであり、さらに、これらのアルコール３はアルキルハライドで処理
して、酸素をアルキル化して、エーテルを生じる。このときＲ１はアルコキシで
ある。また、２を米国特許第５，５３８，９６６号に記載される方法を使用して
脱水化させて、化合物４を得て、さらにアミン類と反応させて、式Ｉの化合物を
得る（５）。ここで、Ｒ１は水素であり、チアジン環は二重結合を含む。
【００２１】 〔工程式Ｉ〕
【化４１】
【００２２】 式IIの化合物を調製する方法は、工程式IIに示される。例えば、３−ヒドロキ
シメチルチアジン化合物７を米国特許第５，５３８，９６６号に記載される方法
によりエステル６から調製し得る〔式（ａ）〕。さらに、化合物７は種々の周知
方法を使用して、アミン化し得る。例えば、スルホン酸エステルを形成すること
によって、ヒドロキシ基を初期活性化し、次いで、この中間体を所望の第１級ま
たは第２級アミンと反応させて式IIの化合物８を生成する方法が挙げられる。こ
こで、Ｒ３およびＲ４は水素でありｎは１である〔式（ｂ）〕。また、適当な同
属化連鎖（homologation sequence）をおこす中間体として７を使用して、式II
の化合物を調製し得る。ここで、Ｒ３およびＲ４は水素であり、ｎは２または３
である。このような７を使用する同属化連鎖（homologation sequence）の例は
、それぞれ、式（ｃ）および（ｄ）に示される。
【００２３】 〔工程式II〕
【化４２】
【００２４】 式IIIの化合物の調製は、本明細書に記載される方法によって、容易に達成し
得る。例えば、所望のアミン１４と適当なハロアルキルスルホニルクロライド１
５とを適当な塩基[例えば、J. Med. Chem. 40, 3217 (1997)参照]の存在下に不
活性な溶媒中で反応させて、ハロアルキルスルホンアミド中間体１６を得る。続
いて、公知方法を使用して、１６を適当な第１級または第２級アミンと反応させ
て、式III の化合物１７を得る。
【００２５】 〔工程式III〕
【化４３】
【００２６】 式IVの化合物の調製は、本明細書に記載される方法により容易に達成され得る
。例えば、所望の第１級アミン１８と適当なスルホニルクロライドを適当な塩基
の存在下に不活性な溶媒中で反応させて、中間体として第２級スルホンアミド１
９を製造し、これを適当に置換されたアルキルジブロマイドを用い公知方法によ
りアルキル化させて、ハロアルキルスルホンアミド中間体２０を得る。続いて、
周知方法を使用して、２０を適当な第１級または第２級アミンと反応させて、式
IVの化合物２１を得る。
【００２７】 〔工程式IV〕
【化４４】
【００２８】 式Ｉ〜IVの「化合物」のいくつかは、不斉原子を含むであろうことは明白であ
り、全ての鏡像異性体およびジアステレオ異性体が予想される。
【００２９】 ヘテロ芳香族環との語は、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミ
ジン、ピリダジンおよびピラジンを指す。
【００３０】 この「化合物」は全身的または眼に対して局部的に（例えば、局所的に、房内
に、またはインプラントを通じて）投与され得る。この「化合物」は、好ましく
は眼に投与するための局所点眼用製剤中に混合される。この「化合物」は眼科学
的に許容され得る保存剤、界面活性剤、粘稠剤、浸透性増加剤、緩衝剤、塩化ナ
トリウム、および水と混合して、水溶性殺菌点眼用懸濁液または溶液としてもよ
い。点眼溶液製剤は、生理学的に許容され得る等張性水溶性緩衝液に、「化合物
」を溶解させて調製してもよい。さらに、点眼溶液は、この「化合物」を溶解さ
せることを助けるために、眼科学的に許容され得る界面活性剤を含んでもよい。
さらに、点眼溶液は、結膜嚢における製剤の貯留を増進させるために、粘度を増
加させる成分、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロプルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などを含んでいてもよい。ゲラン(gellan)およびキサンタンガムを含むゲル化剤
もまた、使用され得る。ゲル化剤としては、これらに限られない。殺菌点眼用軟
膏製剤を調製するために、活性成分を鉱物油、液体ラノリン、または白色ペトロ
ラタムなど適当な担体の中に保存剤とともに混合する。殺菌点眼用ゲル製剤は、
類似した点眼用調製物のために公表された製剤に従って、例えば、カーボポール
(carbopol)−９４０などと混合して調製された親水性基剤に活性成分を懸濁させ
て調製してもよい。保存剤および張性剤(tonicity agent)を混合することができ
る。この「化合物」は当業者に公知である方法に従って、全身（例えば、経口、
静注、筋注、皮下）投与のために製剤化され得る。全身性投与には、この「化合
物」は１服用量当たり、０．００５〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．０５〜２
０．０、最も好ましくは、１服用量当り０．２〜５ｍｇの濃度で投与される。こ
の「化合物」は専門臨床医の裁量に従い、１日当たり１〜４回、投与されるであ
ろう。
【００３１】 点眼用医薬品として、この「化合物」は好ましくは、約５〜８のｐＨを有する
、局所点眼用懸濁液または溶液として製剤化される。この「化合物」は通常、０
．０１重量％〜５重量％、好ましくは、０．２５重量％〜２重量％の量で、これ
らの製剤中に含まれる。すなわち、局所的投与では、これらの製剤の１〜２滴が
専門臨床医の日常の裁量に従って、１日当たり１〜４回、眼の表面に投与される
であろう。好ましい「化合物」としては、実施例１、1.1、1.2、1.6、1.8、2.3
、2.7、2.10、2.1、2.4、３、3.1、3.11、3.5および3.10に開示されるものがあ
る。
【００３２】 実施例１ ６−クロロ−２−［４−［４−（２Ｈ−ベンズイミダゾ−２−オキソ−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン１，１−ジオサイド塩酸塩
【００３３】
【化４５】
【００３４】 工程１． ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１
，２−チアジン−４−オール１，１−ジオサイド（９．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ
）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ、無水）溶液および水酸化ナトリウム（
オイル中６０％、１．６６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を０℃にて、１，４−ジブロ
モブタンと反応させた。反応物を氷浴中で３０分間、攪拌し、次いで、室温に戻
し、３日間、攪拌した。混合物を氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテ
ル（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２００ｍＬ）、塩水（
２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（７：３）によるシリカゲル・フラッシュ
・クロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（
４−ブロモブチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−４−オ
ール１，１−ジオキサイドを無色油状物（１０．６２ｇ、７５％）として得た。 １ ＨＮＭＲはその構造と一致していた。
【００３５】 工程２． 工程１から得た生成物（１０．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（無水、４００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．８８ｍＬ
、７０．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（９．８６ｇ，５６．６ｍ
ｍｏｌ）と室温で反応させ、１時間、攪拌した。懸濁液を濃縮し、ジメチルホル
ムアミド（無水、１２０ｍＬ）に溶解させた 。この混合物を１６０℃で４５分
間、加熱した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３
００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、褐色の油状物になるまで蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル
によるシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィーにかけた後、６−クロロ−２−
（４−ブロモブチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，１
−ジオキサイドを黄色の油状物（４．９７ｇ、４９％）として得た。１ＨＮＭＲ
はその構造と一致していた。
【００３６】 工程３． ４−（２Ｈ−ベンズイミダゾ−２−オキソ−１−イル）ピペリジン
（０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ、無水）溶液およびトリエチルアミ
ン（０．５ｍＬ）を工程２の生成物（０．１０３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応
させ、７０℃で２０時間、次いで、室温で２日間、攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル（３ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム（１ｍ
Ｌ）を添加して、層を混合した後、水溶性層を除去した。有機層を水（６ｍＬ）
で洗浄し、蒸発させて、残渣をエタノールに溶解し、さらにエーテル中の１Ｎ塩
酸で処理した。蒸発後、所望の生成物を白色固体（６９．２ｍｇ、４５％）とし
て得た。１ＨＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋Ｈ４９３）はその構造と一致していた。
【００３７】 実施例１の方法に従い、工程３の４−（２Ｈ−ベンズイミダゾ−２−オキソ−
１−イル）ピペリジンを適当なアミンに代えて、下記化合物を調製した。これら
の化合物それぞれにおける１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは、それ
ぞれの構造と一致していた。
【００３８】 １． ６−クロロ−２−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル
］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，１−ジオキサイド塩酸
塩 ２． ６−クロロ−２−［４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル］ブチル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，１−
ジオキサイド塩酸塩 ３． ６−クロロ−２−［４−［４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル
）ピペリジン−１−イル］ブチル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チ
アジン１，１−ジオキサイド塩酸塩 ４． ６−クロロ−２−［４−［４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］ブチ
ル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，１−ジオキサイド塩
酸塩
【００３９】 実施例１の方法に従い、工程１の１，４−ジブロモブタンを１，３−ジブロモ
ペンタンに、かつ工程３の４−（２Ｈ−ベンズイミダゾ−２−オキソ−１−イル
）ピペリジンを適当なアミンに代えて、下記化合物を調製した。これらの化合物
それぞれの１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは、それぞれの構造と一
致していた。
【００４０】 ５． ６−クロロ−２−［３−［４−フェニルピペラジン−１−イル］プロピ
ル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，１−ジオキサイド塩
酸塩 ６． ６−クロロ−２−［３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロピル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン１，１−ジオキサイド塩酸塩 ７． ６−クロロ−２−［３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル］プロピル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，１
−ジオキサイド塩酸塩 ８． ６−クロロ−２−［３−［４−（２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オキ
ソ）ピペリジン−１−イル］プロピル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２
−チアジン１，１−ジオキサイド塩酸塩
【００４１】 実施例２ ３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピルスルホニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩
【００４２】
【化４６】
【００４３】 工程１．インドール（４．００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液１００
ｍＬに、０℃で、３−クロロプロパンスルホニルクロライド（５．９５ｇ、３３
．６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。固体が溶液から沈殿した。ジイソプロ
ピルエチルアミン（４．３３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を２回にわけて添加し、反
応混合物は均質な溶液になった。この混合物を３０分間、攪拌し、室温まで加温
し、蒸発して固化させた。粗混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と混合し、
酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。シリカによるクロマトグラフィー（
酢酸エチル／ヘキサン１０％〜２５％）では、保存中に固体化した油状物（７．
６８ｇ、７７％、融点５３〜５３℃）を生じた。
【００４４】 工程２．工程１の生成物（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−メチル
ピペリジン（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液の混合物を３５℃で６０
時間、加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と混合し、酢酸エ
チル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて固化した。粗生
成物を短シリカカラムで濾過し、塩化水素ガスの１．０Ｍエーテル溶液で処理し
た。固体を濾過し、乾燥させて塩酸塩（２２０ｍｇ、８０％）を得た。生成物の
質量スペクトルの結果はＭＳ（ＥＳ）３２３（Ｍ＋Ｈ）であった。
【００４５】 実施例２の方法に従って、工程２の４−メチルピペリジンを適当なアミンに代
えて、下記化合物を調製した。これらの化合物それぞれの１ＨＮＭＲスペクトル
および質量スペクトルは、それぞれの構造と一致していた。
【００４６】 １． ３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピルス
ルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ２． ３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピルスルホニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ３． ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピ
ルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ４． ３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル
］プロピルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ５． ３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピルスホニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ６． ３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル
スルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ７． ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル
スルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ８． ３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル
スルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ９． ３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピルス
ルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【００４７】 実施例２の方法に従って、工程１のインドールをＮ−メチルアニリンに、かつ
、工程２の４−メチルピペリジンを適当なアミンに代えて、下記化合物を調製し
た。これらの化合物それぞれの１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは、
それぞれの構造と一致していた。
【００４８】 １０． ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニル−プロピルスルホンアミド； １１． Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルホンアミド； １２． Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピルスルホンアミド； １３． ３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニル−プロピルスルホンアミド； １４． Ｎ−メチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル］−Ｎ−フェニル−プロピルスルホンアミド； １５． ３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−プロピルスルホンアミド
【００４９】 実施例２の方法に従い、工程１の３−クロロプロパンスルホニルクロライドを
２−クロロエタンスルホニルクロライドに、かつ、工程２の４−メチルピペリジ
ンを３−メチルピペリジンに代えて、下記化合物を調製した。この化合物の１Ｈ
ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは、それぞれの構造と一致していた。
【００５０】 １６． ２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【００５１】 実施例３ Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド塩酸塩
【００５２】
【化４７】
【００５３】 工程１．ｐ−アニシジン（６．００ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（５．９１ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液（２００ｍ
Ｌ）に、０℃で窒素雰囲気下、攪拌しながら、プロピルスルホニルクロライド（
７．６４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで戻し、一夜
、攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）および水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機層を蒸発させて、油状物を得、
ヘキサンおよび酢酸エチル（３：１）の溶液と混合して、結晶性固体（７．９７
ｇ）を得た。母液をシリカのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：
１）にかけて、融点７２℃、ＭＳ（−ＥＳ）２２８（Ｍ−Ｈ）の固体（２．２７
ｇ、９２％）を得た。
【００５４】 工程２．工程１の生成物（３．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホ
ルムアミド溶液（８０ｍＬ）に、０℃で、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱
物油の６０％懸濁液、０．６７２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を
３０分間、攪拌し、１，３−ジブロモプロパン（９．２７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ
）を１分間にわたって添加した。反応物を３時間、攪拌し、重炭酸ナトリウムの
飽和水溶液（２００ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した
。混合した抽出物を乾燥し、蒸発させて固化した。シリカによるクロマトフラフ
ィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）では、ＭＳ（＋ＥＳ）３５２（Ｍ＋Ｈ）
である無色油状物（４．３３ｇ、８１％）を得た。
【００５５】 工程３．工程２の生成物（０．１７５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチル
ホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、１−（３−クロロフェニル）ピペラジンのジメ
チルホルムアミド（１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）０．５Ｍ溶液およびトリエ
チルアミン（０．２０ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１８時間、加熱
した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出し、混合した抽出
物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物にし、
炭化水素ガスの１．０Ｍエーテル溶液で処理して、ＭＳ（ＥＳ）４６６（Ｍ＋）
の標題の塩（０．１１ｇ、４４％）を得た。
【００５６】 実施例３の方法に従い、工程３の１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを適
当なアミンに置換して、下記化合物を調製した。これらの化合物それぞれの１Ｈ
ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは、その割り当てられた構造と一致した
。
【００５７】 １． Ｎ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
プロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； ２． Ｎ−［３−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピル］
−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； ３． Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）
プロピル］−プロパンスルホンアミド； ４． Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（２−メチルピペリジン−
１−イル）プロピル］−プロパンスルホンアミド； ５． Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロ
ピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； ６． Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−［４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−プロパンスルホンアミド
； ７． Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−（
４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； ８． Ｎ−［３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プ
ロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； ９． Ｎ−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プ
ロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； １０． Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］−Ｎ−（４−メトシキフェニル）−プロパンスルホンアミド； １１． Ｎ−［３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プ
ロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； １２． Ｎ−［３−［４−（２Ｈ−ベンズイミダゾ−２−オキソ−１−イル）
ピペリジン−１−イル］プロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパン
スルホンアミド
【００５８】 実施例３の方法に従って、工程２の１，３−ジブロモプロパンを１，４−ジブ
ロモブタンに、かつ、工程３の１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて、下記化合物を調製した。この化
合物の１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは、それぞれの構造と一致し
ていた。
【００５９】 １３． Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル
）ブチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
【００６０】 専門臨床医の裁量に従って、１日当たり１〜４回投与される、下記局所点眼用
製剤は、本発明において有用である。
【００６１】 実施例４
【表１】
【００６２】 実施例５
【表２】
【００６３】 実施例６
【表３】
【００６４】 実施例７
【表４】
【００６５】 実施例８
【表５】
【００６６】 実施例９
【表６】
【００６７】 実施例１０
【表７】
【００６８】 実施例１１
【表８】
【００６９】 実施例１２ 経口投与のための製剤 錠剤：０．２〜５ｍｇの５ＨＴ７化合物は、コーンスターチ、ラクトース、コ
ロイダル二酸化ケイ素、微結晶性セルコース、およびステアリン酸マグネシウム
などの不活性成分とともに、錠剤製剤の技術分野における当業者に公知である方
法に従って調合され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 ４Ｃ２０４ 31/542 31/542 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 217/04 217/04 295/12 295/12 Ａ 401/12 401/12 513/04 ３７１ 513/04 ３７１ (31)優先権主張番号 ６０／０８５，９８９ (32)優先日 平成10年５月19日(1998．5．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０８６，００２ (32)優先日 平成10年５月19日(1998．5．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＪＰ，ＭＸ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 シャリフ・ナジャム・エー アメリカ合衆国 テキサス州76015 アー リントン コートニーコート ７ (72)発明者 チェン・ファン−シン アメリカ合衆国 テキサス州76133 フォ ートワース グラスランドドライブ 7649 Ｆターム(参考） 4C034 AB10 4C054 AA02 CC03 DD01 EE12 FF01 4C063 AA01 BB08 CC10 DD06 EE01 4C072 AA01 BB02 CC01 CC17 EE15 FF19 GG06 HH08 UU01 4C086 AA01 AA03 BC21 BC30 BC39 BC50 CB29 GA07 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZA24 ZA33 ZA36 ZA42 ZC41 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB32 GB01

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式； 【化１】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物。
  2. 【請求項２】 下記式； 【化２】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物。
  3. 【請求項３】 下記式； 【化３】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物。
  4. 【請求項４】 下記式； 【化４】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物。
  5. 【請求項５】 下記式； 【化５】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物を、それを必要とするヒトヘ投与することを含むＩＯＰを低下させる方法
    。
  6. 【請求項６】 下記式； 【化６】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物を、それを必要とするヒトヘ投与することを含むＩＯＰを低下させる方法
    。
  7. 【請求項７】 下記式； 【化７】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物を、それを必要とするヒトヘ投与することを含むＩＯＰを低下させる方法
    。
  8. 【請求項８】 下記式； 【化８】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物を、それを必要とするヒトヘ投与することを含むＩＯＰを低下させる方法
    。
  9. 【請求項９】 下記式； 【化９】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む視神経乳頭および網膜への
    血流を増進させる方法。
  10. 【請求項１０】 下記式； 【化１０】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む視神経乳頭および網膜への
    血流を増進させる方法。
  11. 【請求項１１】 下記式； 【化１１】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む視神経乳頭および網膜への
    血流を増進させる方法。
  12. 【請求項１２】 下記式； 【化１２】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む視神経乳頭および網膜への
    血流を増進させる方法。
  13. 【請求項１３】 下記式； 【化１３】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む網膜疾患を治療する方法。
  14. 【請求項１４】 下記式； 【化１４】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む網膜疾患を治療する方法。
  15. 【請求項１５】 下記式； 【化１５】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む網膜疾患を治療する方法。
  16. 【請求項１６】 下記式； 【化１６】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を有効量含む
    組成物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む網膜疾患を治療する方法。
  17. 【請求項１７】 下記式； 【化１７】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量含むＩＯＰを低下させるための組成物。
  18. 【請求項１８】 下記式； 【化１８】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量含むＩＯＰを低下させるための組成物。
  19. 【請求項１９】 下記式； 【化１９】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量含むＩＯＰを低下させるための組成物。
  20. 【請求項２０】 下記式； 【化２０】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量含むＩＯＰを低下させるための組成物。
  21. 【請求項２１】 下記式； 【化２１】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量含む視神経乳頭および網膜への血流を増進させるための組成物。
  22. 【請求項２２】 下記式； 【化２２】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量含む視神経乳頭および網膜への血流を増進させるための組成物。
  23. 【請求項２３】 下記式； 【化２３】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量含む視神経乳頭および網膜への血流を増進させるための組成物。
  24. 【請求項２４】 下記式； 【化２４】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量含む視神経乳頭および網膜への血流を増進させるための組成物。
  25. 【請求項２５】 下記式； 【化２５】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量を含む網膜疾患を治療するための組成物。
  26. 【請求項２６】 下記式； 【化２６】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量を含む網膜疾患を治療するための組成物。
  27. 【請求項２７】 下記式； 【化２７】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量を含む網膜疾患を治療するための組成物。
  28. 【請求項２８】 下記式； 【化２８】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬理学的に
    有効な量を含む網膜疾患を治療するための組成物。
  29. 【請求項２９】 薬学的に有効な量の５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物を
    含む組成物を、それを必要とするヒトへ投与することを含む視神経乳頭または網
    膜へ血流を増進させる方法。
  30. 【請求項３０】 薬学的に有効な量の５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物を
    含む、視神経乳頭または網膜へ血流を増進させるための組成物。
  31. 【請求項３１】 薬学的に有効な量の５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物を
    含む組成物を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、視神経乳頭または
    網膜に神経保護を与える方法。
  32. 【請求項３２】 薬学的に有効な量の５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物を
    含む、視神経乳頭または網膜に神経保護を与えるための組成物。
  33. 【請求項３３】 薬学的に有効な量の５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物を
    含む組成物を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、網膜疾患を治療す
    る方法。
  34. 【請求項３４】 前記網膜疾患は、緑内障、加齢関連性黄斑変性、視神経炎、
    虚血性障害および網膜浮腫からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
  35. 【請求項３５】 薬学的に有効な量の５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物を
    含む網膜疾患治療用組成物。
  36. 【請求項３６】 前記網膜疾患は、緑内障、年齢関連性黄斑変性、視神経炎、
    虚血性障害、糖尿病性網膜症および網膜浮腫からなる群から選択される、請求項
    ３５記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 薬学的に有効な量の５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物を
    含む組成物を、それを必要とするヒトへ投与することを含むＩＯＰを低下させる
    方法。
  38. 【請求項３８】 薬学的に有効な量の５ＨＴ７受容体親和性を有する化合物を
    含むＩＯＰを低下させるための組成物。
  39. 【請求項３９】 下記式； 【化２９】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬学的に有
    効な量含む組成物を投与することを含む、睡眠障害、抑鬱症、精神分裂症、不安
    、日周期リズム障害および中枢および末梢媒介高血圧を患うヒトを治療する方法
    。
  40. 【請求項４０】 下記式； 【化３０】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬学的に有
    効な量含む組成物を投与することを含む、睡眠障害、抑鬱症、精神分裂症、不安
    、日周期リズム障害および中枢および末梢媒介高血圧を患うヒトを治療する方法
    。
  41. 【請求項４１】 下記式； 【化３１】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬学的に有
    効な量含む組成物を投与することを含む、睡眠障害、抑鬱症、精神分裂症、不安
    、日周期リズム障害および中枢および末梢媒介高血圧を患うヒトを治療する方法
    。
  42. 【請求項４２】 下記式； 【化３２】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を薬学的に有
    効な量含む組成物を投与することを含む、睡眠障害、抑鬱症、精神分裂症、不安
    、日周期リズム障害および中枢および末梢媒介高血圧を患うヒトを治療する方法
    。
  43. 【請求項４３】 下記式； 【化３３】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもし
    くはＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１ −３ アルキル、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキル
    で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１− ３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで置換されていてもよい
    Ｃ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ５とＲ６は互いに
    飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換かまたは
    Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていても
    よいＣ２−３アルキルで所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を、薬学的に
    許容され得る担体中に薬学的に有効な量含む組成物。
  44. 【請求項４４】 下記式； 【化３４】 （式中、破線結合は単結合または二重結合を示し； Ａｒｙｌは、縮合フェニルまたは単環式複素芳香族環を表示し； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、または未置換かもしく
    はＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピ
    リジルおよびイミダゾイルなどの芳香族環；またはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、
    Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルまたは未置換かもしくはＯＨ、ＯＣ１−３アルキル
    、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＳ(＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ ６ で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルおよびイミダゾイルな
    どの芳香族環で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；またはＯＨ、ＯＣ１− ３ アルキルもしくはＳ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３− ５ アルケニルであり； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｓ(＝Ｏ)ｍＣ１−３アルキル、Ｓ
    (＝Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６、またはＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ１−３アルキル基であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯＣ １−３ アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨで所望により置換されて
    いてもよいＣ２−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルであるか、またはＲ５とＲ６ は互いに飽和炭素原子と結合して５または６員環を形成し、該炭素原子は未置換
    かまたはＣ１−３アルキル、ＯＨもしくはＯＣ１−３アルキルで置換されていて
    もよいＣ２−３アルキル基で所望により置換され得； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； ｎは２〜４であり； ｍは、０、１または２である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を、薬学的に
    許容され得る担体中に薬学的に有効な量含む組成物。
  45. 【請求項４５】 下記式； 【化３５】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ９は、未置換か、またはＣ１−４アルキル、ハロゲンもしくはＯＣ１−４ア
    ルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式複素芳香族環であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０はＲ９と結合してインドリ
    ンなどの二環縮合環系を形成し； ｎは２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を、薬学的に
    許容され得る担体中に薬学的に有効な量含む組成物。
  46. 【請求項４６】 下記式； 【化３６】 （Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＯＨもしくはＯ
    Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ７、Ｒ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓか
    ら選択される第２ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８の原子からなるピロリジ
    ン、ピペリジン、Δ３−ピペリデイン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
    ホリンなどの複素環を形成し、該複素環は未置換か、または炭素をＣ１−３アル
    キル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、お
    よび未置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
    ルキルで所望により置換され得るフェニルから所望により選択される１種以上の
    置換基で置換され得るか、あるいは窒素をＣ１−４アルコキシ、または未置換も
    しくはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルキルで所望
    により置換され得るフェニルで置換され得； Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、または未置換かもしくはＣ１−４アルキル、ハ
    ロゲン、ＯＣ１−４アルキルで置換され得るフェニルもしくは単環式ヘテロ芳香
    族環であり； Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、もしくはチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
    ジンもしくは１，２−ベンゾチアジンなどの縮合二環式ヘテロ芳香族環であるか
    、またはＲ１２はＲ１１と結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソキサ
    ゾールなどの二環縮合環系を形成し； ｎは、２〜４である。） で表される化合物および薬学的に許容され得る塩および溶媒化合物を、薬学的に
    許容され得る担体中に薬学的に有効な量含む組成物。
  47. 【請求項４７】 ６−クロロ−２−［４−［４−（２Ｈ−ベンズイミダゾ−２
    −オキソ−１−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−２Ｈ−チエノ［３，２
    −ｅ］−１，２−チアジン１，１−ジオキサイド； ６−クロロ−２−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル］−２Ｈ
    −チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，１−ジオキサイド； ６−クロロ−２−［４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
    ］ブチル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，１−ジオキサ
    イド； ６−クロロ−２−［３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
    −１−イル］プロピル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン１，
    １−ジオキサイド； ６−クロロ−２−［３−［４−（２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オキソ）ピペ
    リジン−１−イル］プロピル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジ
    ン１，１−ジオキサイドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 ３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］
    プロピルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピルスルホ
    ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピ
    ルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルホニ
    ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール； ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−
    Ｎ−フェニル−プロプルスルホンアミドからなる群から選択される請求項３記載
    の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−
    イル］プロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル
    ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−
    Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］
    −Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミド； Ｎ−［３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−
    Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンスルホンアミドからなる群から選択さ
    れる、請求項４記載の化合物。
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