CN1301161A - 用于治疗眼睛和中枢神经系统障碍的血清素激活的5ht7受体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有5HT7受体亲合性的化合物(其中一些是新的)用于降低IOP、改善视神经乳头和视网膜的血流量、提供神经保护和治疗视网膜疾病。该类化合物还可用于治疗睡眠障碍、抑郁症和其他精神性障碍如精神分裂症、焦虑、强迫性神精失调、昼夜节律障碍以及中央和周围的间介高血压。还公开了组合物及其使用方法。

Description

用于治疗眼睛和中枢神经系统障碍 的血清素激活的5HT7受体化合物
本发明涉及使用具有血清素激活的5HT7受体亲合性的化合物(其中一些是新的)来改善视神经乳头和视网膜的血流量、提供神经保护、降低眼内压力(IOP)并治疗视网膜疾病，如青光眼、与年龄相关的视网膜黄斑变性(ARMD)、视神经炎、局部缺血障碍、糖尿病性视网膜病和视网膜水肿。该化合物还可用于治疗睡眠障碍、抑郁症和其他精神性障碍如精神分裂症、焦虑、强迫性神精失调、昼夜节律障碍以及中央和周围的间介高血压。
发明背景
血清素(5-羟基色胺；5HT)是一种在驱体包括眼睛的许多组织中具有明确神经递质功能的内生的生物胺[Zifa and Fillion,Pharmacol.Rev.,44:401-458,1992；Hoyer et al.,Pharmacol.Rev.,46:157-203,1994；Tobjn et al.,J.Neurosci.,8:3713-3721,1988]。
5HT能够与至少7种主要的5HT受体(5HT1-5HT7)以及这些家族中的其他亚型受体相互作用，引发细胞内的生化活动如刺激第二信使(例如cAMP，肌醇三磷酸酯)、最终导致最后的生物反应例如组织收缩或激素释放等[Hoyeret al.,supra；Martin et al.,Trends Pharmacol.Sci.,19:2-4,1998]。5HT1家族中的受体亚型负调节性偶联腺苷酰环化酶(AC)从而抑制cAMP的产生，而对于5HT4、5HT6和5HT7受体，当被5HT激活时能够正调节性偶联AC从而刺激cAMP的产生[Matin et al.,supra]。5HT2家族中的受体正调节性偶联磷脂酶C(PLC)，因此当被激活时能够产生肌醇磷酸酯并使得细胞内的钙转移以介导5HT的作用。5HT3受体的独特之处在于它能够偶联控制钠、钾和钙的离子通道上[Hoyer et al.,supra]。
人和动物的5HT7受体仅在最近被克隆、表达并显示存在于不同脑部区域和周围组织中[Eglen et al.,Trend Pharmacol.Sci.,18:104-107,1997]。最近的研究表明有4个5HT7受体的剪接变体[Heidamann et al.,J. Neurochem.,68:1372-1381,1997]。现已提出5HT7受体可以包含在睡眠障碍、抑郁和其他精神性障碍的病理生理学中[Elgen et al.,supra]。在周围部分中，刺激5HT7受体将导致血管松弛，从而使得血管舒张[Eglen et al.,supra]。改善眼睛后部包括视网膜、斑区和视神经乳头的血流量被认为有益于治疗许多视网膜疾病，例如青光眼、ARMD和糖尿病性视网膜病[Chiou,et al.,J.OcularPharmacol,9:13-24(1993)]。
血清素激活的神经使得受神经支配眼睛[Tobin et al.,J.Neurosci.,8:3713-3721,1988]并且已经在人眼的水状液中发现了5HT[Martin etal.,Ophthalmol.,95:1221-1226,1988]。另外，在兔子的虹膜睫状体(ICB)中证明了[3H]5HT的受体结合部位并进行药理学表征[Mallorga and Sugrue,Curr.EyeRes.,6:527-532,1987和Chidlow et al.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,36:2238-2245,1995]。现已表明这些5HT的结合部位功能地偶联兔子所产生的第二信使[Tobin and osborne,J. Neurochem.,53:686-601,1989和Tobin et al.,J.Neurosci,supra]。在人的ICB中，这些结合部位被表征为5HT1A和5HT2受体[Barnet and Osborne,Exp.Eye Res.,57:209-216,1993]。另外，已经报道兔子的ICB中存在5HT1a和5HT，受体的mRNAs[Chidlow et al.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,supra and osborne and Chidlow,Opthalmologica,210:308-314,1996]。眼睛中这些受体的明确功能还未知，特别是5HT7亚型。
局部应用到兔子眼睛中的5HT或5-羧酰氨基色胺能够提高眼睛前房的眼内压力[Meyer-Bothing et al.,Invest. Ophththalmol.Vis.Sci.,34:3035-3042,1993]。相反，现已表明局部使用5HT能够降低IOP[Krootila et al.,J.Ocular Pharmacol.,3:279-290,1987(在房室内5HT提高IOP并引起血房水屏障破坏)]。另外，经过口服5HT吸收抑制剂，氟苯氧丙胺(Prozac)也能提高人受治者的IOP[Costagliola et al.,Br.J.Ophthalmol.,80:678,1996]并会引起青光眼[Ahmad,Ann.Pharmacother,25:436,1992]。然而涉及IOP提高的5HT、5-CT和氟苯氧丙胺效果的5HT受体亚型还未知。
用8-羟基DPAT和MKC-242(5HT1A激动剂)在兔子身上进行的研究表明这些化合物能够降低IOP[Osborne and Chidlow,Ophthalamologica,210:308-319,1996,and EP 0771563-A2]。另外，5-甲基哌胺甲尿啶(5HT1A激动剂)能够降低患青光眼猴子的IOP[Wang,et al.,Curr.Eye Res.,16:679-775,1997]。MKC-242和5-甲基哌胺甲尿啶均是相对有效的α1受体对抗剂(已知α1对抗剂能够降低兔子、猴子和人的IOP)。通过5-甲基哌胺甲尿啶降低IOP的作用机理归属于其α1对抗剂的活性而不是其5HT1A对抗剂的活性[Wang,etal.,Invest.Ophthal.Vis.Sci.,39(Suppl):2236-488,1988]。美国专利5693654公开了用于降低IOP的5HT1受体激动剂。WO 92/20333公开了用于治疗青光眼的某些5HT1A激动剂。
美西麦角(5HT2对抗剂)能够降低兔子的IOP[Krootila,et al.,Esp.EyeRes.,supra]。具有明显α1对抗剂活性的凯他色林(5HT2A/C对抗剂)也能够降低兔子和人的IOP[Chan,et al.,J.Ocular Pharmacol.,1:137-147,1985 andCostagliola,et al.,Ex.Eye Res.,52:507-510,1991]。Saprogrelate(5HT2A对抗剂)当局部给药或口服时能够降低兔子和人的IOP[Mano,et al.,Invest.Ophthal.Vis.Sci,36(Suppl):3322-309,1995,和Takenaka,et al.,Invest Ophthal.,Ms.Sci.,36(Suppl):3390-377,1995]。EP 522226和美国专利5290781公开了使用凯他色林和其衍生物治疗眼睛高血压。美国专利5290781和5106555公开了使用某些5HT2对抗剂降低IOP。美国专利5652272公开了用于降低IOP的Saprogrelate。美国专利5538974公开了用于降低IOP的某些5HT2对抗剂的眼用组合物。
美国专利5011846公开了用于治疗青光眼的某些5HT3受体对抗剂。
WO 97/17345公开了具有5HT4血清素激活的受体激动剂或对抗剂活性的特定化合物可用于治疗精神性、胃肠、低泌尿和心血管方面的疾病。该公开中提到了这类化合物也可以用于治疗青光眼。
根据前面的讨论可以看出，现在还不清楚哪个血清素激活的受体活性对降低IOP起作用。此外，已知许多这样的化合物在其他已知涉及降低IOP的受体上具有活性。而且，还不清楚哪个受体也许对增加血流量和提供眼睛中的神经保护方面起作用。
发明概述
本发明涉及使用具有5HT7受体亲合性的化合物，其中一些是新的，以及使用具有5HT7受体亲合性的化合物作为神经保护剂来降低IOP、改善视神经乳头和视网膜的血流量、提供神经保护和控制与疾病，如青光眼、ARMD、视神经炎、局部缺血障碍和视网膜水肿有关的损害。这类化合物的组合物被考虑用于这些用途。这类化合物还可用于治疗睡眠障碍、抑郁症和其他精神性疾病如精神分裂症、焦虑、强迫性神精失调、昼夜节律障碍以及中央和周围的间介高血压。
优选实施方案的详细描述
现已意外地发现5HT7受体存在于视网膜、脉络膜，还有可能存在视神经乳头中。此外，具有相对较高5HT7受体亲和性(Ki=0.01-200nM)的血清素激活的化合物能够有效地降低升高的IOP。确信这些化合物能够改善血流量并提供对视神经乳头和视网膜的神经保护。所述化合物(优选为激动剂或部分激动剂的化合物)能够改善视神经乳头和视网膜的血流量以及其他特性使得它们具有神经保护作用。本说明书中公开的新化合物也可以用于治疗睡眠障碍、抑郁症和其他精神性疾病。
根据本发明如下申请中发现的化合物是有用的，在此作为参考引入本说明书中：EP 738513-A1；WO 97/29097；WO 97/48681；WO 97/49695；和WO 98/00400。特定的化合物包括：LY-215840,SB-258719和DR-4004。
如下所示的新化合物或其药理学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗患有前面所述疾病和障碍的人。
式Ⅰ其中虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
式Ⅱ
Figure A9980633000401
其中虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H,C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基(imidazoyl)，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
式Ⅲ
Figure A9980633000411
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
式Ⅳ
Figure A9980633000421
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
本发明的化合物可以使用这里所述的化学合成方法进行制备。反应路线Ⅰ中描述了制备式Ⅰ化合物的优选方法。例如，噻嗪醇1-可以通过美国专利5344929和5470973或在J.Org.Chem.31,162(1966)中所述的方法制备，可以使用本领域已知的方法在2位氮原子上用例如二卤代烷烃进行选择性烷基化得到2，其中X是卤原子如氯、溴或碘。化合物2可以通过已知的方法用胺处理得到式Ⅰ(3)化合物，其中R1是羟基，这些醇3可以进一步用烷基卤化物处理，在氧上进行烷基化得到醚，R1是烷氧基。另外，2可以采用美国专利5538966中所述的方法进行脱水得到化合物4，化合物4可以进一步与胺反应得到式Ⅰ化合物，其中R1是氢，噻嗪环含有一双键(5)。
反应路线Ⅰ
反应路线Ⅱ中描述了制备式Ⅱ化合物的方法。例如，3-羟基甲基噻嗪化合物7可以通过美国专利5538966[反应式(a)]中所述的方法由酯6来制备。另外，化合物7可以采用各种熟知的方法进行胺化，例如通过形成磺酸酯初步活化羟基，然后将该中间体与所需的伯胺或仲胺反应得到式Ⅱ所示的化合物8，其中R3和R4是氢，n是1[反应式(b)]。此外，使用7作为中间体进行一合适的同系化反应步骤，可以制备式Ⅱ化合物，其中R3和R4是氢，n是2或3；反应式(c)和(d)中分别描述了使用7进行同系化反应步骤的例子。
反应路线Ⅱ
式Ⅲ化合物的制备可以很容易地通过这里所述的方法完成。例如，将所需的胺14与合适的卤代烷基磺酰氯15在适当的碱存在下在惰性溶剂中反应[参见例如，J.Med.Chem.40,3217(1997)]得到卤代烷基磺酰胺中间体16。随后采用已知的方法将16与合适的伯胺或仲胺反应，得到式Ⅲ所示的化合物17。
反应路线Ⅲ
式Ⅳ化合物的制备可以容易地通过这里所述的方法完成。例如，将所需的胺18与合适的磺酰氯在适当的碱存在下在惰性溶剂中反应得到中间体仲磺酰胺19，然后通过已知的方法用适当取代的烷基二溴化物进行烷基化反应得到卤代烷基磺酰胺中间体20。随后采用熟知的方法将20与合适的伯胺或仲胺反应，得到式Ⅳ所示的化合物21。
反应路线Ⅳ
Figure A9980633000452
很明显式Ⅰ-Ⅳ中的一些化合物中包括不对称原子，因此也预期到所有的对映体和非对映体。
术语杂芳环是指噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪。
该化合物可以全身给药或局部性地给药到眼睛中(例如，局部、房室内或通过植入物)。该化合物优选掺入到用于传送至眼睛的局部眼用制剂中。该化合物可以与眼科上可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透增强剂、缓冲剂、氯化钠和水混合形成含水的、无菌的眼用悬浮液或溶液中。眼用溶液制剂可以通过将化合物溶解于生理学上可接受的等渗的含水缓冲剂中来制备。另外，眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性剂以帮助溶解化合物。而且，该眼用溶液还可以含有用来增加粘度的试剂，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，以增加制剂在结膜囊上的停留。也可以给药胶凝剂，包括但不局限于gellan和黄原胶。为了制备无菌的眼膏制剂，将活性成分与防腐剂在适当的赋形剂如矿物油、液体羊毛脂或白色凡士林中混合。无菌的眼用凝胶制剂可以根据已公开的类似眼用制剂的制备方法，通过将活性成分悬浮在亲水基质中来制备，该亲水基质可以通过混合例如聚羧乙烯-940等来制备；可以掺入防腐剂和张度剂。该化合物可以按照本领域技术人员已知的方法配制用于全身给药(例如口服、I.V、I.M.、经皮下)。对于全身给药，该化合物的给药浓度为每剂量0.005-1000mg、优选0.05-20.0mg、最优选0.2-5mg。根据熟练临床医师的处理，该化合物每天用药1-4次。
根据眼科药疗法，该化合物优选配制成局部眼用的悬浮液或溶液，其pH约为5-8。这些制剂中所含化合物的量通常为0.01％-5％(重量)，但优选为0.25％-2％(重量)。因此，对于局部给药时，1-2滴这些制剂将传送到眼睛表面，根据熟练临床医师的常规处理每天给药1-4次。优选的化合物是在实施例1、1.1、1.2、1.6、1.8、2.3、2.7、2.10、2.1、2.4、3、3.11、3.5和3.10中所列出的那些。
                            实施例1
6-氯-2-[4-[4-(2H-苯并咪唑-2-氧代-1-基)哌啶-1-基1丁基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐
Figure A9980633000471
步骤1．在0℃下将含有6-氯-3,4-二氢-2H-噻吩[3,2-e]-1,2-噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(9.0g,37.6mmol)的二甲基甲酰胺(200mL，无水)和氢化钠(在油中浓度为60％,1.66g,41.5mmol)的溶液与1,4-二溴丁烷反应。反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后加热至室温并搅拌3天。将混合物倒入冰水(400mL)中并用乙醚萃取(2×200mL)。合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物通过使用己烷/乙酸乙酯(7∶3)的硅胶快速色谱法纯化得到6-氯-3,4-二氢-2-(4-溴丁基)-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-4-醇1,1-二氧化物，呈无色油状(10.62g,75％)；1HNMR与结构相一致。
步骤2．在室温下将步骤1的产物(10.6g,28.3mmol)溶解于四氢呋喃(无水，400mL)中，用三乙胺(9.88mL,70.9mmol)和甲磺酸酐(9.86g,56.6mmol)处理并搅拌1小时。浓缩悬浮液并溶解在二甲基甲酰胺(无水,120mL)中。该混合物在160℃下加热45分钟。将反应混合物倒入冰水(300ml)中并用二氯甲烷(300mL)萃取。有机层用水洗涤(2×200mL)，硫酸镁干燥并蒸发成棕色油。使用己烷/乙酸乙酯进行硅胶快速色谱法提纯后，得到6-氯-2-(4-溴丁基)-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物，呈黄色油状(4.97g,49％)；1HNMR与结构相一致。
步骤3．将含有4-(2H-苯并咪唑-2-氧代-1-基)哌啶(0.30mmol)的DMF(1.6mL，无水)和三乙胺(0.5mL)的溶液用步骤2的产物(0.103g,0.29mmol)进行处理，在70℃下搅拌20小时，然后在室温下搅拌2天。反应混合物用乙酸乙酯(3mL)和水(4mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠(1mL)并混合各层，然后移去水层。有机层用水(6mL)洗涤并蒸发得到残余物，将残余物溶解于乙醇中并用含1N盐酸的乙醚处理。蒸发后得到目标产物，为白色固体(69.2mg,45％)：1HNMR和MS(M+H493)与结构相一致。
根据实施例1的方法，在步骤3中用适当的胺代替4-(2H-苯并咪唑-2-氧代-1-基)哌啶，制备如下化合物。这些化合物中每一个化合物的1HNMR谱和质谱均与指定的结构一致。
1．6-氯-2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐；
2．6-氯-2-[4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐；
3．6-氯-2-[4-[4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]丁基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐；
4．6-氯-2-[4-[4-羟基哌啶-1-基]丁基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐。
根据实施例1的方法，在步骤1中用1,3-二溴戊烷代替1,4-二溴丁烷以及在步骤3中用适当的胺代替4-(2H-苯并咪唑-2-氧代-1-基)哌啶，制备如下化合物。这些化合物中每一个化合物的1HNMR谱和质谱均与指定的结构一致。
5．6-氯-2-[3-[4-苯基哌嗪-1-基]丙基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐；
6．6-氯-2-[3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐；
7．6-氯-2-[3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐；
8．6-氯-2-[3-[4-(2H-苯并咪唑-2-氧代)哌啶-1-基]丙基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物盐酸盐。
                          实施例2
3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚盐酸盐
Figure A9980633000481
步骤1．搅拌下向含有二氢吲哚(4.00g,33.6mmol)的100mL 0℃的丙酮溶液中，加入3-氯丙磺酰氯(5.95g,33.6mmol)。固体从溶液中沉淀出来。分两批加入二异丙基乙基胺(4.33g,33.6mmol)，反应混合物变为一均相溶液。混合物搅拌30分钟，加热至室温并蒸发至干。粗混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。通过硅胶色谱法(10％-25％乙酸乙酯/己烷)得到油状物，静置固化(7.68g,77％，熔点53-53℃)。
步骤2．将含有步骤1产物(200mg,0.77mmol)和0.5M 4-甲基哌啶(4mL,2.0mmol)溶液的混合物在35℃下加热60小时。反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。萃取液干燥并蒸发至干。粗产物通过短硅胶柱过滤并用1.0M含氯化氰气体的乙醚溶液处理。过滤固体并干燥得到盐酸盐(220mg,80％):MS(ES)323(M+H)。
根据实施例2的方法，在步骤2中用适当的胺代替4-甲基哌啶，制备如下化合物。这些化合物中每一个化合物的1HNMR谱和质谱均与指定的结构一致。
1．3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
2．3-(3-甲基哌啶-1-基)丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
3．3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
4．3-[4-(3-三氯甲基苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
5．3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
6．3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
7．3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
8．3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
9．3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚。
根据实施例2的方法，在步骤1中用N-甲基苯胺代替二氢吲哚以及在步骤2中用适当的胺代替4-甲基哌啶，制备如下化合物。这些化合物中每一个化合物的1HNMR谱和质谱均与指定的结构一致。
10．3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-N-甲基-N-苯基-丙磺酰胺；
11．N-甲基-N-苯基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰胺；
12．N-甲基-N-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙磺酰胺；
13．3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-丙磺酰胺；
14．N-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-N-苯基-丙磺酰胺；
15．3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-丙磺酰胺。
根据实施例2的方法，在步骤1中用2-氯乙磺酰氯代替3-氯丙磺酰氯以及在步骤2中用3-甲基哌啶代替4-甲基哌啶，制备如下化合物。该化合物的1HNMR谱和质谱均与指定的结构一致。
16．2-(3-甲基哌啶-1-基)乙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚。
                            实施例3
N-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺盐酸盐
Figure A9980633000501
步骤1．在氮气气氛中并搅拌下，向含有对-茴香胺(6.00g,48.7mmol)和三乙胺(5.91g,58.4mmol)的二氯甲烷(200mL)0℃的溶液中加入丙磺酰氯(7.64g,53.6mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发有机层得到油状物，将该油状物与己烷和乙酸乙酯(3∶1)的溶液混合得到结晶固体(7.97g)。母液通过硅胶色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯，4∶1)得到固体(2.27g,92％)：熔点72℃；MS(-ES)28(M-H)。
步骤2．在氮气气氛中向含有步骤1产物(3.50g,15.3mmol)的0℃的无水二甲基甲酰胺(80mL)中加入氢化钠(矿物油中悬浮液浓度为60％,0.0672g,16.8mmol)。悬浮液搅拌30分钟，用1分钟加入1,3-二溴丙烷(9.27g,45.9mmol)。反应混合物搅拌3小时，与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)混合并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的萃取液干燥并蒸发至干。通过硅胶色谱法提纯(己烷中含20％乙酸乙酯)得到无色油状物(4.33g,81％):MS(+ES)352(M+H)。
步骤3．向含有步骤2产物(0.175g,0.50mmol)的无水二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入含有0.5M 1-(3-氯苯基)哌嗪的二甲基甲酰胺(1.1mL,0.55mmol)和三乙胺(0.20mL)溶液；将该混合物在60℃下加热18小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×1mL)，合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发成油状物，将该油状物用含有1.0M氯化氢气体的乙醚溶液处理得到相应的盐(0.11g,44％):MS(ES)466(M+)。
根据实施例3的方法，在步骤3中用适当的胺代替1-(3-氯苯基)哌嗪，制备如下化合物。这些化合物中每一个化合物的1HNMR谱和质谱均与指定的结构一致。
1．N-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
2．N-[3-(3-羟基甲基哌啶-1-基)丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
3．N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-丙磺酰胺；
4．N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-丙磺酰胺；
5．N-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
6．N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-丙磺酰胺；
7．N-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
8．N-[3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
9．N-[3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
10．N-[3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
11．N-[3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
12．N-[3-[4-(2H-苯并咪唑-2-氧代-1-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
根据实施例3的方法，在步骤2中用1,4-二溴丁烷代替1,3-二溴丙烷以及在步骤3中用1,2,3,4-四氢异喹啉代替1-(3-氯苯基)哌嗪，制备如下化合物。该化合物的1HNMR谱和质谱均与指定的结构一致。
13．N-[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丁基]-N-(4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺。
根据熟练临床医师的处理，每天给药本发明的如下眼用制剂1-4次是有效的。
实施例4
    成分     含量(重量％)
5HT7化合物     0.01-2％
羟丙基甲基纤维素     0.5％
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氯化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
多乙氧基醚80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH至7.3-7.4
净化水     适量，至100％
实施例5
    成分     含量(重量％)
5HT7化合物     0.01-2％
羟丙基甲基纤维素     0.5％
乳浮EL     0.1％
氨基丁三醇，USP,AR     0.64％
甘露糖醇，USP     3.0％
硼酸，USP     0.3％
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氯化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
多乙氧基醚80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH至7.3-7.4
净化水     适量，至100％
实施例6
    成分     含量(重量％)
5HT7化合物     0.01-2％
甲基纤维素     4.0％
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氯化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
多乙氧基醚80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH至7.3-7.4
净化水     适量，至100％
实施例7
    成分     含量(重量％)
5HT7化合物     0.01-2％
羟丙基-β-环糊精     4.0％
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氯化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
多乙氧基醚80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH至7.3-7.4
净化水     适量，至100％
实施例8
    成分     含量(重量％)
5HT7化合物     0.01-2％
黄原胶     0.5-6.0％
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氯化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
多乙氧基醚80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH至7.3-7.4
净化水     适量，至100％
实施例9
    成分     含量(重量％)
5HT7化合物     0.01-2％
瓜尔胶     0.4-6.0％
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氯化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
多乙氧基醚80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH至7.3-7.4
净化水     适量，至100％
实施例10
    成分     含量(重量％)
5HT7化合物     0.01-2％
泰洛沙泊     0.2-4.0％
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氮化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
多乙氧基醚80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH至7.3-7.4
净化水     适量，至100％
实施例11
    成分     含量(重量％)
5HT7化合物     0.01-2％
白凡士林、矿物油和羊毛脂     软膏稠度
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氮化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
多乙氧基醚80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH至7.3-7.4
                        实施例12
用于口服的制剂
片剂：根据片剂领域的熟练技术人员所已知的方法，将0.2-5mg 5HT7化合物与非活性成分如玉米淀粉、乳糖、胶态二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酸镁进行配制。

Claims (49)

1．下式化合物：其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2
或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物。
2．下式化合物：
Figure A9980633000031
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H，C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2
或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物。
3．下式化合物：
Figure A9980633000041
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4
或其药理学上可接受的盐或溶剂化物。
4．下式化合物：其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4
或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物。
5．用于降低IOP的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000051
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基，或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
6．用于降低IOP的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H,C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代：
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
7．用于降低IOP的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
8．用于降低IOP的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000081
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
9．用于改善视神经乳头和视网膜血流量的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，其中原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被Δ一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
10．用于改善视神经乳头和视网膜血流量的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000101
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H,C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤索、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
11．用于改善视神经乳头和视网膜血流量的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000111
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
12．用于改善视神经乳头和视网膜血流量的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
13．用于治疗视网膜疾病的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000122
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，其中原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
14．用于治疗视网膜疾病的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000131
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H,C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
15．用于治疗视网膜疾病的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000141
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
16．用于治疗视网膜疾病的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
17．用于降低IOP的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
18．用于降低IOP的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9980633000171
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H,C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，其中原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
19．用于降低IOP的组合物，其包括药理学上有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9980633000181
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
20．用于降低IOP的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
21．用于改善视神经乳头和视网膜血流量的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起连接形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
22．用于改善视神经乳头和视网膜血流量的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9980633000201
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H，C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
23．用于改善视神经乳头和视网膜血流量的组合物，其包括药理学上有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
24．用于改善视神经乳头和视网膜血流量的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9980633000221
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
25．用于治疗视网膜疾病的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
26．用于治疗视网膜疾病的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9980633000241
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H,C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
27．用于治疗视网膜疾病的组合物，其包括药理学上有有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9980633000251
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
28．用于治疗视网膜疾病的组合物，其包括药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9980633000261
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
29．用于改善视神经乳头或视网膜血流量的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有药理学上有效量的具有5HT7受体亲和性的化合物的组合物。
30．用于改善视神经乳头或视网膜血流量的组合物，其包括药理学上有效量的具有5HT7受体亲和力的化合物。
31．用于给视神经乳头或视网膜提供神经保护的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有药理学上有效量的具有5HT7受体亲和力的化合物的组合物。
32．用于给视神经乳头或视网膜提供神经保护的组合物，其包括药理学上有效量的具有5HT7受体亲和力的化合物。
33．用于治疗视网膜疾病的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有药理学上有效量的具有5HT7受体亲和力的化合物的组合物。
34．根据权利要求1的方法，其中视网膜疾病选自青光眼、与年龄相关的视网膜黄斑变性、视神经炎、局部缺血障碍和视网膜水肿。
35．用于治疗视网膜疾病的组合物，其包括药理学上有效量的具有5HT7受体亲和力的化合物。
36．根据权利要求35的组合物，其中视网膜疾病选自青光眼、与年龄相关的视网膜黄斑变性、视神经炎、局部缺血障碍、糖尿病性视网膜病和视网膜水肿。
37．用于降低IOP的方法，其包括给需要治疗的病人给药含有药理学上有效量的具有5HT7受体亲和力的化合物的组合物。
38．用于降低IOP的组合物，其包括药理学上有效量的具有5HT7受体亲和力的化合物。
39．用于治疗患有如下疾病的病人的方法：睡眠障碍、抑郁症、精神分裂症、焦虑、近昼夜节律障碍或其中央和周围的间介高血压，其包括给药含有药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000271
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
40．用于治疗患有如下疾病的病人的方法：睡眠障碍、抑郁症、精神分裂症、焦虑、近昼夜节律障碍或其中央和周围的间介高血压，其包括给药含有药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000281
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H,C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
41．用于治疗患有如下疾病的病人的方法：睡眠障碍、抑郁症、精神分裂症、焦虑、近昼夜节律障碍或其中央和周围的间介高血压，其包括给药含有药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000291
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
42．用于治疗患有如下疾病的病人的方法：睡眠障碍、抑郁症、精神分裂症、焦虑、近昼夜节律障碍或其中央和周围的间介高血压，其包括给药含有药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
Figure A9980633000301
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
43．一种组合物，含有药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物与药理学上可接受的载体：
Figure A9980633000311
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H、OH、OC1-3烷基、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、CONR5R6、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3、R4独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
44．一种组合物，含有药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物与药理学上可接受的载体：
Figure A9980633000321
其中
虚键代表单键或双键；
Aryl表示稠合的苯环或单环杂芳环；
R1是H,C1-5烷基，C3-5链烯基，芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被如下基团任选取代的C2-5烷基：OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基或芳环如苯基、噻吩基、吡啶基和咪唑基，其是未取代的或被OH、OC1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、卤素、CF3或S(=O)2NR5R6任选取代；或被OH、OC1-3烷基或S(=O)mC1-3烷基任选取代的C3-5链烯基；
R2是H、卤素、C1-3烷基、S(=O)mC1-3烷基、S(=O)2NR5R6或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R5、R6独立为H、C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基，或R5和R6可以与饱和碳原子一起结合形成5或6元环，所述的碳原子可以是未取代的或被C1-3烷基、被OH或OC1-3烷基任选取代的C2-3烷基任选取代；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
n是2-4；
m是0、1或2。
45．一种组合物，含有药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物与药理学上可接受的载体：其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R9是苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R10是C1-4烷基或者R10可以与R9连接形成诸如二氢吲哚的稠合双环体系；
n是2-4。
46．一种组合物，含有药理学上有效量的下式化合物或其任何药理学上可接受的盐或溶剂化物与药理学上可接受的载体：
Figure A9980633000341
其中
R3和R4独立为H、C1-3烷基或被OH或OC1-3烷基任选取代的C1-3烷基；
R7、R8与同它们连接的氮原子一起组成含5-8个原子的杂环，所述原子可以包括选自N、O、S的第二杂原子，例如吡咯烷、哌啶、Δ3-哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，其可以是未取代的或在碳原子上被一个或多个任意选自如下的取代基取代：C1-3烷基、被OH任选取代的C1-3烷基、OC1-3烷基、未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基；或者在氮原子上被C1-4烷氧基或被未取代或被卤素、CF3、OC1-3烷基或C1-3烷基任选取代的苯基取代；
R11是C1-3烷基、苯基或单环杂芳环，其可以是未取代或被C1-4烷基、卤素、OC1-4烷基取代；
R12是C1-4烷基或稠合双环杂芳环体系如噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪或1,2-苯并噻嗪，或者R12可以与R11连接形成稠合双环体系如2,3-二氢-苯并[c]异噁唑；
n是2-4。
47．根据权利要求1的化合物，其选自：
6-氯-2-[4-[4-(2H-苯并咪唑-2-氧代-1-基)哌啶-1-基]丁基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物；
6-氯-2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物；
6-氯-2-[4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物；
6-氯-2-[3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物；
6-氯-2-[3-[4-(2H-苯并咪唑-2-氧代)哌啶-1-基]丙基]-2H-噻并吩[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物。
48．根据权利要求3的化合物，其选自：
3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
3-[4-(3-三氮甲基苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚；
3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-N-甲基-N-苯基-丙磺酰胺；
49．根据权利要求4的化合物，其选自：
N-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
N-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
N-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
N-[3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺；
N-[3-[4-(2-氮苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙磺酰胺。
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