CN1034502C - N-(3-羟基-4-哌啶基)苯并含氧杂环甲酰胺衍生物的制法 - Google Patents

N-(3-羟基-4-哌啶基)苯并含氧杂环甲酰胺衍生物的制法 Download PDF

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Abstract

公开了具有促进胃肠能动性性质的N-(3-羟基-4-派啶基)(二氢苯并呋喃，二氢-2H-苯并吡喃或二氢苯并二英)甲酰胺衍生物、它们的N-氧化物形式和可药用盐及其制备方法，含有这些化合物作为活性成分的组合物以及治疗患胃肠系统蠕动减缓的温血动物的方法。

Description

N-(3-羟基-4-哌啶基)苯并含氧杂环甲酰胺衍生物的制法
许多取代的(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物都已作为胃肠系统能动性促进剂描述在EP-A-0,076,530、EP-A-0,299,566和EP-A-0,309,043中。
EP-A-0,307,172、EP-A-0,124,783、DE-3,702,005、EP-A-0,147,044、EP-A-0,234,872和US-4,772,459中描述了一些在氮原子上被烷氨基取代的或任意地通过一个烷基被单环或双环杂环取代的苯并呋喃、苯并吡喃或苯并噁庚因甲酰胺衍生物。这些化合物被认为是止吐药和精神抑制药。
EP-A-0,068,700、BE-0,890,962、FR-2,396,757中描述了一些在氮原子上被单环或双环杂环取代的二氢苯并二噁英甲酰胺衍生物。据称，这些化合物可用于治疗中枢神经系统的各种失调和用作止吐药。
本发明的N-(3-羟基-4-哌啶基)(二氢苯并呋喃，二氢-2H-苯并吡喃或二氢苯并二噁英)甲酰胺衍生物与上述化合物区别在于结构不同、药理学性质不同，本发明化合物具有有益的促进胃肠能动性的性质。具体讲，本发明化合物具有出人意料的增强结肠能动性的作用。
本发明涉及式I所示的新的苯甲酰胺衍生物、其N-氧化物、盐及立体异构体形式，
Figure C9010152400181
(I)，式中A为下式基团：-CH2-CH2-             (a-1)-CH2-CH2-CH2-        (a-2)-CH2-CH2-CH2-CH2-   (a-3)，-CH2-O-                (a-4)-CH2-CH2-O-           (a-5)，或-CH2-CH2-CH2-O-      (a-6)，其中所述基团(a-1)～(a-6)中有一个或两个氢原子可被C1-6烷基取代；
R1为氢，卤素，C1-6烷磺酰基或氨磺酰基；
R2为氢，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基氨基；
R3和R4各独立地为氢或C1-6烷基；
L为C3-6环烷基，C5-6环烷酮基，被芳基任意取代的C3-6链烯基，或L为下式基团：-Alk-R5                (b-1)，-Alk-X-R6              (b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R8       (b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR10R11 (b-4)，其中各Alk为C1-6烷二基；
R5为氢，氰基，C1-6烷磺酰氢基，C3-6环烷基，C5-6、环烷酮基，芳基，二(芳基)甲基或Het；
R6为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基或Het；
X为O，S，SO2或NR7；所述R7为氢，C1-6烷基或芳基；
R8为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基C1-6烷基，二(芳基)甲基或C1-6烷氧基；
Y为NR9或直接键；所述R9为氢，C1-6烷基或芳基；
R10和R11各独立地为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基或芳基C1-6烷基，或R10和R11可以与它们所连的氮原子形成可被C1-6烷基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基任意取代的吡咯烷基或哌啶基，或所述R10和R11可与它们所连的氮原子形成可被C1-6烷基任意取代的哌嗪基或4-吗啉基；
各芳基为未取代的苯基或被1，2或3个取代基取代的苯基，其中的取代基分别独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨磺酰基，C1-6烷基羰基，硝基，三氟甲基，氨基或氨基羰基；
各Het为含1，2，3或4个选自氧，硫和氮的杂原子的五元或六元杂环，条件是氧和/或硫原子数目不超过2，所述的五或六元环可任选地与五元或六元碳环或也含有1，2，3或4个选自氧，硫和氮的杂原子的五元或六元杂环稠合，条件是后面一个环含有的氧和/或硫原子数目不超过2并且双环体系中的杂原子总数少于6；当Het为单环体系时，它可被最多4个取代基任意取代；当Het为双环体系时，它可被最多6个取代基任意取代；所述取代基选自卤素，羟基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷硫基，巯基，硝基，氨基，一和二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷氨基，氨基羰基，一和二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷氧羰基，芳基C1-6烷氧羰基，二价基＝O和＝S；条件是当R6为Het时，Het以碳原子与X相连。
在上述定义中所用的“卤素”指氟，氯，溴，碘；“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基如甲基，乙基，丙基，丁基，己基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等；“C3-6环烷基”指环丙基，环丁基，环戊基，环己基；“C5-6环烷酮”指环戊酮和环己酮；“C3-6链烯基”指含3-6个碳原子和一个双键的直链和支链烃基如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等；并且当C3-6链烯基被杂原子取代时，与该杂原子连接的C3-6链烯基的碳原子最好是饱和的；“C1-6烷二基”指含1-6个碳原子的二价的直链或支链烃基如1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基及其分支异构体。
上面所述的盐是指式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的加成盐形式。后者可用一些适当的酸处理其碱形式而方便地得到，所述的酸有，例如，无机酸如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等，硫酸、硝酸，磷酸等；或有机酸如乙酸，丙酸，羟乙酸，2-羟丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟苯甲酸，4-氨基-2-羟苯甲酸等。反过来，可用碱处理把其盐形式转化成游离碱形式。
式(I)中含酸性质子的化合物也可用适当的有机碱或无机碱处理转化成其有治疗活性的无毒的金属盐或胺加成盐形式。
术语“加成盐”也包括式(I)化合物可形成的水合物和溶剂加合形式。这些形式的实例有，例如，水合物、醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物包括其中一个或几个氮原子被氧化成N-氧化物形式的式(I)化合物，具体说是哌啶氮被N-氧化的那些N-氧化物。
式(I)化合物在其结构中有至少两个不对称碳原子，即位于哌啶环3-和4-位上的碳原子。显然，式(I)化合物的立体异构形式包含在本发明的范围内。而且，本发明的化合物可形成顺/反异构体，更具体地讲，在所述哌啶环3-和4-位上的取代基可以具有反式或顺式构型；这些顺/反异构体也包含在本发明的范围内。
在R5和R6为Het的式(I)化合物中，所述Het可以是部分饱和或完全饱和，或不饱和。其中Het为部分饱和或不饱和的并且被羟基、巯基或氨基取代的式(I)化合物也可以互变异构形式存在。虽然上面没有明确指明，但这些形式也包含在本发明的范围内。
具体讲，Het可以是：i)含1，2，3或4个选自氧，硫和氮的杂原子的任意取代的五或六元杂环，条件是氧和/或硫原子的数目不超过2；或11)含1，2或3个选自氧，硫和氮的杂原子的、通过两个碳原子或一个碳原子和一个氮原子与任意取代的五元或六元环稠合的任意取代的五元或六元杂环，所稠合的环中的剩余原子都为碳原子；或iii)含1，2或3个选自氧，硫和氮的杂原子的、通过两个碳原子或一个碳原子和一个氮原子与任意取代的五元或六元杂环稠合的任意取代的五元或六元杂环，所稠合环中的剩余原子中有1或2个是选自氧，硫和氮的杂原子；其中Het为单环体系时可以被最多4个取代基任意取代，而其中Het为双环体系时可以被最多6个取代基任意取代，所述取代基与上面定义的相同。
一小类更具体的Het包括含一或二个氧和/或硫原子的环醚或环硫醚体系，条件是当存在两个氧和/或硫原子时，它们处在环中不相邻的位置。所述的环醚或环硫醚体系可任意与五元或六元碳环稠合。这些环醚或环硫醚体系也被一个或多个C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代。该小类Het基将用符号Het1表示。
在本发明的化合物中R5为Het的典型的环醚和环硫醚可由下列各式表示：
Figure C9010152400221
(c-1)，                  (c-2)，                   (c-3)，              (c-4)，
Figure C9010152400222
(c-5)，                  (c-6)，                   (c-7)式中各X1和X2分别独立地为O或S；m为1或2；各R12为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基或羟基C1-4烷基；R13为氢，卤素或C1-4烷基。
再具体的环醚选自被C1-4烷基任意取代的1，3-二氧戊环基，被C1-4烷基任意取代的1，3-二噁烷基，被C1-4烷基任意取代的四氢呋喃基，被C1-4烷基取代的四氢吡喃基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基，2，3-二氢苯并呋喃基和3，4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基；优选四氢呋喃基。
另一小类更具体的Het包含选自下述基团的杂环体系：可被一或二个取代基任意取代的吡啶基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及C1-6烷氧羰基；被一或两个取代基任意取代的嘧啶基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基；被C1-6烷基或卤素任意取代的哒嗪基；放一个或两个取代基任意取代的吡嗪基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及C1-6烷氧羰基；被C1-6烷基任意取代的吡咯基；被C1-6烷基任意取代的吡唑基；被C1-6烷基任意取代的咪唑基；被C1-6烷基任意取代的三唑基；被最多两个取代基取代的喹啉基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及三氟甲基；被最多两个取代基任意取代的异喹啉基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及三氟甲基；被最多两个取代基任意取代的喹喔啉基，所述取代基各独立地选自C1-6烷基羟基、卤素、氰基及C1-6烷氧基；被C1-6烷基任意取代的喹唑啉基；被C1-6烷基任意取代的苯并咪唑基；被C1-6烷基任意取代的吲哚基；被最多两个取代基任意取代的5，6，7，8-四氢喹啉基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及三氟甲基；被最多两个取代基任意取代的5，6，7，8-四氢喹喔啉基，所述取代基各独立地选自C1-6烷基、羟基、卤素、氰基以及C1-6烷氧基；被C1-6烷基任意取代的噻唑基；被C1-6烷基任意取代的噁唑基；被C1-6烷基任意取代的苯并噁唑基；被C1-6烷基任意取代的苯并噻唑基。这一小类Het将用符号Het2表示。
这小类中更具体的杂环体系为其中Het为任意取代的六元芳环的环系，如Het为被最多两个选自C1-4烷基、氰基、卤素和三氟甲甲基的取代基任意取代的吡啶基；被最多两个选自羟基、氨基、一和二(C1-4烷基)氨基及C1-4烷基的取代基任意取代的嘧啶基；被氰基、卤素、C1-4烷氧羰基和C1-4烷基任意取代的吡嗪基；以及被卤素任意取代的哒嗪基。
另一小类更具体的Het包括含1，2或3个氮原子的任意取代的五元或六元环酰胺，所述五元或六元杂环可与五元或六元碳环或含一或二个氮原子或一个硫原子或氧原子的五元或六元杂环任意稠合。该小类Het下面将用符号Het3表示。
在本发明的化合物中当R5和R6为Het时典型的单环酰胺可由下列各式表示：(d-1)                   (d-2)                  (d-3)                (d-4)式中X3为O或S
R14为氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R15为氢，卤素，C1-6烷基或芳基；
G1为-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-N＝N-，-C(＝O)-CH2-
或-CH2-CH2-CH2-，其中的一个或两个氢原子各可独立
地由C1-6烷基取代；以及
G2为-CH2-CH2-，-CH2-N(R14)-或-CH2-CH2-CH2-，
其中的一个或两个氢原子各可独立地被C1-6烷基取代。
R5和R6的定义中所包括的典型的双环酰胺可用下列各式表示：
Figure C9010152400252
(d-5)                      (d-6)                     (d-7)(d-8)                      (d-9)                     (d-10)
Figure C9010152400254
(d-11)                     (d-12)                    (d-13)式中X4和X5各独立地为O或S
各R16独立地为氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
各R17独立地为氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；以及
R18为氢，卤素，C1-6烷基或芳基；
其中基团(d-5)，(d-6)，(d-7)和(d-8)可
以通过用一个游离键代替氢原子或者基团R16和R17而分别地与
Alk或X相连；G3为-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，
-CH＝CH-O-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-，-NH-CH＝CH-，-NH-N＝CH-CH2-，
-NH-CH＝N-或-NH-N＝CH-；G4为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CCl-CH＝CH-，-CCl＝CH-CH＝CH-，
-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，
-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-
该小类中更具体的杂环体系选自下述一组基团：被C1-6烷基任意取代的2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基；被C1-4烷基任意取代的2-氧代-1-咪唑烷基；被C1-4烷基任意取代的2，5-二氧代-1-咪唑烷基；3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基；1-氧代-2(1H)-2，3-二氮杂萘基；被C1-4烷基任意取代的2，3-二氢-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基；以及被C1-4烷基任意取代的5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基。
优选的本发明化合物为下述式(I)化合物，其中R1为氢或卤素；和/或R2为氢或氨基；和/或R3为氢或C1-4烷基；和/或R4为氢；和/或
L为其中的R5为氢、C3-6环烷基、C5-6环烷酮基、芳基或Het的式(b-1)基团；或
L为其中的X为O、S或NH，R6为氢、C1-4烷基、芳基或Het的式(b-2)基团；或
L为其中的Y为NH或直接键，R8为氢、C1-4烷基、芳基或C1-4烷氧基的式(b-3)基团；或
L为式(b-4)基团，其中Y为NH或直接链，R10和R11各独立地为氢、C1-4烷基或芳基，或R10和R11与它们所连的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基。
更优选的化合物为其中哌啶环的3和4位上的取代基具有顺式构型的那些优选化合物。
具体优选的化合物为下述更优选的化合物，其中R1为卤素，R2为氨基，R3为C1-4烷基，R4为氢，A为其中与氧相邻的碳原子被1或2个C1-4烷基任意取代的式(a-1)或(a-2)基团。
其它具体优选的化合物为下述更优选的化合物，其中R1为卤素，R2为氨基，R3为C1-4烷基，R4为氢，A为式(a-5)基团。
最优选的化合物选自下述一组化合物：顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(1-氧代-2(1H)-2，3-二氮杂萘基)乙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔(四氢-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-(3-乙基-2，3--氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-环己基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-(1-乙基-3-甲氧基-4-哌啶基)-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-(2，3-二氢-7-甲基-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基)乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(1-甲基乙氧基)丙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-(3-甲氧基-1-甲基-4-哌啶基)-7-苯并呋喃甲酰胺，及它们的可药用的酸加成盐和立体异构形式，或者选自下述-组化合物：顺式-5-氨基-6-氯-N-(1-乙基-3-甲氧基-4-哌啶基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺，顺式-5-氨基-6-氯-3，4-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(1-甲基乙氧基)乙基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺，顺式-5-氨基-6-氯-3，4-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(1-甲基乙氧基)丙基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺，及它们的可药用酸加成盐和立体异构形式，或选自下述一组化合物：顺式-5-氨基-6-氯-3，4-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔(四氢-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺，顺式-8-氨基-7-氯-N-〔1-〔3-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲酰胺，及它们的可药用酸加成盐和立体异构形式。
为了简化式(I)化合物、某些起始原料及其中间体的结构表示，下面将用符号D表示下式基团：
式(I)化合物可由式(III)中间体对式(II)的哌啶进行N-烷基化来制备，
Figure C9010152400292
在(III)与(II)的反应及下述各反应式中，W为适当的离去基团例如卤素(最好是氯、溴或碘)或磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基等。
(II)与(III)的N-烷基化反应方便地在惰性反应溶剂中进行。所述惰性溶剂有例如水，芳烃类如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等，醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷等，酯类如乙酸乙酯、γ-丁内酯等，酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等，醚类如1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等，极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六乙基磷酸三酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等，或这些溶剂的混合物。
加入适当的碱可以用来吸收反应过程中释放出的酸，所述的碱有例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、羧酸盐、氨基化物、氧化物、氢氧化物或烷氧化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氧化钙、乙酸钠、氨基钠、氢氧化钠、甲醇钠等或有机碱例如胺类如N，N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、1，4-二氮杂双环〔2、2、2〕辛烷、4-乙基吗啉等。在一些情况下，加入碘化物盐、最好是碱金属碘化物，或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等可能是合适的。搅拌并略微提高温度可以加快反应速度。此外，在惰性气体如无氧的氩或氮气下进行所述N-烷基化反应可能是有利的。或者，所述N-烷基化反应可以用技术上已知的相转移催化反应的条件来进行。所述条件包括在合适的相转移催化剂如三烷基苯基甲基铵、四烷基铵、四烷基鏻、四芳基鏻的卤化物、氢氧化物、硫酸氢盐等存在下，在上面所述的任意惰性气体下与适当的碱一起搅拌反应物。略微提高温度可以适当地加快反应速度。
在该制备和下述各制备中，反应产物可以从反应混合物中分离出来，并且需要时可按通常技术上已知的方法如提取、蒸馏、结晶、研制和层析进行进一步纯化。
式(I)化合物也可由式(IV)胺与式(V)羧酸或其官能衍生物如酰卤、对称或混合酸酐或酯(最好是活性酯)的酰胺化反应制备。
Figure C9010152400311
(IV)
Figure C9010152400312
(V)所述官能衍生物可就地产生，或需要时在与式(IV)胺反应前进行分离和进一步纯化。官能衍生物可按技术上已知的方法制备，例如，由式(V)羧酸与亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯等反应或由式(V)羧酸与酰卤例如乙酰氯、氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate)等反应制备。中间体(IV)和(V)也可以在适当的能形成酰胺的试剂如二环己基碳二亚胺、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等存在下进行偶联。
所述酰胺化反应可方便地在合适的反应惰性溶剂中通过搅拌反应物来进行，其中的溶剂有例如卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷等，芳烃类如甲苯等，醚类如乙醚、四氢呋喃等，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。加入合适的碱，特别是三级胺如三乙胺，可能是适当的。反应过程中释放出的水、醇或酸可按技术上已知的方法如共沸蒸馏、配位或形成盐而从反应混合物中除去。在一些情况下，冷却反应混合物可能是有利的。此外，可能需要在反应过程中保护氨基或羟基以避免不希望的副反应。合适的保护基包括容易脱除的基团如C1-6烷基羰基、C1-4烷氧羰基、芳基甲基、叔丁基等。
式(I)化合物也可由适当的式L′＝O(VI)酮或醛与式H-D(II)哌啶进行还原性N-烷基化反应制备，
Figure C9010152400321
其中所述的L′＝O为其中在C1-6烷二基或C3-6环烷二基部分中的两个偕氢原子被＝O取代了的式L-H化合物。
所述的还原性N-烷基化反应可方便地在合适的反应惰性溶剂中通过还原反应混合物来进行。实际上，可以搅拌和/或加热反应混合物以加快反应速度。合适的溶剂有例如水，C1-6链烷醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯如乙酸乙酯、γ-丁内酯等，醚如1，4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、2-甲氧基乙醇等，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等，偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，羧酸如乙酸、丙酸等，或这些溶剂的混合物。术语“技术上已知的还原性N-烷基化方法”指反应或者用氰基硼氢化钠、硼氢化钠、甲酸或其盐如甲酸铵等试剂来进行，或者在适当的催化剂如钯-炭、铂-炭等存在下、任意地在提高的温度和/或压力下在氢气气氛下来进行。为了防止反应物和反应产物中的某些官能团不必要的过度氢化，于反应混合物中加入适当的催化毒剂如噻吩、喹啉-硫等可能是有利的。在一些情况下，于反应混合物中加入碱金属盐如氧化钾、乙酸钾等盐可能也是有利的。
L为式(a-2)基团、R6为Het的式(I)化合物也可以按下述烷基化反应的一种方法来制备。
Figure C9010152400331
在式(VII)和(IX)中W1和W2为适当的离去基团如卤素如氯或溴，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基如甲氧基或甲硫基(在W1情况下)，或磺酰氧基或吡啶鎓基团(在W2情况下)。
(VII)与(I-b-2-a)和(VIII)与(IX)的烷基化反应可按技术上已知的方法如在无溶剂条件下或在惰性有机溶剂中搅拌反应物来进行，所述的惰性有机溶剂有例如芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等，低级链烷醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等，酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等，醚类如1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等，极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等或者两种或多种这些溶剂的混合物。可以通过加入适当的碱来吸收反应过程中释放出的酸，其中的碱有例如碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷氧化物、氢化物、氨基化物或氧化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙等或有机碱如三级胺如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉等。
L为式(b-4)基团的式(I)化合物(所述化合物由(I-b-4)表示)也可由式(X)哌啶和式(XI)胺反应制备。
Figure C9010152400341
(XI)中R10和R11具有上述的同样意义。
L为式(b-4)基团、Y为NR2的式(I)化合物(所述化合物用(I-b-4-a)表示)也可由式(XII)酰胺与式(XIII)胺反应制备。(XI)与(X)和(XII)与(XIII)的反应方便地在合适的反应惰性溶剂中来进行，其中的溶剂有例如烃类如苯、甲苯，酮类如丙酮，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷，醚类如乙醚、四氢呋喃等，极性非质子溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。可以用适当的碱例如碱金属碳酸盐、氢化钠或有机碱如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺来吸收反应过程中释放出的酸。略微提高温度可以加快反应速度。
L为式(b-3)基团、Y为NR9的式(I)化合物(所述化合物用式(I-b-3-a)表示)也可由式(XIV)的羧酸或其官能衍生物与式(XIII)的胺反应而制备。(XIV)与(XIII)的反应通常按上面在(V)与(IV)的酰胺化反应中所述的同样步骤进行。
L为NC-CH2-CH2-的式(I)化合物(所述化合物用式(I-c)表示)也可在反应惰性溶剂中用丙烯腈(XV)对式(II)的哌啶进行烷基化来制备，其中所述的溶剂有，例如，芳烃类如苯、甲苯等，醇类如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酮类如丙酮等，醚类如四氢呋喃等，或这些溶剂的混合物。
Figure C9010152400352
式(I)化合物也可按技术上已知的官能团转化的方法进行相互转化。这类方法的一些例子列举如下。
含有羟基的式(I)化合物可以按技术上已知的O-烷基化方法如与适当的烷基化试剂一起搅拌(需要时，在氢化钠存在下进行)而被O-烷基化。
带有保护性的二氧戊环的式(I)化合物可以脱缩醛形成相应的氧化合物。所述脱缩醛反应可以按技术上广知的方法如在酸性含水介质中使起始原料进行反应来进行。
含有氰基取代基的式(I)化合物可按下述方法转化成相应的胺，即在适当的催化剂如钯-炭、阮内镍等存在下，任意地在碱如胺(如三乙胺等)或氢氧化物(如氢氧化钠等)存在下，在含氢介质中搅拌，需要时可加热起始氰基化合物。所述溶剂有，例如，醇如甲醇、乙醇等，醚如四氢呋喃等或这些溶剂的混合物。
式(I)化合物也可按技术上已知的转化三价氮或其N-氧化物形式的方法而转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常由式(I)起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾、过氧化钡等；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸如过苯甲酸或卤代的过苯甲酸如3-氯过苯甲酸等，过链烷酸如过乙酸等，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢等。所述N-烷基化反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂有，例如，水，低级醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，烃类如苯、甲苯、二甲苯等，酮类如丙酮、丁酮等，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷等，或这些溶剂的混合物。为了加快反应速度，加热反应混合物可能是适当的。
上述制备中的一些中间体和起始原料为已知化合物，而另一些为新化合物。它们可以按照技术上已知的制备所述已知化合物或与已知化合物相以的化合物的方法来制备。制备这些中间体的一些方法更详细地描述如下。
式(II)中间体可按下述方法由式(XVI)的适当取代的哌啶衍生而得到，即按照从(IV)和(V)开始制备(I)时所述的酰胺化方法使(XVI)与式(V)试剂或其官能衍生物反应，然后按照技术上已知的方法脱除所得中间体(XVII)中的保护基P1，例如根据P1的性质，通过在酸性或碱性介质中水解或通过催化氢化反应来进行。在(XVI)与(V)的反应中和下述反应中，P1表示易于用氢化或水解脱除的适当保护基。优选的保护基可以是例如可氢解的基团如苯甲基等或可水解的基团如C1-4烷氧羰基如苄氧羰基等。
式(IV)中间体可按下述方法由式(XVIII)的适当取代的哌啶衍生得到，即按照由(II)和(III)制备(I)时所述的烷基化方法使(XVIII)与适当的试剂L-W(III)进行烷基化反应，然后按上述的技术上已知的方法脱除所得中间体中的保护基P1。
通常，用作为起始原料的哌啶(IV)、(XVI)和(XVIII)可按相似于文献(Drug Development Research 8,225-232(1986))和EP 76,530(相应于美国专利申请403,603)中所述的方法制备。
式(V)中间体及其官能衍生物可从W3表示氢或适当的活性离去基团如卤素(如氯、溴、碘等)的式(XX)中间体制备，即先用烷基锂(如正丁基锂、甲基锂等)、碱金属(如锂、钠等)、过渡金属(如镁、锌、镉等)或氨基化物(如氨基钠等)处理中间体(XX)，接着用CO2或其中L1为适当的离去基团如C1-6烷氧基、卤素等的式L1-C(＝O)-L1试剂处理。
Figure C9010152400381
所述反应可方便地在反应惰性溶剂中并任意地在胺如乙胺、三乙胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺等存在下进行，所述惰性溶剂有例如肪脂烃类如戊烷、己烷、环己烷等，芳族溶剂如苯、氯苯等，醚类如四氢呋喃、1，4-二噁烷等或这些溶剂的混合物。
W3为活性离去基团的式(XX)中间体(所述W3用W3-a表示，所述中间体用(XX-a)表示)又可按技术上已知的卤代方法从(XXI)制得，需要时，分出不需要的异构体。例如，任意地在催化剂存在下用二卤化物如氯、溴等对式(XXI)中间体进行卤化，所述催化剂有，例如，路易斯酸如氯化铁、溴化铁、氯化铝等。也可以用N-卤代酰胺如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等对中间体(XXI)进行卤化。在一些情况下，可以加入酸如乙酸、盐酸等来催化反应。所述卤化反应可方便地在反应惰性溶剂中进行。所述溶剂有，例如，水，脂肪烃类如戊烷、己烷、环己烷等，芳族溶剂如苯、甲苯等，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷等，或醚类如乙醚、四氢呋喃等。
R1不是氢的式(XXI)中间体(所述R1用R1-a表示，所述中间体用(XXI-a)表示)可由式(XXII)中间体卤化或磺酰化制备。卤化反应可以按上面在对(XXI)卤化时所述的卤化方法来进行。磺酰化反应可以任意地在催化剂如路易斯酸(如氯化铁、溴化铁、氯化铝等)存在下用例如磺酰卤(如C1-6烷磺酰氯、C1-6烷磺酰溴等)处理中间体(XXII)来进行，或者先用氯代硫酸进行氯磺化反应然后用氨处理来进行。
A为其中一个或两个氢原子可被C1-6烷基取代的-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-的式(XXII)原料(所述A用A1表示，所述中间体用(XXII-a)表示)，可在酸如盐酸、氢溴酸等或其与乙酸的混合物存在下由式(XXIII)中间体环化得到。
Figure C9010152400401
在中间体(XXIII)和整个下述说明和反应式中R19为C1-4烷基。
式(XXIII)的中间体又可由中间体(XXIV)中的官能化的醇脱保护来制备。
Figure C9010152400402
在式(XXIV)中P2为保护基如四氢吡喃基、叔丁基、苯甲基等。这些保护基可容易地用例如酸(如盐酸、氢溴酸、乙酸等)水解或在氢和适当催化剂存在下催化氢化而脱除。当R2为氨基时，在上述和下述反应过程中可能需要将其保护起来以避免不需要的副反应。合适的保护基有，例如，C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、苄氧羰基和芳基甲基等。保护基的脱除通常是根据保护基的性质在无水或含水有机溶剂或水中用适当的酸处理(如对C1-6烷基羰基)来进行的，或者在氢和适当催化剂存在下通过催化氢化进行。
式(XXIV)中间体可由式(XXV)中间体还原得到。
Figure C9010152400411
应该理解，在式(XXV)和下列各式中，碳链上的一个或两个氢原子可以由C1-6烷基取代，n可以为0，1或2。式(XXV)中的双键可在适当的溶剂(如甲醇或乙醇等)中在氢和适当催化剂如铂-炭、钯-炭、阮内镍等存在下并任意地在提高的温度和/或压力下进行催化氢化而还原。
式(XXV)中间体可由醛(XXVI)与合适的内鎓盐如磷内鎓盐(如R20和R21为芳基或烷基，维悌希反应)或由膦酸酯制备的内鎓盐(如R20为烷氧基、R21为O-：霍尔纳-埃蒙斯反应)反应而制备。所述内鎓盐可在情性气氛下和反应情性溶剂如醚(如四氢呋喃、1，4-二噁烷等)中用适当的碱如叔丁醇钾、正丁基锂、氨基钠、氢化钠等处理鏻盐或膦酸酯得到。
式(XXVI)中间体可方便地按技术上已知的甲酰化方法由式(XXVII)的烷氧基苯衍生物得到，需要时可分出不需要的异构体。例如，式(XXVII)烷氧基苯衍生物可以通过先与适当的碱如烷基锂(如甲基锂、正丁基锂等)反应、然后使所得金属化的烷氧基苯衍生物与甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺等)反应来甲酰化。所述甲酰化反应也可在酸性介质中在维尔斯迈尔-哈克(磷酰氯，甲酰胺)或加特曼(氰化锌(II)，盐酸)条件下进行。
或者，A为其中一个或两个氢原子可被C1-6烷基取代的-CH2-CH2-的式(XXII)起始中间体(所述中间体用式(XXII-a-1)表示)也可按文献(J.Het.Chem.，17，1333(1980))中所述的方法在酸性介质中由式(XXIII-a-1)中间体环化得到。
Figure C9010152400431
应该理解，在式(XXIII-a-1)和(XXII-a-1)中，乙基或四氢呋喃中的一个或两个氢原子可被C1-6烷基取代。所需式(XXIII-a-1)中间体可在反应惰性溶剂如醚(如四氢呋喃、1，4-二噁烷等)中在碱存在下由式(XXVII)的烷氧基苯衍生物与环氧乙烷反应得到。适当的碱有，例如，烷基锂如甲基锂、正丁基锂等。
R2为氨基、A为其中一个或两个氢原子可由C1-6烷基取代的-CH2-CH2-O-的式(XXII)起始中间体(所述中间体用式(XXII-a-5)表示)可通过把式(XXVIII)中的叠氮基还原成相应的氨基得到。所述还原反应可以在反应惰性溶剂中用适当的还原剂如氢化铝锂或1，2-乙二硫醇来进行。应该理解，在式(XXII-a-5)和下列各式(XXVIII)、(XXIX)和(XXX)中，二噁英部分中的一个或两个氢原子可被C1-6烷基取代。
上述的式(XXVIII)中间体可分两步来制备，即先用烷基锂如正丁基锂等对式(XXX)的二氢苯并二噁英进行锂化，然后用叠氮化钠处理。
Figure C9010152400441
R2为氨基A为其中一个或两个氢原子可由C1-6烷基取代的-CH2-CH2-CH2-O-的式(XXII)起始中间体(所述中间体用式(XXII-a-6)表示)可按如下方法制备，即先按文献(J.Med.Chem.，31，1934(1988))中所述的方法使3-硝基儿茶酚(XXXI)与1，3-二溴丙烷(XXXII)进行环烷基化反应，然后按技术上已知的还原硝基或氨基的方法还原式(XXXIII)的硝基，得到苯胺衍生物(XXII-a-6)。
Figure C9010152400442
应该理解，在式(XXII-a-6)、(XXXII)和(XXXIII)中，烷基或二噁英部分中的一个或两个氢原子可由C1-6烷基取代。
R1为氯、R2为氨基、A为-CH2-CH2-O-的式(XXI)起始原料(所述中间体用(XXI-a-5)表示)可如文献(J.Chem.Soc，1315(1955))中所述的那样制备，即按照技术上已知的还原硝基或氨基的方法例如在合适的溶剂中在氢和适当的催化剂如铂-炭等存在下的催化氢化方法还原相应的式(XXXIV)硝基衍生物。硝基苯并二噁英衍生物(XXXIV)又可由式(XXXV)的氨基二硝基苯并二噁英衍生物重氮化、脱重氮化和用氯进行的亲核芳香取代反应而得到。应该理解在式(XXI-a-5)及随后的式(XXXIV)和(XXXV)中，二噁英部分的一或二个氢原子可被C1-6烷基取代。
式(V)的基本中间体也可在碱性或酸性含水介质中水解式(XXXVI)的酯基而制备。在(XXXVI)和整个下列描述和反应式中，R22为C1-4烷基。
上述的式(XXXVI)的酯又可按前面描述的由(XXII)制备式(XXI-a)中间体的方法由式(XXXVII)中间体卤化或磺酰化得到。
Figure C9010152400461
A为-C(CH3)2-CH-的式(XXXVII)中间体(所述中间体用式(XXXVII-a-1)表示)可在酸如甲酸、乙酸、氢溴酸等或其混合物的存在下由苯基烯丙基中间体(XXXVIII)环化而得到。
Figure C9010152400462
上述苯基烯丙基中间体(XXXVIII)可由式(XXXIX)的苯基烯丙基醚的克莱森重排而得到。
Figure C9010152400463
所述反应可以在反应情性溶剂中在略高的温度(特别是反应混合物的回流温度)下进行。合适的溶剂有，例如，脂肪或芳香烃类如甲表联苯等，卤代烃类如氯苯等，醇类如环己醇等，醚类如乙醚、苯醚等，胺类如三乙胺等，偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
式(XXXIX)的苯基烯丙基醚又可按技术上已知的O-烷基化方法由式(XXXX)的苯酚中间体与式(XXXXI)烷基化试剂进行O-烷基化反应而制备。
Figure C9010152400471
在式(XXXXI)中，W如上面对中间体(III)所定义。所述O-烷基化反应可任意地在反应惰性溶剂中通过混合反应物方便地进行。所述溶剂有，例如，水，芳族溶剂如苯等，C1-6醇类如乙醇等，酮类如丙酮等，醚类如四氢呋喃等，或偶极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等。可以任意地加入适当的可与溶剂相容的碱如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠等来吸收反应过程中释放出的酸。
A为其中的一个或两个氢原子可由C1-6烷基取代的-CH2-CH2-CH2-的式(XXXVI)中间体(所述中间体用式(XXXVI-a-2)表示)可以按照上面制备式(XXIV)中间体时所述的还原方法由式(XXXXII)的2H-苯并吡喃还原而得到。
Figure C9010152400481
应该理解，在式(XXXVI-a-2)、(XXXXII)和(XXXXIII)中，吡喃部分或碳链中的一个或两个氢原子可由C1-6烷基取代。
式(XXXXII)中间体可以由式(XXXXIII)的苯基醚进行克莱森重排，然后进行环化反应而得到。
Figure C9010152400482
所述反应可以按相似于文献(Elderfield，HeterocyclicCompounds，Vol.2，393-418页)中所述的反应方法进行。该重排反应最好在反应情性溶剂中在100℃以上进行。合适的溶剂有，例如，烃类如联苯、二苯甲烷、萘、十氢化萘等，卤代烃类如氯苯等，醇类如环己醇等，醚类如苯醚等。
在一些情况下，式(XXXXIII)的苯基醚的克莱森重排可形成式(XXXXIV)的苯并呋喃，而不是式(XXXXII)的2H-苯并吡喃。当该克莱森重排反应在适当的碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物等存在下，或在适当的溶剂如胺(如吡啶、喹啉、N，N-二乙基苯胺等)、偶极性非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)中进行时，可得到式(XXXXIV)的苯并呋喃。
R1、R2、R3、R4、A和P1具有上述意义的式(II)和(XVII)中间体确信是新的，因此，它们代表本发明的进一步特征。此外，R1为氯、R2为氨基的式(V)和(XXXVI)中间体确信为新化合物，它们构成了本发明的进一步特征。
式(I)化合物和式(II)中间体的纯立体异构形式可用技术上已知的方法得到。非对映异构体可用物理分离方法如选择性结晶法和层析技术如逆流分配法分离。对映体可通过它们与光学活性的酸形成的非对映异构的盐或它们的光学活性衍生物的选择性结晶而相互分离。
显然，顺式和反式的非对映异构的外消旋体可以用本领域专业人员已知的方法进一步拆分成它们的旋光异构体：顺式(+)、顺式(-)、反式(+)和反式(-)。
纯立体异构形式也可由相应的起始原料的纯立体异构形式衍生，条件是反应立体有择地发生。
含有烯部分的式(I)化合物可以以“E”或“Z”的形式存在。所述E-或Z-符号具有J.org.Chem，35，2849-2868(1970)中所述的意义。
式(I)化合物和式(II)中间体及它们的N-氧化物、可药用盐和可能的立体异构形式具有有益的促进胃肠能动性的性质。具体地说，本发明化合物具有显著的增强结肠能动性的作用。后一性质可清楚地用从下文所述的“诱导升结肠收缩”试验中所得的结果证明。
式(I)和(II)目的化合物对胃肠系统能动性的促进作用可进一步用，例如，在文献(The Journal of Pharmacclogyand Experimental Therapeutics，234，775-783(1985)和Drug Development Researcn 8，243-250(1986))中所述的各种试验模型来证明。在后一篇文献中所述的“用大鼠进行的液体食物的胃排空”试验和“将盐酸二甲苯甲脒脲给药后用有知觉的狗进行的acaloric食物的胃排空”试验进一步揭示一些有代表性的化合物还能有效地加速胃排空。
此外，本发明的式(I)和(II)化合物及它们的N-氧化物形式、可药用酸加成盐和可能的立体异构形式具有特殊的受体结合构形。一些本发明化合物，特别是那些A不被C1-6烷基取代的化合物具有较差的5HT3拮抗活性，所述5HT3由高剂量的血清素作用于豚鼠回肠而产生。大多数本发明化合物对血清素能5HT1和血清素能5HT2受体不具有任何明显的受体结合亲和力，因此只有很小的或者没有任何多巴胺能拮抗活性。
签于本发明化合物具有有益的促进胃肠能动性的性质，所以可将它们配制成各种可供给药的形式。
考虑到目的化合物的有用的药理学性质，可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的药物组合物，可把有效量的呈碱形式或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分，与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物组合物做成特为适于口服、直肠给药或非肠道注射用的单一剂型。例如，在制备口服剂型时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，所以片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型，在此种情况下，很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水(至少大部分)，虽然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或两者的混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体和助悬剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润滑剂，还可随意地与少量比例任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以有利于皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些配方可以多种方式给药，如作为皮用膏药(斑贴)、点剂(spot-on)或软膏给药。由于式(I)化合物的酸加成盐比相应的碱的水溶解度大，显然上述盐更适于制备水溶液组合物。
由于易于服用和剂量均一，所以把药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为一个单位剂量的分散单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。
这种剂量单位形式的例子有片剂(包括片核和包衣片)、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等，及其分隔开来的多室剂型。
签于本发明化合物能够促进胃肠系统的能动性，特别是能够增强结肠的能动性，所以可用它们使患有能动性失调(如胃和/或小肠和/或大肠的蠕动减慢)的主体中胃肠排空得以正常化或改善。
基于本发明化合物的有用性，本发明提供了一种治疗患有胃肠系统能动性失调如胃轻瘫、胃积气性消化不良、非溃疡性消化不良、假梗阻，特别是结肠转送减弱的温血动物的方法。所述方法包括给温血动物全身使用能有效促进胃肠能动性量的式(I)化合物、其N-氧化物、其可药用酸加成盐或其可能的立体异构形式。一些特殊的本发明化合物还具有治疗上肠部能动性失调和胃食管反流失调的作用。
本领域专业人员可根据下面给出的试验结果很容易地确定促进能动性的有效量。一般来说，预期的有效量为0.001-10mg/kg体重，较优选的为0.01-1mg/kg体重。
下述各实例是用来说明本发明的，而不是限制本发明的任何方面，除非另有说明，其中所有分数均以重量计。实验部分：A.中间体的制备实例1a)将温度维持在10℃以下，于8.1份4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酸在218份三氯甲烷和3.43份三乙胺的溶液中滴加3.63份氯甲酸乙酯。于10℃搅拌半小时后，将整个反应混合物加到6.26份4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯在145份三氯甲烷中的10℃溶液中。于室温下继续搅拌半小时。将反应混合物用水、5％NaOH溶液和水洗涤，然后干燥、过滤并蒸发。残留物悬浮于丙醚中。滤出产物并干燥，得到12.3份(93.2％)顺式-4-〔(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基)羰基氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯(中间体1)。b)在回流温度下将12.3份中间体1、15.9份氢氧化钾和156份2-丙醇的混合物搅拌12小时。蒸发反应混合物，于残留物中加入水。再次蒸发一整个混合物并用水稀释残留物。用二氯甲烷(两份)提取产物，并将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，并将残留物悬浮于异丙醚中。滤出产物并干燥，得到7.24份(71.0％)顺式-4-氢基-5-氯-2，3-二氢-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酰胺；mp.179.3℃(中间体5)。
按相似的方法也制得了表1中所列的中间体。表  1
Figure C9010152400531
 中间体号    R3          -O-A-  mp.(℃)
    2*34567   -CH3-H-CH3-CH3-CH3-CH3        -O-(CH2)2--O-(CH2)2--O-(CH2)2-O--O-C(CH3)2-CH2--O-CH(CH3)-CH2--O-(CH2)3-    210.9260.4-179.3199.7225.2
*注：制备中间体2时，未向残留物中加入水。实例2a)在回流温度下将9.1份5-氯-2，3-二氢-4-苯并呋喃胺〔描述在J.Het.Chem.，17(6)1333(1980)中〕、9.6份N-溴代琥珀酰亚胺和130.5份苯的溶液揽拌1小时。蒸发溶剂，并将残留物溶于387.4份三氯甲烷中。用水(2×200份)洗涤该溶液。将有机层干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；C6H14/CH2Cl2 50∶50)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，得到11.8份(87.9％)的7-溴-5-氯-2，3-二氢-4-苯并呋喃胺(中间体8)。b)在氮气流下向冷却(-70℃)并搅拌的15.6份正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M)和44.5份四氢呋喃的混合物中滴加4份中间体8在26.7份四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在约-60℃下搅拌1小时，倒入二氧化碳(冰)在44.5份四氢呋喃中的饱和悬浮液中。将整个混合物在搅拌下温热至室温并加入80份水。水层用盐酸中和，滤出形成的沉淀，于60℃下真空干燥，得到1.1份(32.2％)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸；mp.258.4℃(中间体9)。
按相似的方法，还制得：8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲酸(中间体10)。实例3a)在230℃将40份4-(乙酰氨基)-5-氯-2-(2-丙炔氧基)苯甲酸甲酯和172份苯氧基苯的混合物搅拌45分钟。冷却后，将反应混合物倒入石油醚中。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 97∶3)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶，得到11.9份(33.8％)5-(乙酰氨基)-6-氯-2H-1-苯并吡喃-8-甲酸甲酯(中间体11)。b)在常压和室温下用4份钯-炭催化剂(10％)对31.3份中间体11、31份三乙胺和395份甲醇的混合物进行氢化。计算量的氢被吸收后，滤出催化剂并蒸出滤液。残留物悬浮于水中，用二氯甲烷(两份)提取产物。合并的提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 97.5∶2.5)纯化两次。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶。滤出产物并干燥，得到19.1份(69.7％)5-(乙酰氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲酸甲酯；mp.175.1℃(中间体12)。c)在回流温度下将19.1份中间体12、10.22份N-氯代琥珀酰亚胺和237份乙腈的混合物搅拌1小时。冷却后，将反应混合物倒入300份水中。用二氯甲烷(两份)提取产物，合并的提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物悬浮于异丙醚中。滤出产物并干燥，得到17.8份(81.5％)5-(乙酰氨基)-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲酸甲酯；mp.184.2℃(中间体13)。d)在回流温度下将1.34份中间体13、2.62份氢氧化钾和20份水的混合物搅拌3小时。冷却后，用浓盐酸将反应混合物酸化至pH4。滤出沉淀并干燥，得到0.65份(60.7％)5-氨基-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲酸；mp.225.9℃(中间体14)。实例4a)在氮气气氛下于104.6份2-羟基-4-(乙酰氨基)苯甲酸甲酯在470份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入24份氢化钠在矿物油中的分散液(50％)。室温下搅拌1小时后，加入55.2份3-氯-2-甲基-1-丙烯在47份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在50℃继续搅拌3天。蒸发反应混合物，残留物溶于二氯甲烷中。将该溶液用水、10％氢氧化钠溶液和水洗涤，然后干燥、过滤并蒸发，残留物用异丙醚结晶。滤出产物并干燥，得到65.8份(50.0％)4-(乙酰氨基)-2-〔(2-甲基-2-丙烯基)氧基〕苯甲酸甲酯(中间体15)。b)在回流温度下将72份中间体15和226份1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中。用二氯甲烷(两份)提取产物，合并的提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用异丙醚结晶。滤出产物并干燥，得到35.4份((49.8％)4-(乙酰氨基)-2-羟基-3-(2-甲基-2-丙烯基)苯甲酸甲酯。蒸发母液，将残留物逐步悬浮于水中，并用异丙醚重结晶，得到另外17.6份(24.8％)4-(乙酰氨基)-2-羟基-3-(2-甲基-2-丙烯基)苯甲酸甲酯。总产量：53.0份(74.6％)(中间体16)。c)在回流温度下将126份中间体16和1220份甲酸的混合物回流20小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，整个混合物用二氯甲烷(两份)提取。合并的提取液用10％NaOH溶液和水洗涤，然后干燥、过滤并蒸发。将残留物悬浮于异丙醚中。滤出产物并干燥，得到105.5份(83.8％)4-(乙酰氨基)-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酸甲酯(中间体17)。d)在回流温度下将10.5份中间体17、5.87份N-氯代琥珀酰亚胺和158份乙腈的混合物搅拌1小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中。产物用二氯甲烷(两份)提取，将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物悬浮于异丙醚中。滤出产物并干燥，得到11.9份(99.9％)4-(乙酰氨基)-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酸甲酯(中间体18)。e)在回流温度下将11.9份中间体18、22.4份氢氧化钾和200份水的混合物搅拌3小时。冷却后，将反应混合物酸化至pH4-5。滤出沉淀并干燥，得到8.1份(83.8％)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酸(中间体19)。B)最终化合物的制备实例5在回流温度下将3.9份中间体2、2.54份碳酸钠、1晶粒碘化钾和144份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌1小时，同时用分水器分水。加入3.2份1-(2-氯乙基)-3-乙基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮后，在回流温度下继续搅拌过夜。用水洗涤反应混合物。将有机层干燥。过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 96∶4)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用异丙醚结晶。将产物在70℃下真空干燥，得到2.30份(37.3％)顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺；mp.173.7℃(化合物1)。实例6在回流温度下将4.2份3-(溴乙基)-2-甲基-4H-喹唑啉-4-酮-氢溴酸盐、3.3份中间体2、4.24份碳酸钠、160份4-甲基-2-戊酮和几晶粒碘化钾混合物搅拌20小时。蒸发溶剂，残留物在三氯甲烷和水之间进行分配。有机层用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。将残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH97∶3；HPLC：硅胶；C6H5CH3/1-C3H7OH 80∶20)纯化两次。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶。滤出产物并于60℃真空干燥，得到3.10份(60.5％)顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(2-甲基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺；mp.274.9℃(化合物30)。实例7
将4.07份中间体7、3.82份碳酸钠和200份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌并回流(同时分水)1小时。加入2.7份6-氯-2-(3-氯丙基)-2H-哒嗪-3-酮并在回流温度下继续搅拌过夜。蒸发反应混合物，并将残留物溶于二氯甲烷中。将该溶液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发，残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，并使残留物在异丙醚中固化。滤出产物并干燥，得到3.9份(63.7％)顺式-5-氨基-6-氯-N-〔1-〔3-(3-氯-1，6-二氢-6-氧代-1-哒嗪基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-甲酰胺；mp149.5℃(化合物136)。实例8将3.4份中同体7、3.16份四氢-2-呋喃甲醇甲磺酸酯、80份4-甲基-2-戊酮和1.58份碳酸钠的混合物搅拌并回流(同时分水)30小时。蒸发反应混合物，并将残留物用水稀释。用二氧甲烷(两份)提取产物，并用水洗涤合并的提取液，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物悬浮于异丙醚中。滤出产物并干燥，得到2.44份(57.6％)顺式-5-氨基-6-氯-3，4-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔(四氢-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺；mp.158.1℃(化合物76)。实例9在70℃将3.53份中间体5、2.1份1-(3-氯丙基)-3-乙基-2-咪唑烷酮、94份N，N-二甲基甲酰胺和1.58份碳酸钠的混合物搅拌20小时。蒸发反应混合物，残留物用水稀释。用二氯甲烷(两份)提取产物，合并的提取物用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)96∶4)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，将残留物在2-丙醇中转化成乙二醇盐。滤出产物并干燥，得到4.18份(70.0％)顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-(3-乙基-2-氧代-1-咪唑烷基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酰胺乙二醇盐(1∶1)；mp.208.0℃(化合物121)。实例10在70℃将2.6份2-碘乙基-1，3-二氧戊环、3.3份中间体2、2.12份碳酸钠和47份N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌3天。冷却后，蒸发反应混合物。残留物在二氯甲烷和水之间分配。分出有机层，用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用乙腈(其中加入几滴水)结晶。在0℃滤出产物，于40℃下真空干燥，得到2.3份(55.8％)顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺；mp.149.1℃(化合物83)。实例11
在70℃将2.78份1-(3-氯丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑、3.3份中间体2、2.04份三乙胺和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌20小时。蒸发反应混合物并于残留物中加入水。用二氯甲烷(两份)提取产物，合并的提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用乙腈(于其中加入几滴水)结晶，得2.30份(44.6％)顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺一水合物；mp151.5℃(化合物27)。实例12
在常压和50℃条件下用2份铂-炭催化剂(5％)对3.3份中间体2、4.4份N-(2-氧代乙基)-N-苯基氨甲酰乙酯、2份噻吩甲醇溶液(4％)和198份甲醇的混合物进行氢化。当计算量的氢被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。残留物用水稀释，用二氯甲烷(两份)提取产物。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，并将残留物悬浮于异丙醚中。滤出产物并干燥，得到3.08份(58.6％)顺式-N-〔2-〔4-〔〔(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃基)羰基〕氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕乙基〕-N-苯基氨甲酰乙酯半水合物；mp116.4℃(化合物57)。实例13
在氢化过程中，于3.4份中间体7、2份四氢呋喃、2份噻吩在甲醇中的溶液(4％)和119份甲醇的搅拌混合物中滴加11ml乙醛在四氢呋喃中的溶液(10％)和8.9份四氢呋喃的混合物。氢化完成后，滤出催化剂并蒸发滤液。残留物溶于二氯甲烷中，并将该溶液用水(两份)洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用乙腈重结晶。滤出产物并干燥，得到2.66份(72.3％)顺式-5-氨基-6-氯-N-(1-乙基-3-甲氧基-4-哌啶基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺；mp.153.8℃(化合物81)。实例14
在常压和50℃条件下用2份铂-炭催化剂(5％)对3份己醛、3.7份中间体3、1份噻吩的甲醇溶液(4％)和242.5份2-甲氧基乙醇的混合物进行氢化。当计算量的氢被吸收后，滤出催化剂并蒸发滤液。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)98∶2)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用异丙醚结晶。于70℃真空干燥产物，得到3.20份(68.5％)顺式-4-氨基-5-氯-N-(1-己基-3-羟基-4-哌啶基)-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺；mp.130.4℃(化合物8)。实例15
在常压和室温下，用2份钯-炭催化剂(10％)对4.5份(2-氧代乙基)甲基氨甲酰(1，1-二甲基乙基)酯、5.5份中间体2、1份噻吩的甲醇溶液(4％)、198份甲醇和2份乙酸钾的混合物进行氢化。当计算量的氢被吸收后，滤出催化剂并蒸发滤液。残留物在二氯甲烷和水之间分配。分出有机层，用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物在异丙醚(于其中加入几滴水)中固化。在0℃滤出产物，于40℃下真空干燥，得到6.3份(7 6.7％)顺式-〔2-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃基)羰基氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕乙基〕甲基氨甲酰(1，1-二甲基乙基)酯(化合物41)。实例16
于17.4份中间体2在195份2-丙醇中的回流液中加入4.03份2-丙烯腈。在回流温度下继续搅拌18小时。蒸发反应混合物，残留物用2-丙醇结晶。滤出产物，于60℃下真空干燥，得到14.8份(73.7％)顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺；mp.190.7℃(化合物97)。实例17
在常压和室温下，用6份阮内镍对15.7份顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-(氰甲基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺在178份四氢呋喃和158份甲醇中的溶液进行氢化。当计算量的氢被吸收后，滤出催化剂并蒸发滤液。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)93∶7)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用乙腈(于其中加入几滴水)结晶。在0℃滤出产物，于40℃下真空干燥，得到8.5份(53.6％)顺式-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺(化合物35)。实例18
于3.8份顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(甲氨基)乙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺-水合物在104.3份三氯甲烷中的冷却(冰浴)的混合物中加入1.3份1-吡咯烷羰基氯。在0℃搅拌15分钟后，将温度维持在10℃以下滴加1.31份三乙胺。在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用乙腈(于其中加入一些水)结晶。在0℃滤出产物，于40℃下真空干燥，得到3.3份(73.6％)顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔甲基(1-吡咯烷基羰基)氨基〕乙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺-水合物；mp112.0℃(化合物43)。实例19
在70℃将1.4份2-氯-3-吡啶甲腈、3.2份顺式-4-氨基-N-〔1-(4-氨基丁基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺、65.8份N，N-二甲基甲酰胺和1.3份碳酸钠的混合物搅拌20小时。蒸发溶剂，残留物溶于三氯甲烷中。有机层用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH(NH3)98∶2)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用异丙醚结晶。于60℃下真空干燥产物，得到1.44份顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔(3-氰基-2-吡啶基)氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺半水合物；mp.129.7℃(化合物6)。实例20
在120℃下将1.18份2-氯-4(3H)-喹唑啉酮、2.40份化合物35和少量N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌3小时。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和甲醇之间分配。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH90∶10)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用乙腈(于其中加入一些水)结晶。在0℃滤出产物，干燥，得到0.95份(37.5％)顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔1-〔2-〔(3，4-二氢-4-氧代-2-喹唑啉基)氨基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺倍半水合物；mp.191.8℃(化合物88)。实例21
在120℃将4.69份顺式-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酰胺二盐酸盐、1.54份2-氯-3-甲基哒嗪和1.68份氧化钙的混合物搅拌20小时。冷却后，将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(三份)提取产物。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，将残留物在2-丙醇中转化成乙二醇盐。滤出产物干燥，得到1.38份(23.1％)顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔(3-甲基-2-吡嗪基)氨基〕乙基〕-4-哌啶基〕-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酰胺乙二醇盐(1∶1)一水合物；mp.117.1℃(化合物130)。实例22
在回流温度下将5份顺式-5-氨基-N-〔1-(3-氨基丙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺、3.2份2-甲硫基-4-嘧啶醇和79份乙腈的混合物搅拌一个周末。蒸发反应混合物，将残留物在二氯甲烷和氨水之间分配。分出水层，再用二氯甲烷(两份)提取。将合并的二氯甲烷层干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化。蒸发两份所需级分中的洗脱剂，残留物分别用乙腈结晶、滤出产物并于70℃下真空干燥，得到第一部分2.22份(35.2％)顺式-5-氨基-6-氯-3，4-二氢-N-〔1-〔3-〔(4-羟基-2-嘧啶基)氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺半水合物；mp，142.6℃和第二部分1.00份(15.9％)产物；mp.143.5℃。总产量：3.22份(51.1％)产量(化合物128)。实例23
在回流温度下将5.4份顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基〕-4-哌啶基〕-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酰胺和85ml 1％H2SO4水溶液的混合物搅拌2小时。冷却后，用氨碱化反应混合物，并用二氯甲烷(两份)提取。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化，蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物悬浮于异丙醚中，滤出产物并干燥，得到2.4份(51.6％)顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[ 3-甲氧基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酰胺半水合物；mp.137.7℃(化合物112)。实例24
在回流温度下将6.3份化合物41、23.4份2-丙醇(用盐酸饱和的)和198份甲醇的混合物搅拌15分钟。冷却后，蒸发反应混合物。残留物溶于水中，用氨碱化。产物用三氯甲烷提取，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用乙腈(于其中加入几滴水)结晶。在0℃滤出产物，于40℃真空干燥，得到3.8份(72.9％)顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(甲氨基)乙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺一水合物(化合物42)。
表2中所列化合物按类似于前面实例5-24中任一个所述的方法制备。表2
Figure C9010152400672
Figure C9010152400681
Figure C9010152400691
Figure C9010152400711
Figure C9010152400721
Figure C9010152400731
Figure C9010152400751
Figure C9010152400761
实例25表3中所列化合物按类似于前面实例中任一个所述的方法制备表3顺式
Figure C9010152400771
C.药理学实例
本发明化合物的有益的胃肠能动性促进性质，特别是它们增强结肠收缩的能力可用下述试验说明。实例26诱导升结肠收缩试验
该试验按类似于文献(The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，234，776-783(1985))中所述的方法进行。给4.5cm长的结肠段施以2g的预负荷使之竖直地悬挂于37.5℃的De Jalon溶液〔KCl 5.6mM；CaCl2·2H2O 0.54mM；NaHCO3 5.9mM；NaCl 154.1mM；葡萄糖2.8mM〕中并通入含95％O2和5％CO2的混合气。用HP7DCDT-1000，JSID移位转换器控制器测定等张收缩情况。
稳定约20分钟后，以15分钟的间隔给予3.4×10-6M的醋甲胆碱。当收缩可重复再现时，于浴液中加入试验化合物。观察化合物作用10分钟，并把化合物作用以相对于3.4×10-6M醋甲胆碱诱导的最大收缩的百分数来表示。一些有代表性的式(I)化合物的作用(％)示于下表4中。表4
化合物号      剂量1.10-6M       剂量1.10-7M
    12358111314263338404346474853576668697073767980869596118132     +48％+32％+49％+34％+45％      +42％+31％+39％+31％+27％
    +30％+43％+52％+47％+34％+33％+22％+36％+26％+28％+37％+30％+27％+28％+41％+24％+31％+27％+24％+29％+36％+29％+35％+34％+25％+44％      +26％+40％+41％+37％+25％+27％+32％+20％+30％+25％+29％+28％+25％+21％+26％+29％+24％+24％+20％+36％+23％+24％+24％+26％+29％+29％
D.组合物实例实例27：口腔滴剂
在60-80℃下，将500份活性成分(A.I.)溶于0.512-羟基丙酸和1.51聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入351聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750份糖精钠在2.51纯水中的溶液，并在搅拌下加入2.51可可调味香料和足量的聚乙二醇至体积50l，由此提供了含10mg/mlA.I.的口腔滴剂。将得到的溶液装入合适的容器中。实例28：口服液
将9份4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于煮沸的纯水中。在31该溶液中先溶解10份2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20份A.I.。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，于其中加入121  1，2，3-丙三醇和3l山梨醇70％溶液。将40份糖精钠溶于0.51水中，加入2ml树莓和2ml醋粟香精。将后一种溶液与前一种溶液合并，加入足量的水至体积20l，由此提供了每茶匙(5ml)含5mg  A.I.的口服液，将得到的溶液装入合适的容器中。实例29：胶囊
将20份A.I.、6份硫酸月桂酯钠、56份淀粉、56份乳糖、0.8份胶态二氧化硅和1.2份硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后把得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg A.I.。实例30：薄膜包衣片片核的制备：
将100份A.I.、570份乳糖和200份淀粉的混合物充分混合，然后用5份十二烷基硫酸酯钠和10份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90_)在约200ml水中的溶液润湿。将湿粉状混合物过筛，干燥，再过筛，然后加入100份微晶纤维素(Avicel_)和15份氢化植物油(Sterotex_)。将整个混合物充分混合并压成片，得到10,000片，每片含10mgA.I.。包衣：
于10份甲基纤维素(Methocel 60HG_)在75ml变性酒精中的溶液中加入5份乙基纤维素(Ethocel 22 cps_)在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10份聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中，然后加入2.5份硬脂酸镁、5份聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的着色悬浮液(opaspray K-1-2109_)将整个混合物均化。在包衣装置中用得到的这种混合物对片核进行包衣。实例31：注射液
将1.8份4-羟基苯甲酸甲酯和0.2份4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.51煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份A.I.。将该溶液冷却至室温，用足量的注射用水补足1l，得到含4mg/ml的A.I.溶液。将该溶液过滤灭菌(U.S.P.XVIIp.811)并装入无菌容器中。实例32：栓剂
将3份A.I.溶于3份2，3-二羟基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。将12份表面活性剂(SPAN_)和足量的甘油三酸酯(Witepsol 555_)(加至300份)一起溶化，并将后面的混合物与前一种溶液很好混合。将由此得到的混合物倒入37-38℃的模子中，形成100粒栓剂，每粒含A.I.30mg/ml。实例33：注射液
将60份A.I.和12份苯甲醇充分混合，加入足量芝麻油至1l，得到含60mg/ml活性成分的溶液，将此溶液灭菌，然后装入无菌容器中。

Claims (13)

1.一种制备具有治疗活性的式(I)化合物、其盐或立体异构体的相似方法，
Figure C9010152400021
(I)，式中A为下式基团：
-CH2-CH2-             (a-1)，
-CH2-CH2-CH2-        (a-2)，
-CH2-CH2-CH2-CH2-   (a-3)，
-CH2-O-                (a-4)，
-CH2-CH2-O-           (a-5)，或
-CH2-CH2-CH2-O-      (a-6)，其中所述基团(a-1)～(a-6)中的一个或两个氢原子可被C1-6烷基取代；
R1为氢，卤素，C1-6烷磺酰基或氨磺酰基；
R2为氢，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基氨基；
R3和R4各独立地为氢或C1-6烷基；
L为C3-6环烷基，C5-6环烷酮基，被芳基任意取代的C3-6链烯基，或L为下式基团：
-Alk-R5                  (b-1)，
-Alk-X-R6                (b-2)，
-Alk-Y-C(＝O)-R8         (b-3)，或
-Alk-Y-C(＝O)-NR10R11   (b-4)，其中各Alk为C1-6烷二基；
R5为氢，氰基，C1-6烷磺酰氨基，C3-6环烷基，C5-6环烷酮基，芳基，二(芳基)甲基或Het；
R6为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基或Het；
X为O，S，SO2或NR7；所述R7为氢，C1-6烷基或芳基；
R8为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基C1-6烷基，二(芳基)甲基或C1-6烷氧基；
Y为NR9或直接键；所述R9为氢，C1-6烷基或芳基；
R10和R11各独立地为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基或芳基C1-6烷基，或R10和R11可以与它们所连的氮原子形成可被C1-6烷基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基任意取代的吡咯烷基或哌啶基，或所述R10和R11可与它们所连的氮原子形成可被C1-6烷基任意取代的哌嗪基或4-吗啉基；
各芳基为未取代的苯基或被1，2或3个取代基取代的苯基，其中的取代基分别独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨磺酰基，C1-6烷基羰基，硝基，三氟甲基，氨基或氨基羰基；
各Het为含1，2，3或4个选自氧，硫和氮的杂原子的五元或六元杂环，条件是氧和/或硫原子数目不超过2，所述的五或六元环可任选地与五元或六元碳环或也含有1，2，3或4个选自氧，硫和氮的杂原子的五元或六元杂环稠合，条件是后面一个环含有的氧和/或硫原子数目不超过2并且双环体系中的杂原子总数少于6；当Het为单环体系时，它可被最多4个取代基任意取代；当Het为双环体系时，它可被最多6个取代基任意取代；所述取代基选自卤素，羟基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷硫基，巯基，硝基，氨基，一和二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷氨基，氨基羰基，一和二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷氧羰基，芳基C1-6烷氧羰基，二价基＝O和＝S；条件是当R6为Het时，Het以碳原子与X相连，所述方法的特征在于：a)在反应惰性溶剂中，在碱和/或碘化物盐的任意存在下用其中W为活性离去基团的式L-W(III)中间体对式(II)的哌啶进行N-烷基化，
Figure C9010152400041
(II)b)在反应惰性溶剂中，在能形成酰安的试剂任意存在下使式(IV)的哌啶胺与式(V)的羧酸或其官能衍生物反应，(IV)
Figure C9010152400043
(V)c)在反应惰性介质中用式L′＝O(VI)的醛对式HD(II)化合物进行还原性N-烷基化反应，其中L′＝O化合物代表式L-H化合物中的C1-6烷二基或C3-6环烷二基的两个偕氢原子被＝O取代后得到的化合物；d)在反应情性溶剂中使式Het-W1(VII)与式HX-Alk-D(I-b-2-a)的哌啶反应，由此得到式Het-X-Alk-D(I-b-2-b)化合物，其中W1为活性离去基团，Het如前所定义；e)在反应惰性溶剂中使式(XII)的酰胺与式HNR9-Alk-D(XIII)的胺反应，得到式(I-b-4-a)化合物，
Figure C9010152400051
(XII)
Figure C9010152400052
(I-b-4-a)；f)在反应惰性溶剂中使式R8-COOH(XIV)的羧酸与式(XIII)的胺反应，得到式(I-b-3-a)化合物，(I-b-3-a)；g)在反应惰性溶剂中用CH2＝CH-CN(XV)对式H-D(II)的哌啶进行烷基化反应，得到式NC-CH2-CH2-D(I-c)化合物、其中D表示基团
Figure C9010152400054
式中R1、R2、R3和R4具有在式(I)中的同样意义；或者任意地，通过下述方法对式(I)化合物进行相互转化：
按照技术上已知的O-烷基化方法将含羟基的式(I)化合物烷基化；
按照技术上已知的方法将带保护性二氧杂环戊烷环的式(I)化合物脱缩醛化；
按技术上已知的方法将含氰基取代基的式(I)化合物转化成相应的胺；
并且，如果需要的话，
通过用适当的酸处理，将式(I)化合物转化成有治疗活性的无毒的盐，或反过来，用碱将盐形式转化成游离碱形式；和将式(I)化合物转化成其主体化学异构体形式。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于在起始原料和制得的化合物中R1为氢或卤素；R2为氢或氨基；R3为氢或C1-4烷基；R4为氢；及
L为其中R5为氢、C3-6环烷基、C5-6环烷酮基、芳基或Het的式(b-1)基团；或
L为其中X为O、S或NH，R6为氢、C1-4烷基、芳基或Het的式(b-2)基团；或
L为其中Y为NH或直接键，R8为氢、C1-4烷基、芳基或C1-4烷氧基的式(b-3)基团；或
L为式(b-4)基团，其中Y为NH或直接链，R10和R11各独立地为氢、C1-4烷基或芳基，或R10和R11与它们所连的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基。
3、根据权利要求2的方法，其特征在于在起始原料和制得的化合物中，在哌啶环3位和4位上的取代基具有顺式构型。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于在起始原料和制得的化合物中，R1为卤素，R2为氨基，R3为C1-4烷基，R4为氢，A为其中与氧原子相邻的碳原子可被1个或2个C1-4烷基任意取代的式(a-1)或(a-2)基团。
5、根据权利要求1的方法，其特征在于在起始原料和制得的化合物中，R1为卤素，R2为氨基，R3为C1-4烷基，R4为氢，A为式(a-5)基团。
6、根据权利要求1的方法，其特征在于在起始原料中，R1为氯，R2为氨基，R3为甲基，R4为氢，A为式(a-1)、(a-2)或(a-5)基团，L为甲基、乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、2-环己基乙基、(四氢-2-呋喃基)甲基、2-(1-氧代-2(1H)-2，3-二氮杂萘基)乙基、3-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基、或2-(2，3-二氢-7-甲基-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基)乙基，而哌啶环的3位和4位上的取代基具有顺式构型；所制备的化合物为：顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(1-氧代-2(1H)-2，3-二氮杂萘基)乙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔(四氢-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-环己基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-(1-乙基-3-甲氧基-4-哌啶基)-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-(2，3-二氢-7-甲基-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基)乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(1-甲基乙氧基)丙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-(3-甲氧基-1-甲基-4-哌啶基)-7-苯并呋喃甲酰胺，顺式-5-氨基-6-氯-N-(1-乙基-3-甲氧基-4-哌啶基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺，顺式-5-氨基-6-氯-3，4-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(1-甲基乙氧基)乙基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺，顺式-5-氨基-6-氯-3，4-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(1-甲基乙氧基)丙基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺，顺式-5-氨基-6-氯-3，4-二氢-N-〔3-甲氧基-1-〔(四氢-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺，顺式-8-氨基-7-氯-N-〔1-〔3-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲酰胺。
7、根据权利要求1的方法，其特征在于在起始原料及制得的化合物中，Het为选自下述-组基团的环醚或环硫醚环系：(c-1)，           (c-2)，          (c-3)，         (c-4)，(c-5)，           (c-6），          (c-7)式中各X1和X2分别独立地为O或S；m为1或2；各R12为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基或羟基C1-4烷基；R13为氢，卤素或C1-4烷基。
8、根据权利要求1的方法，其特征在于在起始原料和制得的化合物中Het包含选自下述基团的杂环体系：可被一或二个取代基任意取代的吡啶基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及C1-6烷氧羰基；被一或两个取代基任意取代的嘧啶基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基；被C1-6烷基或卤素任意取代的哒嗪基；被一个或两个取代基任意取代的吡嗪基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及C1-6烷氧羰基；被C1-6烷基任意取代的吡咯基；放C1-6烷基任意取代的吡唑基；被C1-6烷基任意取代的咪唑基；被C1-6烷基任意取代的三唑基；被最多两个取代基任意取代的喹啉基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及三氟甲基；被最多两个取代基任意取代的异喹啉基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及三氟甲基；被最多两个取代基任意取代的喹喔啉基，所述取代基各独立地选自C1-6烷基、羟基、卤素、氰基及C1-6烷氧基；被C1-6烷基任意取代的喹唑啉基；被C1-6烷基任意取代的苯并咪唑基；被C1-6烷基任意取代的吲哚基；被最多两个取代基任意取代的5，6，7，8-四氢喹啉基，所述取代基各独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基以及三氟甲基；被最多两个取代基任意取代的5，6，7，8-四氢喹喔啉基，所述取代基各独立地选自C1-6烷基、羟基、卤素、氰基以及C1-6烷氧基；被C1-6烷基任意取代的噻唑基；被C1-6烷基任意取代的噁唑基；被C1-6烷基任意取代的苯并噁唑基；被C1-6烷基任意取代的苯并噻唑基。
9、根据权利要求1的方法，其特征在于在起始原料和制得的化合物中，Het为选自下列一组基团的单环酰胺环系：
Figure C9010152400111
(d-1)                 (d-2)               (d-3)                (d-4)式中X3为O或S；
R14为氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R15为氢，卤素，C1-6烷基或芳基；
G1为-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-N＝N-，-C(＝O)-CH2-
或-CH2-CH2-CH2-，其中的一个或两个氢原子各可独立
地由C1-6烷基取代；以及
G2为-CH2-CH2-，-CH2-N(R14)-或-CH2-CH2-CH2-，
其中的一个或两个氢原子各可独立地被C1-6烷基取代。
10、根据权利要求1的方法，其特征在于在起始原料和制得的化合物中，Het为选自下列一组基团的双环酰胺环系：(d-5)                  (d-6)                    (d-7)
Figure C9010152400121
(a-8)                    (d-9)                    (d-10)
Figure C9010152400122
(d-11)                   (d-12)                   (d-13)式中X4和X5各独立地为O或S；
各R16独立地为氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
各R17独立地为氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；以及
R18为氢，卤素，C1-6烷基或芳基；
其中基团(d-5)，(d-6)，(d-7)和(d-8)可
以通过用一个游离键代替氢原子或者基团R16和R17而分别地与
Alk或X相连；G3为-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，
-CH＝CH-O-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-，-NH-CH＝CH-，-NH-N＝CH-CH2-，
-NH-CH＝N-或-NH-N＝CH-；G4为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CCl-CH＝CH-，-CCl＝CH-CH＝CH-，
-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，
-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-
11、根据权利要求1a)的方法，其特征在于制备式(II)化合物、其N-氧化物、盐或立体异构体的方法，
Figure C9010152400131
(II)，式中A为下列各式基团：
-CH2-CH2-            (a-1)，
-CH2-CH2-CH2-       (a-2)，
-CH2-CH2-CH2-CH2-  (a-3)，
-CH2-O-               (a-4)，
-CH2-CH2-O-          (a-5)，或
-CH2-CH2-CH2-O-     (a-6)，其中在所述基团(a-1)-(a-6)中的一个或两个氢原子可被C1-6烷基取代；
R1为氢，卤素，C1-6烷磺酰基或氨磺酰基；
R2为氢，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基氨基；而
R3和R4各独立地为氢或C1-6烷基，所述方法包括：
在反应惰性溶剂中按技术上已知的方法使式(XVI)的哌啶胺与式(V)的羧酸或其官能衍生物进行反应，
Figure C9010152400132
(XVI)式中P1为保护基，(V)然后脱除所得中间体(XVII)中的保护基P1，
Figure C9010152400142
(XVII)并且需要时，可用适当的酸处理将式(II)化合物转化成其有治疗活性的无毒盐，或者反过来，用碱处理把盐转化成游离碱形式；和/或制备其N-氧化物形式和立体异构形式。
12、根据权利要求1b)的方法，其特征在于制备式(V)化合物、其盐或立体异构体的方法，
Figure C9010152400143
(V)式中A为下列各式基团：-CH2-CH2-            (a-1)，-CH2-CH2-CH2-       (a-2)，-CH2-CH2-CH2-CH2-  (a-3)，-CH2-O-               (a-4)，-CH2-CH2-O-          (a-5)，或-CH2-CH2-CH2-O-     (a-6)，其中所述基团(a-1)-(a-6)中的一个或两个氢原子可被C1-6烷基取代；
R1为氢，卤素，C1-6烷磺酰基或氨磺酰基；
R2为氢，氨基一或二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基氨基，所述方法包括在反应惰性溶剂中在胺的任意存在下，用烷基锂、碱金属、过渡金属或氨基化物处理式(XX)中间体：
Figure C9010152400151
(XX)式中W3表示氢或适当的活性离去基团，然后，用CO2或其中L′为适当离去基团的式L′-C(＝O)-L′试剂处理。
13、根据权利要求12的方法，其特征在于在起始原料及制得的化合物中R1为氯，R2为氨基。
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