FI101624B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(3-hydroksi-4-piperidinyy li)(dihydrobentsofuraani-, dihydro-2H-bentsopyraani- tai dihydrobentso dioksiini)karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote - Google Patents

Description

101624

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(3-hydroksi-4-piperidinyyli)(dihydrobentsofuraani-,dihydro-2H-bentso-pyraani- tai dihydrobent sodi oksiini) karboksamidi johdannaisten valmistamiseksi ja välituote 5

Muutamia substituoituja (3-hydroksi-4-piperidi-nyyli)bentsamidijohdannaisia on kuvattu maha-suoli-elin-ryhmän liikkuvuuden kiihottimina julkaisuissa EP-A-0 076 530, EP-A-0 299 566 ja EP-A-0 309 043.

10 Julkaisuissa ΕΡ--0 307 172, EP-A-0 124 783, DE- 3 702 005, EP-A-0 147 044, EP-A-0 234 872 ja US-4 772 459 kuvataan bentsofuraani-, bentsopyraani- tai bentsoksepii-ni-karboksamidijohdannaisia, joiden typessä on substi-tuenttina alkyyliaminoryhmä tai mono- tai bisyklinen hete-15 rorengas mahdollisesti alkyyliketjun välittämänä. Näiden yhdisteiden katsotaan olevan oksennuksenvastaisia, psykoo-sinvastaisia tai hermojännitystä laukaisevia aineita.

Julkaisuissa EP-A-0 068 700, BE-0 890 962, FR- 2 396 757 kuvataan dihydrobentsodioksiini-karboksamidi j oh -20 dannaisia, joiden typessä on substituenttina mono- tai bisyklinen heterorengas. Näiden yhdisteiden väitetään olevan käyttökelpoisia keskushermoston sairauksien hoidossa ja oksennuksenvastaisina aineina.

Tämän keksinnön mukaiset N-(3-hydroksi-4-piperidi-,, 25 nyyli)(dihydrobentsofuraani-, dihydro-2H-bentsopyraani- tai dihydrobentsodioksiini)karboksamidijohdannaiset eroavat niistä rakenteellisesti ja farmakologisesti edullisten maha-suoli-elinryhmän liikkuvuutta kiihottavien ominai-suuksiensa puolesta. Erityisesti näillä yhdisteillä osoit-30 tautuu olevan odottamattomia lynkkysuolen liikkuvuutta ·, lisääviä vaikutuksia.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(3-hydroksi-4-pi-peridinyyli)(dihydrobentsofuraani-, dihydro-2H-bentso-35 pyraani- tai dihydrobentsodioksiini)karboksamidijohdan- 2 101024 naisten, niiden suolojen tai stereokemiallisten isomeeri -muotojen valmistamiseksi, OR3 R1 10 jossa kaavassa A on radikaali, jonka kaava on -CH2-CH2- (a-1) , -CH2-CH2-CH2- (a-2) , 15 -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3) , -CH2-0- (a-4) , -CH2-CH2-0- (a-5) , tai -CH2-CH2-CH2-0- (a-6) , 20 jolloin radikaaleissa (a-1) - (a-6) yksi tai kaksi vety-atomia voi olla korvattu C^-alkyyliradikaalilla; R1 on vety tai halogeeni; R2 on amino, mono- tai di (C^-alkyyli) amino, aryyli-C^-al-kyyliamino tai C,.6-alkyylikarbonyyliamino; " ’ 25 R3 on vety tai CM-alkyyli; L on C3.6-sykloalkyyli, C5^-sykloalkanoni, C^-alkenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina aryyli, tai L on radikaali, jonka kaava on 30 -Alk-R5 (b-1) , -Alk-X-R6 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R8 (b-3), tai -Alk-Y-C (=0) -NR10RU (b-4) , 35 joissa kukin Alk on C^-alkaanidiyyli; ja 101624 3 R5 on vety, syaani, C^-alkyylisulfonyyliamino, C3^-syklo-alkyyli, C5.6-sykloalkanoni, aryyli, di (aryyli)metyyli tai Het; R6 on vety, C^-alkyyli, C^-sykloalkyyli, aryyli tai Het; 5 X on O tai NR7; mainitun R7:n ollessa vety, C^-alkyyli tai aryyli; R8 on vety, C,.6-alkyyli, C^-sykloalkyyli, aryyli, aryyli-C^-alkyyli, di(aryyli)metyyli tai C^-alkyylioksi; Y on NR9 tai suora sidos; jolloin R9 on vety, C^-alkyyli 10 tai aryyli; R10 ja R11 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C^-alkyyli tai aryyli tai R10 ja R11 yhdessä typpiatomin kanssa, johon R10 ja R11 ovat sitoutuneet, voivat muodostaa pyrrolidinyy-li- tai piperidinyylirenkaan, joissa on mahdollisesti sub-15 stituenttina C,.6-alkyyli, amino- tai mono-tai di (Cj^-alkyy-1i)amino; kunkin aryylin ollessa substituoimaton fenyyli tai fenyy-li, jossa on substituenttina 1, 2 tai 3 substituenttia, jotka on kukin itsenäisesti valittu sarjasta halogeeni, 20 hydroksi, C,.6-alkyyli, C,.6-alkyylioksi ja C^-alkyylikarbo- nyyli; ja kukin Het-ryhmä on radikaali, jolla on kaava y—(CH^ X1—(CH^ „ N<xiV^|

> i_r.2 ; > \ rI2 ; -i j-r» ; c ir3~R

25 (e-D. (c-2). (c-3), (c-4), l2 tai ^ : 30 te*5)· te-6). (c-7) jossa X1 ja X2 ovat O; m on 1 tai 2; ja R12 ja R13 merkitsevät kukin itsenäisesti vetyä tai Ci-C4-alkyyliä; tai Het on pyridinyyli, joka on mahdollisesti sub-stituoitu korkeintaan kahdella substituentilla, jotka on 35 valittu syanosta, CM-alkyylistä, CM-alkyylioksista ja 101624 4 hydroksista; pyrimidyyli, joka on mahdollisesti substi-tuoitu korkeintaan kahdella substituentilla, jotka on valittu syanosta, CM-alkyylistä, CM-alkyylioksista ja hydroksista; pyratsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 5 korkeintaan kahdella substituentilla, jotka on valittu syanosta, CM-alkyylistä, CM-alkyylioksista ja hydroksista; bentsimidatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C,.6-alkyylillä; tai Het on radikaali, jolla on kaava: 10 χ3 O ? ? rH-N^N— . . f|? — · (| ^~ ; O R15 (d-1) (0-¾ (d'3> (^) rvV“ : raV! , (¾¾ .

RIS R

2 0 (d-5) (dO (d_7) αχ CÄ; Cir.

.... 25 (d-5) (d-9) (d-11) „ “ c6" r!8 (d.\2) (d-13) jossa X3, X4 ja X5 ovat itsenäisesti O tai S; 35 R14 on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^-alkyyli; 101624 5 R15 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai aryyli; kukin R16 on itsenäisesti vety, halogeeni, C,.6-alkyy-li tai aryyli-C,.6-alkyyli; kukin R17 on itsenäisesti vety, halogeeni, Cj^-alkyy-5 li tai C^-alkyylioksi; R18 on vety, halogeeni, Cj^-alkyyli tai aryyli; G1 on -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(=0)-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, jolloin yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^-alkyylillä; 10 G2 on -CH2-CH2-, -CH2-N(R14)- tai -CH2-CH2-CH2-, jolloin yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^-alkyylillä; G3 on -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3- tai -S-CH=CH-; G4 on -CH=CH-CH=CH-, -CH=CC1-CH=CH-, 15 -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- tai -CH=N-CH=N-; ja jolloin radikaalit (d-5), (d-6), (d-7) ja (d-8) voivat olla liittyneet ryhmiin Alk tai X siten, että joko vety tai radikaali R16 tai R17 on korvattu sidoksella.

20 Edellä esitetyissä määritelmissä käytettynä "halo geeni" merkitsee yleisesti fluoria, klooria, bromia ja jodia; "C,.6-alkyyli" merkitsee suora- ja sivuketjuisia tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, bu-" 25 tyyliä, heksyyliä, 1-metyylietyyliä, 2-metyylipropyyliä ja näiden kaltaista radikaalia; "C^-sykloalkyyli" merkitsee yleisesti syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja sykloheksyyliä; "C^-sykloalkanoni" merkitsee yleisesti syklopentanonia ja sykloheksanonia; "C^-alkenyyli" merkit-30 see suora- ja sivuketjuisia hiilivetyradikaaleja, joissa on yksi kaksoissidos ja joissa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 2-propenyyliä, 3-butenyyliä, 2-butenyyliä, 2-pentenyyliä, 3-pentenyyli, 3-metyyli-2-butenyyliä ja näiden kaltaista radikaalia; ja kun C^-alkenyyli on substi-3 5 tuenttina heteroatomissa, silloin mainitun C3.6-alkenyylin, 101624 6 joka on sitoutuneena mainittuun heteroatomiin, hiiliatomi on ensisijaisesti tyydyttynyt; "C^-alkaanidiyyli" merkitsee kaksiarvoisia suora- tai sivuketjuisia hiilivetyradi-kaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 5 1,2-etaanidiyyliä, 1,3-propaanidiyyliä, 1,4-butaanidiyy- liä, 1,5-pentaanidiyyliä, 1,6-heksaanidiyyliä ja niiden sivuketjuisia isomeerejä.

Edellä mainittujen suolojen piiriin on tarkoitus sisällyttää terapeuttisesti aktiiviset toksittomat addi-10 tiosuolamuodot, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa. Jälkimmäisiä voidaan saada mukavasti käsittelemällä emäsmuotoa sellaisten sopivien happojen kuten epäorgaanisten happojen, esimerkiksi halogeenivetyhappojen, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon ja näiden kaltaisen 15 hapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja näiden kaltaisen hapon; tai orgaanisten happojen, esimerkiksi etik-kahapon, propionihapon, hydroksietikkahapon, 2-hydroksi-propionihapon, 2-oksopropionihapon, oksaalihapon, maloni-hapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, 2-hyd-20 roksimeripihkahapon, 2,3-dihydroksimeripihkahapon, 2-hyd- roksi-1,2,3-propaanitrikarboksyylihapon,metaanisulfoniha-pon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 4-metyyli-bentseenisulfonihapon, sykloheksaanisulfamiinihapon, 2-hydroksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksibentsoehapon ja .. 25 näiden kaltaisten happojen kanssa. Päinvastoin suolamuoto voidaan muuttaa alkalin kanssa käsittelemällä vapaaksi emäkseksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on happamia protoneja, voidaan myös muuttaa terapeuttisesti aktiivi-30 siksi toksittomiksi metalli- tai amiinisuolamuodoikseen käsittelemällä sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa.

Termin additiosuola puitteisiin sisältyvät myös hydraatit ja liuotin-additiomuodot, joita kaavan (I) mu-35 kaiset yhdisteet voivat muodostaa. Esimerkkejä sellaisista 101624 7 muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja näiden kaltaiset muodot.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia rakenteessaan, nimittäin ne, jot-5 ka sijaitsevat piperidiiniytimen 3- ja 4-asemassa. On selvää, että kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialli-sesti isomeeriset muodot on tarkoitus sisällyttää keksinnön piiriin. Edelleen tämän keksinnön yhdisteet voivat muodostaa cis/trans-isomeereja, erityisemmin mainituissa 10 piperidiiniytimen 3- ja 4-asemissa olevat substituentit voivat olla joko trans- tai cis-konfiguraatiota vastaavissa asemissa; ja myöskin sellaiset cis/trans-isomeerit on tarkoitus sisällyttää tämän keksinnön piiriin.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R5 ja R6 15 on Het, mainittu Het voi olla osittain tai täysin tyydyttynyt tai tyydyttymätön. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het on osittain tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja jossa on substituenttina hydroksi, merkapto tai amino, voivat myöskin esiintyä tautomeerimuodoissaan. Sellaiset 20 muodot, vaikkakaan niitä ei ole nimenomaan osoitettu edellä esitetyssä, on tarkoitus sisällyttää keksinnön piiriin.

Tyypillisiä syklisiä eettereitä ja tioeettereitä, jotka sisältyvät ryhmän Het määritelmän piiriin, voidaan esittää seuraavin kaavoin: 25 _r-ρζλη X1-(CH2)m X>-,2 -v-” ‘ "V-· > -O-.- ‘-5Θ-· ^c'^· (c-2). (c-3), (c-4), 30 x'—„ r—j| (c-5). (c-6). (c-7) 101624 δ joissa X1 ja X2 kumpikin itsenäisesti on O; m on 1 tai 2; kukin R12 on vety tai CM-alkyyli, ja R13 on vety tai CM-al-kyyli.

Toiseen Het-alaryhmään sisältyvät heterosykliset 5 rengassysteemit, jotka ovat ryhmän jäseniä, jonka muodostavat pyridinyyli, jossa on mahdollisesti substituentteina yksi tai kaksi substituenttia kumpikin itsenäisesti sarjasta hydroksi, syaani, CM-alkyyli ja CM-alkyylioksi; py-rimidinyyli, jossa on mahdollisesti substituentteina yksi 10 tai kaksi substituenttia kumpikin itsenäisesti sarjasta hydroksi, syaani, CM-alkyyli ja CM-alkyylioksi; pyratsi-nyyli, jossa on mahdollisesti substituentteina yksi tai kaksi substituenttia kumpikin itsenäisesti sarjasta hydroksi, syaani, CM-alkyyli ja CM-alkyylioksi; ja bentsimi- 15 datsolyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina C^-al-kyyli.

Tyypillisiä monosyklisiä amideja, jotka sisältyvät ryhmän Het määritelmän piiriin, voidaan esittää seuraavin kaavoin 20

, A- , rV Αν v V V

O R1S

25 (<M) (d-2) (d-3) (d4) joissa X3 on O tai S; R14 on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^-alkyyli; 30 R15 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai aryyli; v G1 on -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -C(=0)-CH2- tai -CH2-CH2- CH2-, jossa yksi tai kaksi vetyatomeista kumpikin itsenäisesti voi olla korvattu Cw-alkyylillä; ja 101624 9 G2 on -CH2-CH2-, -CH2-N(R14)- tai -CH2-CH2-CH2-, jossa yksi tai kaksi vetyatomeista kumpikin itsenäisesti voi olla korvattu C^-alkyylillä.

Tyypillisiä bisyklisiä amideja, jotka sisältyvät 5 tämän Het määritelmän piiriin, voidaan esittää seuraavin kaavoin: 10 (j^V^NR rf^V^N^16

R»6 R

(d-5) (d-6) (d-7)

15 O R>« O

' O-l ' Ογ- o (d-8) (d-9) (cMO) 20 0 II 0

k^N'N ' '· *“ C^Xn^N

pii 25 (d-11) (d-12) (d-13) joissa X4 ja X5 kumpikin itsenäisesti ovat O tai S; 30 kukin R16 itsenäisesti on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^-alkyyli; kukin R17 itsenäisesti on vety, halogeeni, Ci_6-alkyyli tai C^-alkyylioksi; ja R18 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai aryyli; 101624 10 jolloin radikaalit (d-5), (d-6), (d-7) ja (d-8) voivat olla yhdistetyt vastaavasti ryhmään Alk tai X korvaamalla joko vety tai radikaali R16 ja R17 vapaalla sidoksella; G3 on -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S- 5 CH=CH-, -CH=CH-0-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- tai -NH-N=CH- ; G4 on CH=CH-CH=CH-, -CH=CC1-CH=CH-, -CC1=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- tai -CH=N-CH=N-.

10 Ensisijaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety tai halogeeni; ja/tai R2 on vety tai amino; ja/tai R3 on vety tai CM-alkyyli; ja/tai R4 on vety; ja/tai L on kaavan (b-1) mukainen radikaali, jossa R5 on vety, C3.6-15 sykloalkyyli, C5.6-sykloalkanoni, aryyli tai Het; tai L on kaavan (b-2) mukainen radikaali, jossa X on O tai NH ja R6 on vety, CM-alkyyli, aryyli tai Het; tai L on kaavan (b-3) mukainen radikaali, jossa Y on NH tai suora sidos ja R8 on vety, CM-alkyyli, aryyli tai CM-al-20 kyylioksi; tai L on kaavan (b-4) mukainen radikaali, jossa Y on NH tai suora sidos ja R10 ja R11 kumpikin itsenäisesti ovat vety, C,.4-alkyyli tai aryyli tai R10 ja R11 yhdessä typpiatomin kanssa, johon mainitut R10 ja R11 ovat sitoutuneet, voivat 25 muodostaa pyrrolidinyyli- tai piperidinyyliradikaalin.

Ensisijaisempia yhdisteitä ovat ne ensisijaiset yhdisteet, joissa piperidiinirenkaan 3 ja 4 asemassa olevat substituentit ovat cis-konfiguraation mukaiset.

Erityisen ensisijaisia yhdisteitä ovat ne ensisi- . 30 jaisemmat yhdisteet, joissa R1 on halogeeni, R2 on amino, R3 ♦ on CM-alkyyli, R4 on vety ja A on kaavan (a-1) tai (a-2) mukainen radikaali, jossa happiatomin viereisessä hiili-atomissa on mahdollisesti substituenttina yksi tai kaksi C,.4-alkyylisubstituenttia.

35 Muita erityisen ensisijaisia yhdisteitä ovat ne ensisijaisemmat yhdisteet, joissa R1 on halogeeni, R2 on 101624 11 amino, R3 on CM-alkyyli, R4 on vety ja A on kaavan (a-5) mukainen radikaali.

Ensisijaisimpia yhdisteitä ovat ryhmän jäsenet, jonka muodostavat cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3-5 metoksi-1- [2- (l-okso-2 (1H) -ftalatsinyyli) etyyli] -4-piperi- dinyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloo-ri-2,3-dihydro-N- [3-metoksi-l- [ (tetrahydro-2-furanyyli) metyyli] -4-piperidinyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis- 4- amino-5-kloori-N- [1-[3 -(etyyli-2,3-dihydro-2-okso-1H- 10 bentsimidatsol-l-yyli)propyyli] -3-metoksi-4-piperidinyy- li]-2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino- 5- kloori-N-[1-(2-sykloheksyylietyyli)-3-metoksi-4-piperidinyyli] -2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloori-N- (l-etyyli-3-metoksi-4-piperidinyyli) -2,3- 15 dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloori- N-[1-[2 -(2,3-dihydro-7-metyyli-5-okso-5H-tiätsolo[3,2-a]-pyrimidin-6-yyli) etyyli] -3-metoksi-4-piperidinyyli] -2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidi,cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3-metoksi-l-[3-(1-metyylletoksi)propyyli]-20 4-piperidinyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi,cis-4-amino- 5-kloori-2,3-dihydro-N- (3-metoksi-1 -metyyli-4-piperidinyyli] -7-bentsofuraanikarboksamidi, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemiallisesti isomeeriset muodot tai ryhmän jäsenet, jonka muodostavat *: 25 cis-5-amino-6-kloori-N-(l-etyyli-3-metoksi-4-piperidinyy- li)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidi, cis-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N- [3-metoksi-l- [2- (1-metyyli-etoksi)etyyli]-4-piperidinyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-kar-boksamidi, cis-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[3-metoksi-30 1- [3- (1-metyylietoksi)propyyli]-4-piperidinyyli]-2H-1- • bentsopyraani-8-karboksamidi, niiden farmaseuttisesti hy väksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemiallisesti isomeeriset muodot tai ryhmän jäsenet, jonka muodostavat cis-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[3-metoksi-l-[(tetrahydro-35 2-furanyyli)metyyli]-4-piperidinyyli]-2H-l-bentsopyraani- 101624 12 8-karboksamidi, cis-8-amino-7-kloori-N-[1-[3-(3-etyyli-2,3 -dihydro-2 -okso- lH-bentsimidat sol -1 -yyli) propyyli ] - 3 -metoksi-4-piperidinyyli]-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksiini-5-karboksamidi, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-5 poadditiosuolat ja stereokemiallisesti isomeeriset muodot.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja tiettyjen niiden lähtöaineiden ja välituotteiden rakenteen esitysten yksinkertaistamiseksi, radikaali 10 /K0R! 1? /=<R' ~Vv'Γ'>_/R2 O ) 15 esitetään seuraavassa symbolilla D.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin nön mukaisesti patenttivaatimusessa 1 kuvatulla tavalla.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen piperidiini kaavan (III) 20 mukaisella välituotteella.

L—W + H—D N-alkylointi- reaktio *' (III) (II) 25 W, joka on esitetty yhdisteiden (III) ja (II) reak tiossa ja seuraavissa reaktiokaavioissa, on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, ensisijaisesti kloori, bromi tai jodi tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metaani sul f onyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyylioksi ja 30 näiden kaltaiset poistuvat ryhmät.

: Yhdisteen (II) N-alkylointireaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibent-35 seenissä, dimetyylibentseenissä, klooribentseenissä, me- 101624 13 toksibentseenissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa, al-kanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja näiden kaltaisessa alkanolissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetäänissä ja näi-5 den kaltaisessa liuottimessa, esterissä, esim. etyyliasetaatissa, γ-butyrolaktonissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pen-tanonissa ja näiden kaltaisessa ketonissa, eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydro-10 furaanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidis-sa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, heksametyylifosforitriamidissa,1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tet-rahydro-2(1H)-pyrimidinonissa,1,3-dimetyyli-2-imidatsoli-15 dinonissa, 1,1,3,3-tetrametyyliureassa, nitrobentseenissä, 1-metyyli-2-pyrrolidinonissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa tai sellaisten liuottimien seoksessa.

Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -karboksylaa-20 tin, -amidin, -oksidin, -hydroksidin tai -alkoholaatin, esim. natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin, kalium-karbonaatin, kalsiumoksidin, natriumasetaatin, natriumami-din, natriumhydroksidin, natriummetylaatin ja näiden kaltaisen emäksen tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi 25 amiinin, esim. N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinin, N,N-di-etyylietaaniamiinin, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamii-nin, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaanin, 4-etyylimorfoliinin ja näiden kaltaisen emäksen lisäämistä voidaan käyttää reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi. Eräissä 30 tapauksissa voi olla sopivaa lisätä jodidisuolaa, ensisijaisesti alkalimetallijodidia tai crown-eetteriäY esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaania ja tämänkaltaista ainetta. Sekoittaminen ja jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktion nopeutta. Lisäksi voi 35 olla edullista suorittaa mainittu N-alkylointi inertin 101624 14 atmosfäärin, kuten esimerkiksi hapettoman argonin tai typpikaasun suojaamana. Vaihtoehtoisesti mainittu N-alkyloin-ti voidaan suorittaa soveltamalla alalla tunnettuja faa-sinsiirto-katalyysireaktioiden olosuhteita. Mainittuihin 5 olosuhteisiin sisältyy reagenssien sekoittaminen, sopivan emäksen kanssa ja mahdollisesti inertin edellä määritellyn atmosfäärin suojaamana, sopivan faasinsiirtokatalyytin, kuten esimerkiksi trialkyylifenyylimetyyliammonium-, tetra -aikyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryy-10 lifosfoniumhaloidin, -hydroksidin, -vetysulfaatin ja näiden kaltaisten katalyyttien läsnä ollessa. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat olla sopivia reaktion nopeuden lisäämiseksi.

Tässä ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet 15 voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, trituroimalla ja kromatografoimalla.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan vaihtoehto!-20 sesti valmistaa pelkistys-N-alkylointireaktion avulla sopivasta kaavan L'=0 (VI) mukaisesta ketonista tai aldehy-distä, mainitun yhdisteen L'=0 ollessa kaavan L-H mukainen yhdiste, jossa kaksi geminaalista vetyatomia C,^-alkaanidi-yyli- tai C3^-sykloalkaanidiyyliosassa on korvattu =0:lla, 25 piperidiinin kanssa, jonka kaava on H-D (II).

L'*o + H—D φ reaktio (VI) (II) 30 Mainittu pelkistys-N-alkylointireaktio voidaan suo- rittaa tarkoituksenmukaisesti pelkistämällä reagenssien seosta sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Erityisesti reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai lämmittää reaktionopeuden lisäämiseksi. Sopivia liuottimia ovat 35 esimerkiksi vesi; C^-alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 101624 15 2-propanoli ja näiden kaltaiset alkoholit; esterit, esim. etyyliasetaatti, γ-butyrolaktoni ja näiden kaltaiset esterit; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani, 1,1'-oksibisetaani, 2-metoksietanoli ja näiden kaltaiset 5 eetterit; halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja näiden kaltaiset liuottimet; dipolaa-riset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformami-di, dimetyylisulfoksidi ja näiden kaltaiset liuottimet; karboksyylihapot, esim. etikkahappo, propionihappo ja näi-10 den kaltaiset hapot; ja sellaisten liuottimien seos. Termi "alalla tunnetut pelkistys-N-alkylointimenetelmät" tarkoittaa, että reaktio suoritetaan joko natriumsyaaniboori-hydridin, natriumboorihydridin, muurahaishapon tai sen suolan, esim. ammoniumformiaatin ja näiden kaltaisten pel-15 kistävien aineiden kanssa tai vaihtoehtoisesti vetyatmos-fäärissä, mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa ja/tai paineessa, sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi palladium-puuhiilen, platina-puuhiilen ja näiden kaltaisen katalyytin läsnä ollessa. Reagensseissa ja reaktiotuotteissa 20 olevien tiettyjen toiminnallisten ryhmien ei-toivotun edelleen hydrautumisen estämiseksi voi olla edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa katalyyttimyrkkyä, esim. tio-feenia, kinoliinirikkiä ja näiden kaltaista ainetta. Eräissä tapauksissa voi myös olla edullista lisätä reak-25 tioseokseen alkalimetallisuolaa, kuten esimerkiksi kalium- fluoridia, kaliumasetaattia ja näiden kaltaisia suoloja.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-2) mukainen radikaali ja R6 on Het, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa jonkin seuraavan alkylointimenetelmän mu-30 kaisesti.

Het—W* + HX-Alk-D

(VD) (I-b-2-a)

Het-X—Alk-D

Het-X-H + W2—Alk—D

35 (VTO) (IX) 101624 16

Yhdisteissä (VII) ja (IX) W1 ja W2 ovat sopivia poistuvia ryhmiä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori tai bromi, C^-alkyylioksi tai C^-alkyylitio, esim. me-toksi tai metyylitio tapauksessa W1 tai sulfonyylioksiryhmä 5 tai pyridiniumryhmä tapauksessa W2.

Alkylointireaktiot (VII) (I-b-2-a):n ja (VIII) (IX):n kanssa voidaan suorittaa alan tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. sekoittamalla reagensseja liuottimet ta tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esi-10 merkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja näiden kaltaisessa hiilivedyssä, alemmassa alkanolissa, esim. meta-nolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja näiden kaltaisessa alkoholissa, ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-15 pentanonissa ja näiden kaltaisessa ketonissa, eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydro-furaanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidis-sa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, 20 nitrobentseenissä, 1-metyyli-2-pyrrolidinonissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa tai kahden tai useamman sellaisen liuottimen seoksessa. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -vetykarbonaa-tin, -hydroksidin, -alkoholaatin, -hydridin, -amidin tai 25 -oksidin, esim. natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaa- tin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, natriummety-laatin, natriumhydridin, natriumamidin, kalsiumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin, kalsiumoksidin ja näiden kaltaisen emäksen tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi ter-30 tiaarisen amiinin, esim. Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin, N-(l- metyylietyyli)-2-propaaniamiinin, 4-etyylimorfoliinin ja näiden kaltaisen emäksen lisäämistä, voidaan käyttää hyväksi reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan 35 (b-4) mukainen radikaali, joita mainittuja yhdisteitä 101624 17 esittää kaava (I-b-4), voidaan valmistaa myös antamalla kaavan (X) mukaisen piperidiinin reagoida kaavan (XI) mukaisen amiinin kanssa.

c R10v 0 pio o

5 \ H K \ H

NH + W’-C—Y—Alk-D -► —c—Y—Alk—D

R„/ (XI) (X) ff-*»4)

Kaavassa (XI) vastineilla R10 ja Rn on samat merkitykset 10 kuin edellä on esitetty.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-4) mukainen radikaali ja Y on NR9, joita mainittuja yhdisteitä esittää kaavan (I-b-4-a), voidaan myös valmistaa antamalla kaavan (XII) mukaisen amidin reagoida kaavan 15 (XIII) mukaisen amiinin kanssa.

r,0\ y r10 p

N-C-W1 + H—NR9-Alk-D -► ^N-C-NR9-Alk-D

R,,/ R»' (ΧΠ) (ΧΠΙ) ö-l>4-a) 20

Reaktiot (XI) (X):n kanssa ja (XII) (XIII):n kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, ketonissa, · 25 esim. asetonissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. di- kloorimetaanissa, trikloorimetaanissa, eetterissä, esim.

1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliasetamidissa, N,N-dimetyyliform-30 amidissa tai sellaisten liuottimien seoksessa. Sopivaa i emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia, nat- riumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietaaniamiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaani-amiinia voidaan käyttää hyväksi reaktion aikana vapautu 101624 18 neen hapon sitomiseksi. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-3) mukainen radikaali ja Y on NR9, joita mainittuja yh-5 disteitä esittää kaava (I-b-3-a), voidaan myös valmistaa antamalla kaavan (XIV) mukaisen karboksyylihapon tai sen toiminnallisen johdannaisen reagoida kaavan (XIII) mukaisen amiinin kanssa.

O O

10 R*-C—OH + (ΧΠΙ) -— R8-C—NR9—Alk-D

(XIV) (I-b-3-a)

Mainitulla toiminnallisella johdannaisella tarkoitetaan 15 esim. halogenidia, symmetristä tai seka-anhydridiä tai esteriä, ensisijaisesti aktivoitua esteriä.

Mainittuja toiminnallisia johdannaisia voidaan valmistaa in situ tai haluttaessa eristää ja puhdistaa edelleen ennen reaktiota kaavan (XIII) mukaisen amiinin kans-20 sa. Toiminnallisia johdannaisia voidaan valmistaa noudattamalla alan tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi antamalla kaavan (XIV) mukaisen karboksyylihapon reagoida tionyyli-kloridin, fosforitrikloridin, fosforyylikloridin ja näiden kaltaisen aineen kanssa tai antamalla kaavan (XIV) mukai-— 25 sen karboksyylihapon reagoida asyylihalosenidin, esim.

asetyylikloridin, etyylikarbonokloridaatin ja näiden kaltaisen aineen kanssa. Tai välituotteet (XIV) ja (XIII) voidaan kytkeä sopivan reagenssin läsnä ollessa, joka pystyy muodostamaan amideja, esim. disykloheksyylikarbodi-30 imidin, 2-kloori-1-metyylipyridiniumjodidin ja näiden kal- :* täisen aineen läsnä ollessa.

Mainitut amidointireaktiot voidaan suorittaa mukavasti sekoittamalla reagensseja sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi halogenoidussa 35 hiilivedyssä, esim. dikloorimetäänissä, trikloorimetaanis- 101624 19 sa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. metyylibentseenissä ja tämänkaltaisessa liuottimessa, eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä tai 5 dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dime-tyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Lisäksi voi olla sopivaa lisätä sopivaa emästä, erityisesti tertiääristä amiinia kuten Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia. Vesi, alkoholi tai happo, jota 10 vapautuu reaktion aikana, voidaan poistaa reaktioseoksesta alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi tislaamalla aseotrooppisesti, muodostamalla komplekseja tai suolaa. Eräissä tapauksissa voi olla edullista jäähdyttää reaktioseosta. Edelleen voi olla edullista suo-15 jata amino- tai hydroksiryhmät reaktion ajaksi ei-toivot-tujen sivureaktioiden välttämiseksi. Sopivia suojaryhmiä ovat helposti poistettavissa olevat ryhmät, kuten CM-al-kyylikarbonyyli, CM-alkyylioksikarbonyyli, aryylimetyyli, tertiaarinen butyyli ja näiden kaltaiset suojaavat ryhmät.

20 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on NC-CH2- CH2-, joita mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-c), voidaan myös valmistaa alkyloimalla kaavan (II) mukainen pi-peridiini akrylonitriilin (XV) kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa • 25 hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa, alkanolissa, esim. meta-nolissa, etanolissa, 2-propanolissa ja näiden kaltaisessa alkanolissa, ketonissa, esim. 2-propanonissa ja tämänkaltaisessa ketonissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa 30 ja tämänkaltaisessa eetterissä tai sellaisten liuottimien ; seoksessa.

NC-CH=CH2 + H-D -»» NC-CH2-CH2—D

m ® <k> 101624 20

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös muuttaa toisikseen noudattamalla alalla tunnettuja toiminnallisen ryhmän muuntomenetelmiä. Muutamia esimerkkejä sellaisista menetelmistä esitetään seuraavassa.

5 Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa on suo- jaava dioksolaanirengas, voidaan poistaa asetyyliryhmä, jolloin saadaan vastaavia oksoyhdisteitä. Mainittu asetyy-liryhmän poisto voidaan suorittaa noudattamalla alalla laajalti tunnettuja menetelmiä, kuten esimerkiksi antamal-10 la lähtöaineiden reagoida happamessa vesipitoisessa väliaineessa .

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on syaani-substituentti, voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi sekoittamalla ja haluttaessa lämmittämällä syaanilähtöyhdis-15 teitä vetypitoisessa väliaineessa sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi platina-puuhiilen, Raney-nikkelin ja näiden kaltaisten katalyyttien läsnä ollessa ja mahdollisesti emäksen, kuten esimerkiksi Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin ja tämänkaltaisen amiinin tai hydroksidin, esim. natriumhyd-20 roksidin ja tämänkaltaisen emäksen läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkanolit, esim. metanoli, etanoli ja näiden kaltaiset alkanolit; eetterit, esim. tetrahydrofuraani ja tämänkaltaiset eetterit tai sellaisten liuottimien seos.

25 Muutamat edellä esitetyissä valmistuksissa mainitut välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, toisten ollessa uusia. Niitä voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, joilla valmistetaan mainittuja tunnettuja tai samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä. Muu-30 tamia sellaisten välituotteiden valmistusmenetelmiä selos-tetaan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.

Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan saada sopivasti substituoidusta kaavan (XVI) mukaisesta piperi-diinistä antamalla jälkimmäisen reagoida kaavan (V) mukai-35 sen reagenssin tai sen toiminnallisen johdannaisen kanssa 101624 21 noudattamalla amidointimenetelmiä, joita on selostettu edellä, ja poistamalla sen jälkeen näin saadussa välituotteessa (XVII) oleva suojaava Ρ’-ryhmä, noudattamalla alan tunnettuja menetelmiä, esim. hydrolysoimalla happamessa 5 tai alkalisessa väliaineessa tai hydraamalla katalyytti-sesti, p':n luonteesta riippuen.

OK3 OR1 R, P‘-N^-n—c—/j—poisto^ (n) (XVI) O ) (xvn) V.

Yhdisteellä (V) on kaava: R1 O ,_/ 15 " / \ W~C~\ /~~r2 (V) o/ )

Yhdisteen (XVI) reaktiossa yhdisteen (V) kanssa P1 20 merkitsee sopivaa suojaavaa ryhmää, joka on helposti poistettavissa hydraamalla tai hydrolysoimalla. Ensisijaisia suojaavia ryhmiä voivat olla esimerkiksi hydrogenolysoitu-vat ryhmät, esim. fenyylimetyyli ja tämänkaltaiset ryhmät tai hydrolysoituvat ryhmät, kuten CM-alkyylioksikarbonyy-.. 25 li, esim. bentsyylioksikarbonyyli ja tämänkaltaiset ryh mät .

Kaavan (II) mukaisten välituotteiden, joissa vastineilla R1, R2, R3, A ja P1 on edellä selostetut merkitykset, katsotaan olevan uusia yhdisteitä. Keksintö koskee myös 30 näitä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, jotka on kuvattu patenttivaatimuksessa 7.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja kaavan (II) mukaisten välituotteiden puhtaita stereokemiallisesti iso-meerisia muotoja voidaan saada käyttämällä alalla tunnet-35 tuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysi- 101624 22 kaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisin kiteytys-ja kromatografisin menetelmin, esim. vastavirtajakautuksen avulla ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti niiden diastereomeerisuoloja opti-5 sesti aktiivisten happojen tai niiden optisesti aktiivisten johdannaisten kanssa.

On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi isomeereik-seen, cis(+)-, cis(-)-, trans(+)- ja trans(-)-muodoiksi, 10 soveltamalla alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä.

Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada myös vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista stereokemiallisesti isomeerisista muodoista, edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on aikeeni- osa, voivat esiintyä "E"- tai "Z"-muodossa, jolloin mainitulla E- ja Z-merkinnällä on julkaisussa J. Org. Chem., 35, 2849 - 2868 (1970) selostetut merkitykset.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farma-20 seuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ja mahdollisilla stereoisomeerimuodoilla on edullisia maha-suoli-elimistön liikkuvuutta kiihottavia ominaisuuksia. Erityisesti näillä yhdisteillä osoittautuu olevan merkittäviä liikkuvuutta lisääviä vaikutuksia lynkkysuoleen. Jälkimmäistä ominai-.. 25 suutta osoittavat selvästi tulokset, joita on saatu seu- raavassa selostetussa "lynkkysuolen kohoamisesta johtuvien supistusten" kokeessa.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kiihottava vaikutus maha-suoli-elimistön liikkuvuuteen voidaan edelleen 30 osoittaa esimerkiksi erilaisin koemallein, joita on se-\ lostettu julkaisuissa The Journal of Pharmacology and

Experimental Therapeutics, 234, 775 - 783 (1985) ja Drug

Development Research 8, 243 - 250 (1986). Jälkimmäisessä artikkelissa selostettu "Gastric emptying of a liquid meal 35 in rats" -koe ja "Gastric emptying of an acaloric meal in 101624 23 conscious dog after administration of lidamidine" -koe osoittavat edelleen, että useat tyypillisistä yhdisteistä kiihdyttävät myös merkittävästi mahan tyhjentymistä.

Lisäksi näillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuo-loilla ja mahdollisilla stereoisomeerimuodoilla on erityinen reseptoria sitova profiili. Eräillä tämän keksinnön yhdisteiden ryhmillä, erityisesti yhdisteillä, joissa radikaalissa A ei ole substituenttina C^-alkyyli, on heikko 10 5HT3-antagonistinen vaikutus, joka on aiheutettu suurilla serotoniiniannoksilla marsun sykkyräsuoleen. Useimmilla keksinnön yhdisteistä ei osoittaudu olevan mitään ilmeisen selvää reseptoria sitovaa affiniteettia serotonergisten 5HT!- ja serotonergisten 5HT2-reseptorien kanssa ja niillä 15 on tai ei ole lainkaan vähäistä dopaminergistä antagonis-tivaikutusta.

Huomioimalla niiden hyödylliset maha-suoli-elimistön liikkuvuutta parantavat ominaisuudet, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan formuloida antotarkoituksia var-20 ten erilaisiksi muodoiksi.

Huomioimalla niiden maha-suoli-elimistön liikku vuutta kiihottavan kyvyn ja erityisesti niiden kyvyn parantaa lynkkysuolen liikkuvuutta, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia normalisoimaan tai paranta-25 maan mahan ja suoliston tyhjentymistä potilaissa, jotka kärsivät häiriintyneestä liikkuvuudesta, esim. mahan ja/ tai ohutsuolen ja/tai paksusuolen heikentyneestä matamis-liikkeestä.

Yhdisteet (I) ovat käyttökelpoisia hoidettaessa 30 lämminverisiä eläimiä, jotka kärsivät maha-suoli-elimistön '· liikkuvuushäiriöistä, kuten esimerkiksi mahan velttoudes ta, ilmavaivaisesta ruoansulatushäiriöstä, haavattomasta ruoansulatushäiriöstä, tukkeutuman kaltaisesta tilasta ja erityisesti heikentyneestä paksusuolen läpikulusta. Eräil-35 lä erityisillä keksinnön yhdisteillä on myös terapeuttista 101624 24 vaikutusta hoidettaessa ylemmän suolen liikkuvuutta ja mahan ja ruokatorven takaisinvuotohäiriöitä.

Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus 5 Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa oli 8,1 osaa 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksyylihappoa 218 osassa trikloorimetaania ja 3,43 osaa N,N-dietyyli-etaaniamiinia, lisättiin tiputtamalla 3,63 osaa etyyli- 10 klooriformiaattia, pitämällä lämpötila 10 °C.-n alapuolella. Puolen tunnin sekoittamisen jälkeen 10 °C:ssa koko seos lisättiin liuokseen, jossa oli 6,26 osaa etyyli-4-amino-3-metoksi-l-piperidiinikarboksylaattia 145 osassa trikloorimetaania 10 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin puo-15 li tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä, 5-%:isella NaOH:lla ja vedellä ja sitten kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoi-tiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,3 osaa (93,2 %) etyyli-20 cis-4- [ (4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bent-sofuranyyli) karbonyyliamino] -3 -metoksi -1 -piperidiinikar-boksylaattia (välituote 1).

b) Seosta, jossa oli 12,3 osaa välituotetta 1, 15,9 osaa kaliumhydroksidia ja 156 osaa 2-propanolia, sekoitet- · 25 tiin 12 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos haihdu tettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin vettä. Koko seos haihdutettiin jälleen kuiviin ja jäännös laimennettiin vedellä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin 30 kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,24 osaa (71,0 %) cis-4-ami-35 no-5-kloori-2,3-dihydro-N- (3-metoksi-4-piperidinyyli) -2,2- 101624 25 dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksamidia; sp. 179,3 °C (välituote 5) .

Samalla tavalla valmistettiin myös taulukossa 1 lueteltuja välituotteita.

5

Taulukko 1 OR3 Cl

r~< m _/==K

HN V—NH—C—d λ—NH2 o vantuo-j te nro · R·^ -O-A- sp. ( C) 15 2* -CH3 -0-(CH2)2- 210?9 3 -H -0-(CH2)2- 260,4 4 -CH3 -0-(CH2)2-0- 5 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 179,3 6 -CH3 -0-CH(CH3)-CH2- 199,7 20 7 -CH3 -0-(CH2)3- 225,2 *Huom. Välituotetta nro 2 varten jäännökseen ei lisätty vettä.

25 Esimerkki 2 a) Liuosta, jossa oli 9,1 osaa 5-kloori-2,3-dihyd-ro-4-bentsofuraaniamiinia [selostettu julkaisussa J. Het. Chem. , 17(6) 1333 (1980)], 9,6 osaa N-bromisukkiini-imidiä ja 130,5 osaa bentseeniä, sekoitettiin tunnin ajan kiehu-30 mislämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin 387,4 osaan trikloorimetaania. Liuos pestiin vedellä (2 x 200 osalla). Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CjHu/CHjClj 35 50:50). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois, joi- 101624 26 loin saatiin 11,8 osaa (87,9 %) 7-bromi-5-kloori-2,3-di- hydro-4-bentsofuraaniamiinia (välituote 8).

b) Jäähdytettyyn (-70 °C) ja sekoitettuun seokseen, jossa oli 15,6 osaa n-butyylilitiumin heksaaniliuosta, 5 2,5-mol. ja 44,5 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiput tamalla liuos, jossa oli neljä osaa välituotetta 8, 26,7 osassa tetrahydrofuraania typpivirran suojaamana. Reaktio-seosta sekoitettiin tunnin ajan noin -60 °C:ssa ja kaadettiin kyllästettyyn suspensioon, jossa oli hiilidioksidia 10 (jäätä) 44,5 osassa tetrahydrofuraania. Koko seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan sekoittaen ja lisättiin 80 osaa vettä. Vesikerros neutraloitiin kloorivetyhapolla ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 1,1 osaa (32,2 %) 4-15 amino-5-kloori-2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksyylihap-poa; sp. 258,4 °C (välituote 9). Samalla tavalla valmistettiin myös 8-amino-7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodiok-siini-5-karboksyylihappoa (välituote 10).

Esimerkki 3 20 a) Seosta, jossa oli 40 osaa metyyli-4-(asetyyli- amino)-5-kloori-2-(2-propiinioksi)bentsoaattia ja 172 osaa fenoksibentseeniä, sekoitettiin 45 minuuttia 230 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin petrolieet-teriin. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suoda-*: 25 tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH 97:3). Haluttujen fraktioiden eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 11,9 osaa (33,8 %) metyyli-5-(asetyyliamino)-6-kloori-2H-30 l-bentsopyraani-8-karboksylaattia (välituote 11).

« b) Seosta, jossa oli 31,3 osaa välituotetta 11, 31 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 395 osaa metanolia, hyd-rattiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa neljän osan kanssa palladium-puuhiili-katalyyttiä, 10-%:ista. 35 Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin 101624 27 pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoi-tiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) . Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kro-5 matografoimalla kolonnissa kahdesti (silikageeli; CH2C12/ CH3OH 97,5:2,5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,1 osaa (69,7 %) metyyli-5-(asetyyliamino)-3,4-dihydro-2H-l-10 bentsopyraani-8-karboksylaattia; sp. 175,1 °C.

c) Seosta, jossa oli 19,1 osaa välituotetta 12, 10,22 osaa N-kloorisukkiini-imidiä ja 237 osaa asetonit-riiliä, sekoitettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 300 osaan 15 vettä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibis-propaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,8 osaa (81,5 %) metyyli-5-(asetyyliami-20 no) -6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-8-karboksy- laattia; sp. 184,2 °C (välituote 13).

d) Seosta, jossa oli 1,34 osaa välituotetta 13, 2,62 osaa kaliumhydroksidia ja 20 osaa vettä, sekoitettiin kolme tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen 25 reaktioseos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 väkevällä kloo-rivetyhapolla. Sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,65 osaa (60,7 %) 5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-8-karboksyylihappoa; sp .

225,9 °C (välituote 14).

30 Esimerkki 4 a) Liuokseen, jossa oli 104,6 osaa metyyli-2-hyd-roksi-4-(asetyyliamino)bentsoaattia 470 osassa N,N-dime-tyyliformamidia, lisättiin annoksittain 24 osaa natrium-hydridin mineraaliöljydispersiota (50 %) typpiatmosfäärin 35 suojaamana. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpöti- 101624 28 lassa siihen lisättiin liuos, jossa oli 55,2 osaa 3-kloo-ri-2-metyyli-1-propeenia 47 osassa N,N-dimetyyliformami-dia. Sekoittamista jatkettiin kolme päivää 50 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 5 dikloorimetääniin. Tämä liuos pestiin vedellä, 10-%:isella natriumhydroksidillä ja vedellä ja sitten kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 65,8 osaa (50,0 %) metyyli-4-10 (asetyyliamino) -2- [ (2-metyyli-2-propenyyli)oksi]bentsoaat-tia (välituote 15).

b) Seosta, jossa oli 72 osaa välituotetta 15 ja 226 osaa l-metyyli-2-pyrrolidinonia, sekoitettiin 1,5 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos 15 kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 35,4 osaa (49,8 %) metyyli-20 4- (asetyyliamino) -2-hydroksi-3- (2-metyyli-2-propenyyli) - bentsoaattia. Emäliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös suspendoitiin sen jälkeen veteen ja kiteytettiin uudelleen 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin vielä 17,6 osaa (24,8 %) metyyli-4-(asetyyliamino)-2-hydroksi-3-(2-metyy-*: 25 li-2-propenyyli)bentsoaattia. Kokonaissaanto: 53,0 osaa (74,6 %) (välituote 16).

c) Seosta, jossa oli 126 osaa välituotetta 16 ja 1 220 osaa muurahaishappoa, sekoitettiin 20 tuntia kiehumislämpöt ilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaa- 30 dettiin jääveteen ja koko seos uutettiin dikloorimetaanil- « la (2 x). Yhdistetyt uutteet pestiin 10-%:isella natrium-hydroksidilla ja vedellä ja sitten kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivat-35 tiin, jolloin saatiin 105,5 osaa (83,3 %) metyyli-4-(ase- 101624 29 tyyliamino)-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikar-boksylaattia (välituote 17).

d) Seosta, jossa oli 10,5 osaa välituotetta 17, 5,87 osaa N-kloorisukkiini-imidiä ja 158 osaa asetonitrii- 5 liä, sekoitettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin 10 erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,9 osaa (99,9 %) metyyli-4 -(asetyyliamino)-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dime-tyyli-7-bentsofuraanikarboksylaattia (välituote 18).

e) Seosta, jossa oli 11,9 osaa välituotetta 18, 22,4 osaa kaliumhydroksidia ja 200 osaa vettä, sekoitet- 15 tiin kolme tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 - 5.

Sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,1 osaa (83,8 %) 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dime- tyyli-7-bentsofuraanikarboksyylihappoa (välituote 19).

20 B. Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 3,9 osaa välituotetta 2, 2,54 osaa natriumkarbonaattia, yksi kide kaliumjodidia ja 144 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin tunnin ajan kie-25 humislämpötilassa käyttämällä veden erottajaa. Sen jälkeen kun oli lisätty 3,2 osaa 1-(2-kloorietyyli)-3-etyyli-2,3-dihydro-lH-bentsimidatsol-2-onia, sekoittamista jatkettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdu-30 tettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla • kolonnissa (silikageeli; CH2C12/CH30H 96:4) . Halutun frak tion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin 2,21-oksibispropaanista. Tuote kuivattiin vakuumissa 70 °C:ssa, jolloin saatiin 2,30 osaa (37,3 %) cis-4-amino-35 5-kloori-N- [1- [2-(3-etyyli-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimi- 101624 30 datsol-l-yyli) etyyli] -3 -metoksi-3 -piperidinyyli] -2,3-di-hydro-7-bentsofuraanikarboksamidia; sp. 173,7 °C (yhdiste 1) .

Esimerkki 6 5 Seosta, jossa oli 4,2 osaa 3-(2-bromietyyli)-2-me- tyyli-4H-kinatsolin-4-oni-monohydrobromidia, 3,3 osaa välituotetta 2, 4,24 osaa natriumkarbonaattia, 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia ja muutama kide kaliumjodidia, sekoitettiin 20 tuntia kiehumislämpötilassa. Liuotin haihdutet-10 tiin pois ja jäännös jaettiin trikloorimetaaniin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kahdesti kromatografoimalla kolonnissa (si-likageeli; CHCI3/CH3OH 97:3; HPLC; silikageeli; C6H5-CH3/i.

15 C3H7OH 80:20) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 3,10 osaa (60,5 %) cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihyd-ro-N- [3-metoksi-l- [2- (2-metyyli-4-okso-3 (4H) -kinatsolinyy-20 li)etyyli]-4-piperidinyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidia; sp. 274,9 °C (yhdiste 30).

Esimerkki 7

Seosta, jossa oli 4,07 osaa välituotetta 7, 3,82 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentano-' 25 nia, sekoitettiin ja kiehutettiin (vettä erottaen) tunnin ajan. Lisättiin 2,7 osaa 6-kloori-2-(3-klooripropyyli)-2H-pyridatsin-3-onia ja sekoittamista kiehumislämpötilassa jatkettiin yön ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Tämä liuos pestiin 30 vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kui viin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2C12/CH30H (NH3) 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös muuttui kiinteäksi 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja 35 kuivattiin, jolloin saatiin 3,9 osaa (63,7 %) cis-5-amino- 101624 31 6-kloori-N-[1-[3-(3-kloori-1,6-dihydro-6-okso-l-pyridatsi-nyyli)propyyli]-3-metoksi-4-piperidinyyli]-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-8-karboksamidia; sp. 149,5 °C (yhdiste 136).

Esimerkki 8 5 Seosta, jossa oli 3,4 osaa välituotetta 7, 3,16 osaa tetrahydro-2-furaanimetanoli-metaanisulfonaattia (esteriä) , 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia ja 1,58 osaa natriumkarbonaattia, sekoitettiin ja kiehutettiin (vettä erottaen) 30 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja 10 jäännös laimennettiin vedellä. Tuote uutettiin dikloorime-taanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2C12(CH30H 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin 15 pois ja jäännös suspendoitiin 2,2-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,44 osaa (57,6 %) cis-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[3-metok-si-1-((tetrahydro-2-furanyyli)metyyli]-4-piperidinyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidia, sp. 158,1 °C (yhdiste 20 76) .

Esimerkki 9

Seosta, jossa oli 3,53 osaa välituotetta 5, 2,1 osaa 1-(3-klooripropyyli)-3-etyyli-2-imidatsolidinonia, 94 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja 1,58 osaa natriumkarbo-25 naattia, sekoitettiin 20 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös laimennettiin vedellä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimal-30 la kolonnissa (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) 96:4). Halutun fraktion sisältävä eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,18 osaa (70,0 %) cis-4-amino-5-kloori-N-[1-[3-(3-etyyli-2- 35 okso-l-imidatsolidinyyli)propyyli]-3-metoksi-4-piperidi- 101624 32 nyyli] -2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikarboks-amidi-etaanidioaattia (1:1, sp. 208,0 °C (yhdiste 121).

Esimerkki 10

Seosta, jossa oli 2,6 osaa 2-jodimetyyli-1,3-di-5 oksolaania, 3,3 osaa välituotetta 2, 2,12 osaa natriumkarbonaattia ja 47 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 3 päivää 70 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin dikloori-metaaniin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros 10 erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla kolonnissa (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH 95:5) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä (johon oli lisätty muutama pisara 15 vettä). Tuote suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa, jolloin saatiin 2,3 osaa (55,8 %) cis-4-amino-5-kloori-N- [1- (1,3-dioksolan-2-yylimetyyli) -3-metoksi-4-piperidinyyli] -2,3 -dihydro-7-bentsofuraanikar-boksamidia; sp. 149,1 °C (yhdiste 83).

20 Esimerkki 11

Seosta, jossa oli 2,78 osaa 1-(3-klooripropyyli)-2-metyyli-lH-bentsimidatsolia, 3,3 osaa välituotetta 2, 2,04 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 94 osaa N,N-dimetyyli-formamidia, sekoitettiin 20 tuntia 70 °C.-ssa. Reaktioseos 25 haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä (johon oli lisätty muutama pisara vettä), jolloin saatiin 30 2,30 osaa (44,6 %) cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3- metoksi-1- [3- (2-metyyli-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyy-li]-4-piperidinyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi-monohyd-raattia; sp. 151,5 °C (yhdiste 27).

101624 33

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 3,3 osaa välituotetta 2, 4,4 osaa eteyyli-N-(2-oksoetyyli)-N-fenyylikarbamaattia, kaksi osaa 4-%:ista tiofeenin metanoliliuosta ja 198 osaa metanolia, 5 hydrattiin normaalipaineessa ja 50 °C:ssa kahden osan kanssa 5-%:ista palladium-puuhiili-katalyyttiä. Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) . Yh-10 distetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2C12 (CH3OH 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivat-15 tiin, jolloin saatiin 3,08 osaa (58,6 %) etyyli-cis-N-[2-[4-[[(4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli)kar-bonyyli]amino]-3-metoksi-l-piperidinyyli]etyyli]-N-fenyy-likarbamaatti-hemihydraattia; sp. 116,4 °C (yhdiste 57).

Esimerkki 13 20 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 3,4 osaa väli tuotetta 7, kaksi osaa tetrahydrofuraania, kaksi osaa 4-%:ista tiofeenin metanoliliuosta ja 119 osaa metanolia, lisättiin hydrauksen aikana tiputtamalla seos, jossa oli 11 ml 10-%:ista asetaldehydin tetrahydrofuraaniliuosta ja ·: 25 8,9 osaa tetrahydrofuraania. Hydrauksen päätyttyä kata lyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja tämä liuos pestiin vedellä (2 x) , kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitrii-30 listä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,66 osaa (72,3 %) cis-5-amino-6-kloori-N-(1-etyy-li-3-metoksi-4-piperidinyyli)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-raani-8-karboksamidia; sp. 153,8 °C (yhdiste 81).

101624 34

Esimerkki 14

Seosta, jossa oli kolme osaa 1-heksanaalia, 3,7 osaa välituotetta 3, yksi osa 4-%:ista tiofeenin metanoli-liuosta ja 242,5 osaa 2-metoksietanolia, hydrattiin nor-5 maalipaineessa ja 50 °C:ssa kahden osan kanssa 5-%:ista platina-puuhiili-katalyyttiä. Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) 98:2). Halutun 10 fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote kuivattiin vakuumissa 70 °C:ssa, jolloin saatiin 3,20 osaa (68,5 %) cis-4-amino-5-kloori-N-(l-heksyyli-3-hydroksi-4-piperidinyyli)-2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidia; sp. 130,4 °C (yhdis-15 te 8).

Esimerkki 15

Seosta, jossa oli 4,5 osaa (1,1-dimetyylietyyli) (2-oksoetyyli)metyylikarbamaattia, 5,5 osaa välituotetta 2, yksi osa 4-%:ista tiofeenin metanoliliuosta, 198 osaa me-20 tanolia ja kaksi osaa kaliumasetaattia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa kahden osan kanssa 10-%:ista palladium-puuhiili-katalyyttiä. Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin trikloorimetaaniin 25 ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muuttui kiinteäksi 2,2 '-oksibispropaanis-sa (johon oli lisätty muutama pisara vettä). Tuote suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja kuivattiin vakuumissa 30 40 °C:ssa, jolloin saatiin 6,3 osaa (76,7 %) (1,1-dimetyy- \ lietyyli) -cis- [2- [4- [ (4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-7-bent- sofuranyyli)karbonyyliamino] -3-metoksi-l-piperidinyyli] -etyyli]metyylikarbamaattia (yhdiste 41).

101624 35

Esimerkki 16

Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 17,4 osaa välituotetta 2, 195 osassa 2-propanolia, lisättiin 4,03 osaa 2-propeeninitriiliä. Sekoittamista kiehumislämpötilassa jat-5 kettiin 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 14,8 osaa (73,7 %) cis-4-amino-5-kloori-N-[1-(2-syaa-nietyyli) -3-metoksi-4-piperidinyyli] -2,3-dihydro-7-bentso-10 furaanikarboksamidia; sp. 190,7 °C (yhdiste 97).

Esimerkki 17

Liuosta, jossa oli 15,7 osaa cis-4-amino-5-kloori-N- [1- (syaanimetyyli) -3-metoksi-4-piperidinyyli] -2,3-dihyd-ro-7-bentsofuraanikarboksamidia 178 osassa tetrahydrofu-15 raania ja 158 osassa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa kuuden osan kanssa Raney-nikkeliä. Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silika-20 geeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) 93:7). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilis-tä (johon oli lisätty muutama pisara vettä). Tuote suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja kuivattiin 40 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 8,5 osaa (53,6 %) cis-4-amino-N-[1-25 (2-aminoetyyli)-3-metoksi-4-piperidinyyli]-5-kloori-2,3- dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidia (yhdiste 35).

Esimerkki 18 Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 3,8 osaa cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3-metoksi-l- [2-3 0 (metyyliamino) etyyli] -4-piperidinyyli] -7-bentsofuraanikar- boksamidi-monohydraattia 104,3 osassa trikloorimetaania, lisättiin 1,3 osaa 1-pyrrolidiinikarbonyylikloridia. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa lisättiin tiputtamalla 1,31 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia pitämällä lämpö-35 tila 10 °C:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin 20 tun- 101624 36 tia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä (johon oli lisätty hiukan vettä). Tuote suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja kuivattiin 5 vakuumissa 40 °C:ssa, jolloin saatiin 3,3 osaa (73,6 %) cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N- [3-metoksi-l- [2- [metyyli (1-pyrrolidinyylikarbonyyli) amino] etyyli] -4-piperidinyy-li]-7-bentsofuraanikarboksamidi-monohydraattia; sp .

112,0 °C (yhdiste 43).

10 Esimerkki 19

Seosta, jossa oli 1,4 osaa 2-kloori-3-pyridiinikar-bonitriiliä, 3,2 osaa cis-4-amino-N-[1-(4-aminobutyyli)-3-metoksi-4-piperidinyyli]-5-kloori-2,3-dihydro-7-bentsofu-raanikarboksamidia, 65,8 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 15 1,3 osaa natriumkarbonaattia, sekoitettiin 20 tuntia 70 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (sili-20 kageeli; CHCl3/CH3OH(NH3) 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibis-propaanista. Tuote kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 1,44 osaa (35,4 %) cis-4-amino-5-kloori-N-[1-[4-[(3-syaani-2-pyridinyyli)amino]butyyli]-3-metoksi-4-: 25 piperidinyyli]-2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidi- hemihydraattia; sp. 129,7 °C (yhdiste 6).

Esimerkki 20

Seosta, jossa oli 1,18 osaa 2-kloori-4(3H)-kinatso-liinia, 2,40 osaa yhdistettä 35 ja minimaalinen määrä N,N-30 dimetyyliformamidia, sekoitettiin kolme tuntia 120 °C.-ssa.

\ Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos jaettiin dikloorimetää niin ja metanoliin liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa 35 (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH 90:10) . Halutun fraktion eluentti 101624 37 haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilis-tä (johon oli lisätty hieman vettä). Tuote suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,95 osaa (37,5 %) cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[1-[2-[(3,4- 5 dihydro-4-okso-2-kinatsolinyyli) amino] etyyli] -3-metoksi-4-piperidinyyli] - 7-bentsofuraanikarboksamidi-seskvihyd-raattia; sp. 191,8 °C (yhdiste 88).

Esimerkki 21

Seosta, jossa oli 4,69 osaa cis-4-amino-N-[1-(2-10 aminoetyyli) -3-metoksi-4-piperidinyyli] -5-kloori-2,3-di- hydro-2,2 -dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksamidi-dihydro-kloridia, 1,54 osaa 2-kloori-3-metyylipyridatsiinia ja 1,68 osaa kalsiumoksidia, sekoitettiin 20 tuntia 120 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennet-15 tiin vedellä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla (3 x). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2C12/CH30H (NH3) 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös muutettiin 20 etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,38 osaa (23,1 %) cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3-metoksi -1-[2 -[(3 -metyyli-2-pyratsinyyli) amino] etyyli] -4 -piperidinyyli] -2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksamidi-etaanidioaatti (1:1) -·; 25 monohydraattia; sp. 117,1 °C (yhdiste 130).

Esimerkki 22

Seosta, jossa oli viisi osaa cis-5-amino-N-[1-(3-aminopropyyli)-3-metoksi-4-piperidinyyli]-6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidia, 3,2 osaa 2-30 metyylitio-4-pyrimidinolia ja 79 osaa asetonitriiliä, se-' koitettiin viikonlopun ajan kiehumislämpötilassa. Reaktio- seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin dikloorime-taaniin ja ammoniakkiin (vesipitoiseen) liukeneviin osiin. Vesikerros erotettiin ja uutettiin uudelleen dikloorime- 101624 38 taanilla (2 x) . Yhdistetyt dikloorimetaanikerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) 95:5). Haluttujen fraktioiden eluentti 5 haihdutettiin pois ja jäännökset kiteytettiin erikseen asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 70 °C:ssa, jolloin saatiin ensimmäisenä fraktiona 2,22 osaa (35,2 %) cis-5-amino-6-kloori-3,4-di-hydro-N- [1- [3- [ (4-hydroksi-2-pyrimidinyyli)amino]propyy-10 li] -3-metoksi-4-piperidinyyli] -2H-l-bentsopyraani-8-kar- boksamidi-hemihydraattia; sp. 142,6 °C ja toisena fraktiona 1,00 osaa (15,9 %) cis-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N- [1-[3-[(4-hydroksi-2-pyrimidinyyli)amino]propyyli]-3-metoksi-4-piperidinyyli]-2H-1-bentsopyraani-8-karboksami-15 di-hemihydraattia; sp. 143,5 °C. Kokonaissaanto: 3,22 osaa (51,1 %) tuotetta (yhdiste 128).

Esimerkki 23

Seosta, jossa oli 5,4 osaa cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3-metoksi-l-[3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-20 yy1i)propyyli]-4-piperidinyyli]-2,2-dimetyyli-7-bentsofu- raanikarboksamidia ja 85 ml l-%:ista rikkihapon vesiliuosta, sekoitettiin kaksi tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x). Yhdistetyt uutteet *: 25 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2C12/CH30H 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 30 2,4 osaa (51,6 %) cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3- metoksi-1- (4-oksopentyyli) -4-piperidinyyli] -2,2-dimetyyli- 7-bentsofuraanikarboksamidi-hemihydraattia; sp. 137,7 °C (yhdiste 112).

101624 39

Esimerkki 24

Seosta, jossa oli 6,3 osaa yhdistettä 41, 23,4 osaa 2-propanolia, joka oli kyllästetty kloorivetyhapolla ja 198 osaa metanolia, sekoitettiin 15 minuuttia kiehumisläm-5 potilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen ja koko seos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla. Tuote uutettiin trikloori-metaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä (johon 10 oli lisätty muutama pisara vettä). Tuote suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa, jolloin saatiin 3,8 osaa (72,9 %) cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3-metoksi-l-[2-(metyyliamino)etyyli]-4-piperi-dinyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi-monohydraattia (yh-15 diste 42) .

Taulukossa 2 lueteltuja yhdisteitä valmistettiin samanlaisten menetelmien mukaisesti, joita on selostettu missä tahansa edellä esitetyistä esimerkeistä 5-24.

2 0 Taulukko 2 OR3 Cl L2—(CH2)n-N Y-NH-C—/ \—NH2

25 <M

^— A )

Yhd. Es. L.2 n -O-A- emäs/suo- sp.

nro nrö lamuoto (°C\ 30-----δ--------

: A

1 5 h3Ci-nQn- 2 -CH3 -0-(CH2)2- 173,7 I1 ö ΓΓΊ I 1 101624 40 ! Yhd. Es. L2 n R3 -OA- emäs/suo- sp.

nro nro____lamuoto (°Q

2 5 2 -CH3 -0-(CH2)2- 171,0 o 5 3 11 4-F-QH4-O- 3 -CH3 -0-(CH2)2- 138,6 4 11 CN- 3 -CH3 -0-(CH2)2- 5 17 H2N- 4 -CH3 -0-(CH2)2- 6 19 3-syaani-2-pyridyy- 4 -CH3 -0-(CH2)2- 1/2 H20 129,7 li-NH- 7 5 1^? 2 *H -0-(CH2)2- 209,9 ι° o 8 14 H- 6 -H -0-(CH2)2- 130T4 9 9 2-pyridyyli 1 *H -0-(CH2)2- 159,4 10 9 2-pyridyyli 1 -CH3 -0-(CH2)2- 150,4 H 5 l-pyrrolidinyyli-C (O) 3 -CH3 -0-(CH2)2- 183,7 12 8 tetrahydro-2-furanyyli 1 -CH3 -0-(CH2)2- 172,2

O

u 13 5 hsC!—n^Nj- 3 -CH3 -0-(CH2)2- 1/2 H20 134,3 ö 20 '— 14 14 H- 6 -CH3 -0-(CH2)2- 129,8 o 15 5 ihC-rAx- 2 -CH3 -CHOW 161,8

\_J

O

25 16 5 2 "ch3 -0-(CH2)2- 123 OCHj 17 11 3 ‘CH3 -0-(CH2)2- H20 124 OCH, on 18 5 2-CH3-l,3-dioksolan- 3 .CH3 .0-(CH2)2- H20 118,7 ou 2-yyli v 19 23 CH3-C(0)- 3 -CH3 -0-(CH2)2- 129,8 20 11 c.C6Hn- 2 *CH3 -0-(CH2)2- H20 117,3 21 13 H- 2 -CH3 -0-(CH2)2- H20 134,7 o 35 22 5 |f" 2 *CH3 -0-(CH2)2- 266,0 s n^ch3 41 101624

Yhd. Es. L^' n R.3 -O-A- emäs/suo- sp.

nro nro lamuoto (°C)

O

23 5 ηα-ιΛν- 3 -ch3 -0-(CH2)2- 124,2 5 24 11 H5C2-0-C(0)- 3 *CH3 -0-(CH2)2- H20 92.8 o ' 25 5 HjCj-n n- 3 _H -0-(CH2)2- 177,2 ö o 10 Λ 26 5 ch3-n n- 3 _CH3 -0-(CH2)2- 1/2 H20 128,0 ö ch3 15 27 11 NWN_ 3 'CH3 -0-(CH2)2- H20 151,5 ö

CHjO

28 li 3 -ch3 -o-(CH2)2- h2o 147,9

20 CH3O

o

U

29 5 Η5θ6-θΗ2-Ν^Ν- 3 -CH3 -0-(CH-,)2- H^O 124,3 ö N CH3 25 30 6 2 -CH3 -0-(CH2)2- 274,9

O

0

1 I

C_cH

31 11 /_/ 3 3 -CH3 -0-(CH2)2- H20 111,9 . 30 °~ 32 5 2 -CH3 -0-(CH2)2- H20 157,3 o 35 42 101624

Yhä. Es. L2· n -OA- emäs/suo· sp.

nro nro· lamuoto (°Q

Q

33 5 h^3-n^n- 3 -CH3 -0-(CH2)2- H20 129,9 5 ^ 34 11 NC- 1 -CH3 -0-(CH2)2- 35 17 H2N- 2 -CH3 -0-(CH2)2- 36 18 H5C2-0-C(0)-NH- 2 -CH3 -0-(CH2)2- 1/2 H20 145,2 37 18 (H7C3)2-N-C(0)-NH- 2 -CH3 -0-(CH2)2- 157,4 10 1 38 7 h5ci-n/nn- 3 -CH3 -CHCH^-O- 157,8 & te trahydro-2-fura- 39 8 nyyli 1 *CH3 -0-(CH2)2-0- 191.6 15 C1 40 18 2 -CH3 -0-(CH2)2- 1/2 H20 145,4 vci 41 15 Γ m 2 -CH3 -0-(CH2)2- CH}—C—O—C—N— 20 42 24 CH3-NH- 2 -CH3 -0-(CH2)2- H20

Co Ν_ζ·_Ν_ 2 -CH3 -0-(CHo)2- H20 112,0 CHj

O

·; 25 44 9 HjCj_nAn_ 3 -CH3 -0-(CH2)2- 203,6 o

U

45 5 HjCz-N^N— 4 -CH3 -0-(CH2)2- H20 113,2 ö . o

U

46 9 HjCi-n^n- 3 -CH3 -0-(CH2)2- 180,2

Cl 35 -------- 101624 43

Yhd. Es. L2’ n R3 -O-A- [emäs/suo- sp. I

nrö nrö lamuoto (°Q

Ö 47 11 hjAn- 2 ‘CH3 -°-(CH2)2- 1/2 H20 202,6 5 48 15 H- 6 -CH3 -0-(CH2)2-0- 129,7 o 49 7 2 -CH3 -0-(CH2)2-0- 171,9 1(J 50 11 4-F-C6H4-O- 3 -CH3 -0-(CH2)2-0- 142,3 51 8 OCX 1 'CH3 -°-(CH2>2- 239,2 52 12 2-furanyyli 1 -CH3 -0-(0^)2- H20 87,0 53 12 OCO 1 *CH3 -°*(CH2)2* 191,1 54 8 tetrahydro-2-furan. - 2 -CH3 -0-(CH2)2- H20 124,6 55 8 tetrahydro-2-pyrari.- 1 -CH3 O-(CH2)2- 150,8 56 8 tetrahydro-2-furan.- 1 -CH3 -0-C(CH3)2*CH2- 170,1 0

1 I

20 57 12 HsCzO-c-n— 2 _CH3 -0-(CH2)2- 1/2 H20 116,4

CeHs

O

58 11 hA- 3 *CH3 -°-<CH2)2- HC1 231,9 25 59 11 CH3-O- 3 -CH3 -0-(CH2)2- H20 118,3 o ' 11 60 7 hjCj-n^n- 3 -CH3 O-C(CH3)2-CH2- 187,1 ö o

30 A

61 7 η.Η13ο6-Ν^Ν- 3 -CH3 -0-(CH2)2- FbO 103,0 ö o

A

62 5 HjCi-CHj-N^N— 3 -H -0*(CH2)2- 216.9 · 11 0 n 1 m 101624 44

Yhd. Es. Ό- · n -O-A- emäs/suo- sp.

nro nro ___lamuoto (°Q

63 8 tetrahydro-2-furanyyii- 2 -H -0-(CH2)2- 154,8 64 13 H- 2 -H -0-(CH2)2- 171,5 65 8 tetrahydro-2-furanyyli- 1 -H -0-(CH2>2- 186,4 5 66 11 HC(0)-NH- 4 -CH3 -0-(CH2)2- 189,9 67 11 ch,——o— 3 -CH3 -0-(CH2)2* 166,1 68 8 tetrahydro-2-furanyyii- 3 _CH3 -0-(CH2)2- H2O 118,0 o 10 69 11 ha-n^n- 3 -CH3 -0-(CH2)2- 146,6 V>

'—N O

u 70 11 HjC^n^n- 3 -CH3 -0-(CH2)2- 3/2 H20 130,0 5 o _

JJ

71 5 Hs^-n^n- 3 -CH3 0-CH(CH3)-CH2- 1/2 H20 94,2 20 72 8 tetrahydro-2-furanyyli- 1 *CH3 0-CH(CH3)-CH2- 1/2 H2O 67,6 73 8 tetrahydro-2-furanyyli- 4 -CH3 -0-(CH2)2- H2O 153,4 74 12 C6H5- 1 -CH3 -0-(CH2)2- 129,7 75 11 H2C=CH- 1 -CH3 -0-(CH2)2- H20 142,3 • ; 25 76 8 tetrahydro-2-furanyy li- 1 -CH3 -0-(CH2)3- 158,1 77 11 C.C3H5- 1 -CH3 -0-(CH2)2- 162,3 78 11 (CH3)2CH-0- 2 -CH3 -0-(CH2)2- 121,9 o

U

79 7 ha-n^n- 3 -CH3 -0-(CH2)3- 100,6 , ” ö o 80 6 Ν^γ 2 -CH3 -0-(CH2)2- 260,8 35 81 13 H- 2 -CH3 -0-(CH2)3- 153,8 82 1 11 1 (CH3)2CH-Q- 3 -CH3 -0-(CH2)2- H2Q 93,2 101624 45

Yhä. Es. L2' Π R3 -O-A- emäs/suo- sp.

nro nro _ __ lamuot.o (°C)

83 10 1, 3-dioksolaryyli- 1 -CH3 -0-(CH2)2- I 149,1 I

84 12 H- 1 -CH3 -0-(CH2)2- 214,6 85 12 c.C6H„- 0 -CH3 -0-(CH2)2- H-,0 139,3 5 o 86 5 3 -ch3 -o-(ch2)2- 204,2 ϋΐΛ0

H

87 11 (CH3)2CH-0- 3 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- HCl/HnO 151.0 10 1 88 20 2 -CH3 -0-(CH2)2- 3/2 H20 191,8 89 9 2-CH3-l ,3*dioksolan-2--1 3 I *CH3 J-0-C(CH3)2-CH2- (COOH)2 135,1 yyli 9 15 90 11 3 -CH3 -0-(CH2)2- 210,7 w 91 n 2-pyridyvli- j _CH3 -0-(CH2)3- H20 96,2'

O

92 5 2 ’CH3 -0-(CH2)2- 3/2 H20 271,7 20

H

Cl 93 5 2 -CH3 -0-(CH2)2- 230.5 o : 25 94 13 H- 2 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 174,4 95 11 4-F-C6H4-0- 3 -CH3 -0-(CH2)3- 134,2

ς N

96 7 V 2 -CH3 -0-(CH2)3- 219,1 o 30 97 16 NC- 2 -CH3 -0-(CH2)2- 98 17 H2N- 3 -CH3 -0-(CH2)2- 185,9 99 11 (CH3)2CH-0- 2 -CH3 -0-(CH2)3- 141,4 100 11 NC- 1 -CH3 -0-(CH2)3- 175 101 17 H2N- 2 -CH3 -0-(CHn)v 138,5 35 ----- --- 101624 46

Yhd. Es. L? n R.3 -Ο-A- emäs/suo- sp.

nro nro ___lamuoto (°C) 102 22 3 *CH3 '°-(CH2)2- 1/2 H20 188,6

HO

103 11 (CH3)2CH-0- 3 -CH3 -0-(CH2)3- HC1/H20 200 5 /N^/C,h 104 21 f Ϊ 2 -CH3 -0-(CH2)3- 200,2 ^N^nh_ 105 16 NC- 2 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 106 17 H2N- 3 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 2(COOH)2 10 107 22 3 ‘CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 163,8

HO

108 16 NC* . 1 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 183,3 109 11 2-CH3-l,3-dioksolan- ^ _CH3 127,8 110 23 CH3-C(0)- 3 *CH3 -0-(CH2)3- (COOH)2 168,4 15 111 9 4-F-C6H4-0- 3 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- (COOH)2 140,3 112 23 CH3-C(0)- 3 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 1/2 H20 137,7 113 12 4-F-C6H4- 1 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 186,7 o 114 11 3 *ch3 -0-C(CH3)2-CH2- (COOH)2 185,1 20 1/2 H20 o 115 5 0^"" 2 "CH3 '0'(CH2)3‘ H20 111,5 116 10 1,3-dioksolanyyli- 1 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- (COOH)2 184,9

·: M S

117 7 HjCj-n^jn— 3 -CH3 -0-(CH2)3- 165,2 o 118 7 f| 2 ’CH3 -0-(CH2)3- 170,9 30 l 119 8 c.CeHn-O- 3 *CH3 -0-(CH2)3- 136,4 120 8 c.QjHu-O- 3 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- (COOH), 173,0 o 121 9 η^-γΑν- 3 *ch3 -0-C(CH3)2-CH2- (COOH)2 208,0 35_________ 101624 47

Yhd. Es. L2· n -O-A- Emäs/suo-1 sp. I

nro nro_____Lamuoto (°Q

122 16 NC- 2 -CH3 -0-(CH2)3- 123 17 H2N- 3 -CH3 -0-(CH2)3- 159,6 5 124 11 3 'CH3 -°-(CH2)3- 208,6 o 125 18 CH3-C(0)-NH- 3 -CH3 -0-(CH2)3- 182,3 ^NvCH3 126 21 i J 3 -CH3 -0-(CH2)3- H20 131,4 "n^nh-

10 CH

127 7 (f Y JT 2 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- H20 159,5 o 128 22 _ 3 -CH3 -0-(CH2)3- 1/2 H20 143,5 15 129 17 H2N- 2 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 2 HC1 130 21 Γ N 2 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- (COOH)2 117,1 ^νΛνη- H20 C^Hs 20 131 5 rp^N 2 -CH3 -0-(CH2)3- 158,2

SA

o

X

132 5 fP5? 2 -CH3 -0-(CH2)3- 195,6

• 25 li .N

Π N

O

CH O

133 11 3 S—, o 3 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 2(CCX)H)2 186,4 ch3°_/^_c— 1/2 H20 ch3o 30 ; 134 12 H- 1 -CH3 -0-(CH2)3- 184,9 • o 135 7 2 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 183,4

Cl 101624 48

Yhd. Es. n -O-A- mäs/suo- sp.

nro nro _ Lamuoto (°Q

o "" 5 136 7 (fN“ 3 -CH3 -0-(CH2)3- 149,5 ci 137 11 CH3-O- 3 -CH3 -0-(CH2)3- 134,1 138 11 ° 3 'CH3 *0-(CH2)3- (COOH)2 223,6 10

CHjO

139 12 H- 1 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- (COOH)2 215,2 1/2 H20 o 15 140 21 3 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 1/2 H20 185,6 ι^ΛΑ-- o 141 5 φφ- 2 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 122,6 20 0 142 21 3 "CH3 '°·(<:Η2)3' 1/2 H2° 164/2 25 Esimerkki 25

Taulukossa 3 lueteltuja yhdisteitä valmistettiin samanlaisten menetelmien mukaisesti, joita on selostettu missä tahansa edellä esitetyissä esimerkeissä.

30 Taulukko 3 OR3 Cl L2-(CH^-N^^NH-ChT^NH2 °K^A Cis 101624 49

Yhd. L2 n R3 -O-A- nro 143 chjo f“*N 0 -CH3 -0-(CH2)2-

5 CHjO n X

o 144 ? 3 CH3 -0-(CH2)2- 1.C3H7—C— 145 S 3 CH3 -0-(CH2)2- HSCI-N^SN— ö 146 /~\_N c 3 CH3 -0-(CH2)2- ch3 15 147 » 2 CH3 -0-(CH2)2- i.CjH7—NH-C-NH— 148 2 CH3 -0-(CH2)2- 149 <^>_ 2 CH3 -0-(CH2)2- 20 150 1 CH3 -°-c(CH3)2-(CH2)2- 151 4-F-C6H4-0- 3 CH3 -0-C(CH3)2-(CH2)r 152 /V^r^ 2 CH3 -0-C(CH3)2-(CH2)2- , - ϊ" 153 (CH3)2CH-0- 3 CH3 -0-C(CH3)2-(CH2)2- 154 1 CH3 -°-c(CH3)2-(CH2)3- 30 155 4-F-C6H4-0- 3 CH3 -0-C(CH3)2-(CH2)3- 156 CSJC 2 CH3 *°*C(CH3)2‘(CH2)3' o 157 (CH3)2CH-0- 3 CH3 -0-C(CH3)2-(CH2)3- 35 158 1 CH3 -0-(CH2)4- 159 4-F-C6H4-Q- 3 CH3__-Q-(CH2)4- 101624 50

Yhd. L2 n r3 -O-A- nro___ 160 ~ CH3 -°-(CH2)4- 5 ° 161 (CH3)2CH-Q- 3 | CH3 j -0-(CH2)4- C. Farmakologisia esimerkkejä

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset maha-suoli-elimistön liikkuvuutta kiihottavat ominaisuudet 10 ja erityisesti niiden kyky parantaa sykkyräsuolen supis-tumiskykyä, voidaan osoittaa seuraavan kokeen avulla.

Esimerkki 26

Sykkyräsuolen kohoamisen aiheuttamat supistukset

Koe suoritettiin samanlaisten menetelmien mukaises-15 ti kuin on selostettu julkaisussa The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776 - 783 (1985) .

Sykkyräsuolen jaokkeet, 4,5 cm:n pituiset, suspen-doitiin pystysuoraan asentoon 2 g.-n alkukuormituksen alai-20 sena 100 ml:aan De Jalon -liuosta (KC1 5,6 mmol; CaCl2-2H20 0,54 mmol; NaHC03 5,9 mmol; NaCl 154,1 mmol; glukoosi 2,8 mmol) 37,5 °C:ssa ja siihen johdettiin kaasuseosta, jossa oli 95 % 02:a ja 5 % C02:a. Supistukset mitattiin isotoni-sesti laitteella HP 7 DCDT-1000, JSID Displacement Trans-·; 25 ducer Control Unit.

Noin 20 minuutin stabiloitumisajan jälkeen 15 minuutin aikavälein annettiin 3,4 x 10-6 moolia metakoliinia. Kun toistuvat supistumiset oli saatu tapahtumaan, koeyh-distettä lisättiin kylpylluokseen. Yhdisteen vaikutusta 30 seurattiin 10 minuutin ajan ja ilmoitettiin suhteessa mak-'·] simisupistuksiin, jotka oli aiheutettu 3,4 x 10"6 moolilla metakoliinia. Tyypillisten muutamien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden prosentuaalinen vaikutus on kuvattu alla olevassa taulukossa 4.

101624 51

Taulukko 4

Yhd, nro Annos Annos

__1,10-6 M 1,1Q-7M

1 +48% +42% 2 +32% +31% 3 +49% +39% 5 +34% +31% 8 +45% +27% 11 +30% +26% 10 13 +43% +40% 14 +52% +41% 26 +47% +37% 33 +34% +25% 38 +33% +27% 15 40 +22% +32% 43 +36% +20% 46 +26% +30% 47 +28% +25% 48 +37% +29% 20 53 +30% +28% 57 +27% +25% 66 +28% +21% 68 +41% +26% 69 +24% +29% ·: 25 70 +31% +24% 73 +27% +24% 76 +24% +20% 79 +29% +36% 80 +36% +23% 30 86 +29% +24% 95 +35% +24% 96 +34% +26% 118 +25% +29% 132 +44% +29% 35 ___ 101624 52 D. Yhdistelmäesimerkkejä

Esimerkki 27:

Suutipat 500 osaa aktiivista aineosaa liuotettiin 0,5 lit-5 raan 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeni-glykolia 60 - 80 °C:ssa. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty 30 « 40 °C:seen, lisättiin 35 litraa polyetyleeniglykolia ja seos sekoitettiin hyvin. Sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 1 750 osaa natriumsakkariinia 2,5 litrassa puh-10 distettua vettä ja sekoittaen siihen lisättiin 2,5 litraa kaakaomaustetta ja polyetyleeniglykolia riittävästi tilavuuteen 50 litraa, jolloin saatiin suutippaliuosta, joka sisälsi 10 mg/ml aktiivista aineosaa. Saatu liuos täytettiin sopiviin säiliöihin.

15 Esimerkki 28

Suuliuos

Yhdeksän osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja yksi osa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuos-20 ta liuotettiin ensin 10 osaa 2,3-dihydroksimeripihkahappoa ja sen jälkeen 20 osaa aktiivista aineosaa. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin jäljellä olevan osan kanssa aikaisempaa liuosta ja siihen lisättiin 12 litraa 1,2,3-propaanitrio-lia ja 3 litraa 70-%:ista sorbitoliliuosta. 40 osaa nat-25 riumsakkariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja lisättiin 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarjaesanssia. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin edellisen kanssa, lisättiin vettä riittävästi tilavuuteen 20 litraa, jolloin saatiin suuliuosta, joka sisälsi 5 mg aktiivista aineosaa teelusikallisessa 30 (5 ml). Saatu liuos täytettiin sopiviin säiliöihin.

Esimerkki 29

Kapselit 20 osaa aktiivista aineosaa, kuusi osaa natriumlau-ryylisulfaattia, 56 osaa tärkkelystä, 56 osaa laktoosia, 35 0,8 osaa kolloidaalista piidioksidia ja 1,2 osaa magne- 101624 53 siumstearaattia, sekoitettiin voimakkaasti yhteen. Saatu seos täytettiin sen jälkeen 1 000 sopivaan kovetettuun gelatiinikapseliin, kunkin sisältäessä 20 mg aktiivista aineosaa.

5 Esimerkki 30

Kalvopinnoitteiset tabletit Tabletin ytimen valmistus

Seos, jossa oli 100 osaa aktiivista aineosaa, 570 osaa laktoosia ja 200 osaa tärkkelystä, sekoitettiin hyvin 10 ja kostutettiin sen jälkeen liuoksella, jossa oli viisi osaa natriumdodekyylisulfaattia ja 10 osaa polyvinyylipyr-rolidinonia (Kollidon-K90R) noin 200 ml:ssa vettä. Kostea jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Sitten siihen lisättiin 100 osaa mikrokiteistä selluloosaa 15 (AvicelR) ja 15 osaa hydrattua kasvisöljyä (SterotexR) . Koko seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, jolloin saatiin 10 000 tablettia, kunkin sisältäessä 10 mg aktiivista aineosaa.

Pinnoite 20 Liuokseen, jossa oli 10 osaa metyyliselluloosaa (Methocel 60HGR) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, jossa oli viisi osaa etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cpsR) 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten siihen lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia.

25 Sulatettiin 10 osaa polyetyleeniglykolia ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaania. Jälkimmäinen liuos lisättiin edelliseen ja sitten siihen lisättiin 2,5 osaa magnesium-oktadekanoaattia, viisi osaa polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää värisuspensiota (Opaspray K-1-2109R) ja koko 30 seos homogenoitiin. Tablettiytimet pinnoitettiin näin saadulla seoksella pinnoituslaitteessa.

Esimerkki 31 Injektoitava liuos 1,8 osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 osaa 35 propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 lit- 101624 54 raan kiehuvaa injektointiin soveltuvaa vettä. Noin 50 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin sekoittaen neljä osaa maitohappoa, 0,05 osaa propyleeniglykolia ja neljä osaa aktiivista aineosaa. Liuos jäähdytettiin 5 huoneenlämpötilaan ja täydennettiin injektointiin soveltuvalla vedellä riittävästi tilavuuteen 1 litra, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml aktiivista aineosaa. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja täytettiin steriileihin säiliöihin.

10 Esimerkki 32

Peräpuikot

Kolme osaa aktiivista aineosaa liuotettiin liuokseen, jossa oli kolme osaa 2,3-dihydroksimeripihkahappoa 25 ml:ssa polyetyleeniglykolia 400. 12 osaa pinta-aktii-15 vista ainetta (SPANR) ja triglyseridejä (Witepsol 555R) riittävästi 300 osaksi sulatettiin yhteen. Jälkimmäinen seos sekoitettiin hyvin edellisen liuoksen kanssa. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin 37 - 38 °C:n lämpötilassa, jolloin muodostui 100 peräpuikkoa, jotka kukin sisäl-20 sivät 30 mg/ml aktiivista aineosaa.

Esimerkki 33

Injektoitava liuos 60 osaa aktiivista aineosaa ja 12 osaa bentsyylial-koholia sekoitettiin hyvin ja lisättiin seesamiöljyä riit-25 tävästi 1 litraksi, jolloin saatiin liuosta, joka sisälsi 60 mg/ml aktiivista aineosaa. Liuos steriloitiin ja täytettiin steriileihin säiliöihin.

Claims (20)

101624 55

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N- (3-hydroksi-4-piperidinyyli) (dihydro-5 bentsofuraani-, dihydro-2H-bentsopyraani- tai dihydrobent- sodioksiini) karboksamidijohdannaisten, niiden suolojen tai stereokemiallisten isomeerimuotojen valmistamiseksi, OR3 R> 10 r\ ° /"K ^— k k» 15 jossa kaavassa A on radikaali, jonka kaava on -CH2-CH2- (a-1) , -CH2-CH2-CH2- (a-2) ,

20 -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3) , -CH2-0- (a-4), -CH2-CH2-0- (a-5) , tai -CH2-CH2-CH2-0- (a-6) , 25 jolloin radikaaleissa (a-1) - (a-6) yksi tai kaksi vety- atomia voi olla korvattu C^-alkyyliradikaalilla; R1 on vety tai halogeeni; R2 on amino, mono- tai di (C^-alkyyli) amino, aryyli-C^-al-kyyliamino tai C^-alkyylikarbonyyliamino;

30 R3 on vety tai -alkyyli; L on C^-sykloalkyyli, C^-sykloalkanoni, C^-alkenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina aryyli, tai L on radikaali, jonka kaava on 101624 56 -Alk-R5 (b-1) , -Alk-X-R6 (b-2) , -Alk-Y-C(=0)-R8 (b-3), tai -Alk-Y-C (=0) -NRI0Rn (b-4) , 5 joissa kukin Aik on C^-alkaanidiyyli; ja R5 on vety, syaani, Ci^-alkyylisulfonyyliamino, C^-syklo-alkyyli, C^-sykloalkanoni, aryyli, di(aryyli)metyyli tai Het ;

10 R6 on vety, ^1-6 -alkyyli, C3.6-sykloalkyyli, aryyli tai Het; X on O tai NR7; mainitun R7:n ollessa vety, CM -alkyyli tai aryyli; R8 on vety, C,^-alkyyli, C^-sykloalkyyli, aryyli, aryyli-C^-alkyyli, di (aryyli)metyyli tai C^-alkyylioksi; 15. on NR9 tai suora sidos; jolloin R9 on vety, C^-alkyyli tai aryyli; R10 ja R11 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C,^-alkyyli tai aryyli tai R10 ja R11 yhdessä typpiatomin kanssa, johon R10 ja R11 ovat sitoutuneet, voivat muodostaa pyrrolidinyy-20 li- tai piperidinyylirenkaan, joissa on mahdollisesti sub-stituenttina C^-alkyyli, amino- tai mono-tai di (C^-alkyy-1i)amino; kunkin aryylin ollessa substituoimaton fenyyli tai fenyy-li, jossa on substituenttina 1, 2 tai 3 substituenttia, 25 jotka on kukin itsenäisesti valittu sarjasta halogeeni, hydroksi, Cj.6-alkyyli, C,.6-alkyylioksi ja Ci_6-alkyylikarbo-nyyli; ja kukin Het-ryhmä on radikaali, jolla on kaava (CHik x'-CCHik rxS „

30. V-R*2 = ^ V~R12 ϊ X T“R : V X^R12 f'-1)· (c-2). (c-3), (c-4}l ~X *X~rRl2: ^Χχ^-«'2 tai

35 X2^^ \.χ1> (c‘^· (c-6), (c_7) 101624 57 jossa X1 ja X2 ovat O; m on 1 tai 2/ ja R12 ja R13 merkitsevät kukin itsenäisesti vetyä tai C1-C4-alkyyliä; tai Het on pyridinyyli, joka on mahdollisesti sub-stituoitu korkeintaan kahdella substituentilla, jotka on 5 valittu syanosta, CM-alkyylistä, CM-alkyylioksista ja hydroksista; pyrimidyyli, joka on mahdollisesti substi-tuoitu korkeintaan kahdella substituentilla, jotka on valittu syanosta, CM-alkyylistä, CM-alkyylioksista ja hydroksista; pyratsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 10 korkeintaan kahdella substituentilla, jotka on valittu syanosta, C^-alkyylistä, CM-alkyylioksista ja hydroksista; bentsimidatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C,.6-alkyylillä; tai Het on radikaali, jolla on kaava: 15 χ3 ° f 1 ^ w ; VN ' 1"<N ' o rI5 20 (d-1) (d-2) («) (d4) ofe öfe R16 Rl 25 (d-5) (<W) ^ O R16 O οΚ-ΟύΤ-οώ·· 30 (d-8) (d-9) (d-11) 3s Qy<~ tai 06“ Rt» (d-12) (d-13) 101624 58 jossa XJ, X4 ja X5 ovat itsenäisesti O tai S; R14 on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^-alkyyli; R15 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai aryyli; 5 kukin R16 on itsenäisesti vety, halogeeni, C^-alkyy- li tai aryyli-C^-alkyyli; kukin R17 on itsenäisesti vety, halogeeni, C].6-alkyy-li tai C^-alkyylioksi; R18 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai aryyli;

10 G1 on -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(=0)-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, jolloin yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu CM-alkyylillä; G2 on -CH2-CH2-, -CH2-N(R14)- tai -CH2-CH2-CH2-, jolloin yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu Cw-alkyylillä;

15 G3 on -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3- tai -S-CH=CH-; G4 on -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CC1=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- tai -CH=N-CH=N-; ja 20 jolloin radikaalit (d-5), (d-β), (d-7) ja (d-8) voivat olla liittyneet ryhmiin Alk tai X siten, että joko vety tai radikaali R16 tai R17 on korvattu sidoksella; tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan piperidiini, jonka kaava on ; ' 25 OR3 _ .R1 H\I^'^C"Ö“R2 (II) v ' H / \ o \ 30 » • kaavan L-W (III) mukaisella välituotteella, jossa W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen ja/tai jodidisuolan läsnä ollessa; 101624 59 b) N-alkyloidaan pelkistämällä kaavan HD (II) mu kainen yhdiste ketonin tai aldehydin kanssa, jonka kaava on L'=0 (VI), jossa L'=0 on kaavan L-H mukainen yhdiste, jossa kaksi saman hiiliatomin vetyatomia mainitussa C^- 5 alkaanidiyylissä tai C3.6-sykloalkaanidiyylissä on korvattu ryhmällä =0, inertissä väliaineessa; c) kaavan Het-W' (VII) tai Het-X-H (VIII) mukaisen reagenssin annetaan reagoida kaavan HX-Alk-D (I-b-2-a) tai W2-Alk-D (IX) mukaisen piperidiinin kanssa, joissa W1 ja W2 10 ovat kumpikin reaktiokykyisiä poistuvia ryhmiä, inertissä liuottimessa, jolloin näin saadaan kaavan Het-X-Alk-D (I-b-2-b) mukainen yhdiste; d) amidin, jonka kaava on

15 R1® O H , "^N-C-W1 (XII) Ru ^ annetaan reagoida kaavan HNR9-Alk-D (XIII) mukaisen amiinin 20 kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R1® O Il N-C-NR9-Alk-D (I-b-4-a);

25 Rll^~ e) kaavan Re-C00H (XIV) mukaisen karboksyylihapon annetaan reagoida kaavan (XIII) mukaisen amiinin kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka 30 kaava on 0 R8-C-NR9-Alk-D (I-b-3-a); 35 f) alkyloidaan kaavan H-D (II) mukainen piperidiini yhdisteen CH2=CH-CN (XV) kanssa inertissä liuottimessa, 101624 60 jolloin saadaan kaavan NC-CH2-CH2-D (I-c) mukainen yhdiste, jossa D merkitsee radikaalia OR3 R1 10 jolloin symboleilla R1, R2, R3 ja R4 on sama merkitys kuin kaavassa (I); tai mahdollisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan toisikseen (1) deasetalisoimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, 15 joka sisältää suojaavan dioksolaanirenkaan, tunnetuilla menetelmillä, esim. antamalla lähtöaineiden reagoida happamassa vesipitoisessa väliaineessa; (2) muuttamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää syanosubstituentin, vastaavaksi amiiniksi sekoit- 20 tamalla ja mahdollisesti kuumentamalla syanoyhdistettä vetyä sisältävässä väliaineessa katalyytin, kuten platina-hiilen, Raney-nikkelin tai vastaavien katalyyttien läsnäollessa ja mahdollisesti emäksen, kuten amiinin, esim. N,N-dietyyli-etaaniamiinin tai hydroksidin, esim. natrium-25 hydroksidin läsnäollessa; ja haluttaessa (3) kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi suolaksi hapolla tai suola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla tai valmiste- .· 30 taan yhdisteen (I) stereoisomeerimuotoja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vety tai halogeeni; R2 on amino; R3 on vety tai C1.4-alkyyli; ja L on kaavan (b-1) mukainen radikaali, jossa R5 on vety,

35 C3.6-sykloalkyyli, C5.6-sykloalkanoni, aryyli tai Het; tai 101624 61 L on kaavan (b-3) mukainen radikaali, jossa Y on NH tai suora sidos ja R8 on vety, CM-alkyyli, aryyli tai CM-al-kyylioksi; tai L on kaavan (b-4) mukainen radikaali, jossa Y on NH tai 5 suora sidos ja R10 ja Ru kumpikin itsenäisesti ovat vety, CM-alkyyli tai aryyli tai R10 ja R11 yhdessä typpiatomin kanssa, johon mainitut R10 ja Rn ovat sitoutuneet, voivat muodostaa pyrrolidinyyli- tai piperidinyyliradikaalin, jolloin aryyli ja Het ovat patenttivaatimuksessa 1 määri-10 teltyjä.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että piperidiinirenkaan 3- tai 4-asemas-sa olevat substituentit ovat cis-konfiguraation mukaisesti sijoittuneet.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R1 on halogeeni, R2 on amino, R3 on CM-alkyyli, R4 on vety ja A on kaavan (a-1) tai (a-2) mukainen radikaali, jolloin happiatomin viereisessä hiili-atomissa on mahdollisesti substituenttina yksi tai kaksi 20 C]^-alkyylisubstituenttia.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on halogeeni, R2 on amino, R3 on CM-alkyyli, R4 on vety ja A on kaavan (a-5) mukainen radikaali . • 25 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste ryhmästä cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3-metoksi-l-[2-(1-okso-2 (1H) -ftalatsinyyli) etyyli] -4-piperidinyyli] -7-bentsofu-raanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[3-30 metoksi-1-[ (tetrahydro-2-furanyyli) metyyli] -4-piperidinyy li] -7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloori-N-[1-[3-(3-etyyli-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yy 1 i)propyyli] -3-metoksi-4-piperidinyyli] -2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloori-N-[1-(2-35 sykloheksyylietyyli)-3-metoksi-4-piperidinyyli] -2,3-dihyd- 101624 62 ro-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloori-N-(1-etyyli-3-metoksi-4-piperidinyyli)-2,3-dihydro-7-bentsof uraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloori-N-[1-[2-(2,3-dihydro-7-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidin-6-5 yyli)etyyli]-3-metoksi-4-piperidinyyli]-2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloori-2,3-dihyd-ro-N-[3-metoksi-l-[3-(1-metyylietoksi)propyyli]-4-piperi-dinyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi, cis-4-amino-5-kloo-ri-2,3-dihydro-N-(3-metoksi-l-metyyli-4-piperidinyyli]-7-10 bentsofuraanikarboksamidi, cis-5-amino-6-kloori-N-(1-etyy- li-3-metoksi-4-piperidinyyli)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-raani-8-karboksamidi, cis-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[3-metoksi-l- [2- (1-metyylietoksi)etyyli]-4-piperidinyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidi, cis-5-amino-6-kloori-15 3,4-dihydro-N-[3-metoksi-l-[3-(1-metyylietoksi)propyyli]- 4- piperidinyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidi, cis-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[3-metoksi-l-[(tetrahydro-2-furanyyli)metyyli]-4-piperidinyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidi, tai cis-8-amino-7-kloori-N-[1-[3-(3-etyyli- 20 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]-3- metoksi-4-piperidinyyli]-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksiini- 5- karboksamidi.

7. Kemiallinen välituote, tunnettu siitä, että sen kaava on

25 OR3 R1 /—< « /=( 2 HN )—N-C—d /) R k (II) 30 tai sen suola tai stereokemiallinen isomeerimuoto, jossa: A on radikaali, jonka kaava on 101624 63 -CH2-CH2- (a-1) , -CH2-CH2-CH2- (a-2) , -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3) , -CH2-0- (a-4) ,

5 -CH2-CH2-0- (a-5) , tai -CH2-CH2-CH2-0- (a-6) , jolloin radikaaleissa (a-1) - (a-6) yksi tai kaksi vety- atomia voi olla korvattu C^-alkyyliradikaalilla;

10 R* on vety tai halogeeni; R2 on amino, mono- tai di (C^-alkyyli) amino, aryyli-C,^-al-kyyliamino tai C^-alkyylikarbonyyliamino; ja R3 on vety tai C,-6 -alkyyli. 101624 64