FI101623B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(3-hydroksi-4-piperidinyy li)(dihydrobentsofuraani-, dihydro-2H-bentsopyraani- tai dihydrobentso dioksiini)karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote - Google Patents

Description

101623

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(3-hyd.roksi-4-piperidinyyli)(dihydrobentsofuraani-, dihydro-2H-bentso-pyraani- tai dihydrobentsodioksiini)karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote 5

Jakamalla erotettu hakemuksesta 901421.

Muutamia substituoituja (3-hydroksi-4-piperidi-nyyli)bentsamidijohdannaisia on kuvattu maha-suoli-elin-10 ryhmän liikkuvuuden kiihottimina julkaisuissa EP-A- 0 076 530, EP-A-0 299 566 ja EP-A-0 309 043.

Julkaisuissa EP-A-0 307 172, EP-A-0 124 783, DE-3 702 005, EP-A-0 147 044, EP-A-0 234 872 ja US-4 772 459 kuvataan bentsofuraani-, bentsopyraani- tai bentsok-15 sepiini-karboksamidijohdannaisia, joiden typessä on subs- tituenttina alkyyliaminoryhmä tai mono- tai bisyklinen heterorengas mahdollisesti alkyyliketjun välittämänä. Näiden yhdisteiden katsotaan olevan oksennuksenvastaisia, psykoosinvastaisia tai hermojännitystä laukaisevia ainei-20 ta.

Julkaisuissa EP-A-0 068 700, BE-0 890 962, FR- • · · M.‘ 2 396 757 kuvataan dihydrobentsodioksiini-karboksamidi- « t : *·· johdannaisia, joiden typessä on substituenttina mono- tai ί.,.ϊ bisyklinen heterorengas. Näiden yhdisteiden väitetään ole- _*:* 25 van käyttökelpoisia keskushermoston sairauksien hoidossa ··· ja oksennuksenvastaisina aineina.

• · · · Tämän keksinnön N- (3-hydroksi-4-piperidinyyli) (di-hydrobentsofuraani-, dihydro-2H-bentsopyraani- tai di-hydrobentsodioksiini)karboksamidijohdannaiset eroavat • · · I.! 30 niistä rakenteellisesti ja farmakologisesti edullisten • · « \ * maha-suoli-elinryhmän liikkuvuutta kiihottavien ominaisuuksiensa puolesta. Erityisesti näillä yhdisteillä osoittautuu olevan odottamattomia lynkkysuolen liikkuvuut-ta lisääviä vaikutuksia.

*;·: 35 « i · • « 2 101623

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten tai niiden terapeuttisesti aktiivisten, myrkyttömien suolojen tai stereokemiallisten isomeerimuotojen valmis-5 tamiseksi, ORJ ,R' jossa kaavassa A on radikaali, jonka kaava on 15 -CH2-CH2- (a-1) , -CH2-CH2-CH2- (a-2) , -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3) , -CH2-0- (a-4) , 20 -CH2-CH2-0- (a-5) , tai -CH2-CH2-CH2-0- (a-6) , • · · • · · • *·· jolloin radikaaleissa (a-1) - (a-6) yksi tai kaksi vety- • · atomia voi olla korvattu Cj.g-alkyyliradikaalilla; ··· 25 R1 on vety tai halogeeni;

MM

•j. R2 on amino, mono- tai di (C^-alkyyli) amino, aryyli-C^-al- kyyliamino tai C^-alkyylikarbonyyliamino; ja R3 on vety tai C^-alkyyli.

. . Symbolin R2 määritelmässä kunkin aryyli on sub- • · ♦ * *.* 30 stituoimaton fenyyli tai fenyyli, jossa on substituent tina * · · ’·] 1,2 tai 3 substituenttia kukin itsenäisesti sarjasta ·;· halogeeni, hydroksi, C^-alkyyli, C1_6-alkyylioksi ja Cr_6- alkyylikarbonyyli.

« · · "Halogeeni" merkitsee yleisesti fluoria, klooria, 35 bromia ja jodia; ja "Cj^.g-alkyyli" merkitsee suora- ja • · · « · · • « 3 101623 sivuketjuisia tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, heksyyliä, 1-metyylietyyliä, 2- metyylipropyyliä ja näiden kaltaista radikaalia.

5 Edellä mainittujen suolojen piiriin on tarkoitus sisällyttää terapeuttisesti aktiiviset toksittomat addi-tiosuolamuodot, joita kaavan (II) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa. Jälkimmäisiä voidaan saada mukavasti käsittelemällä emäsmuotoa sellaisten sopivien happojen 10 kuten epäorgaanisten happojen, esimerkiksi halogeenivetyhappojen, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon ja näiden kaltaisen hapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja näiden kaltaisen hapon; tai orgaanisten happojen, esimerkiksi etikkahapon, 15 propionihapon, hydroksietikkahapon, 2-hydroksi-propionihapon, 2-oksopropionihapon, oksaalihapon, maloni-hapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, 2-hyd-roksimeripihkahapon, 2,3-dihydroksimeripihkahapon, 2-hyd-roksi-1,2,3-propaanitrikarboksyylihapon, metaanisulfoniha-20 pon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 4-metyyli- bentseenisulfonihapon, sykloheksaanisulfamiinihapon, 2-hydroksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksibentsoehapon ja • · • ’·· näiden kaltaisten happojen kanssa. Päinvastoin suolamuoto voidaan muuttaa alkalin kanssa käsittelemällä vapaaksi ·;· 25 emäkseksi.

• · · · ··· Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa on happamia • « · · protoneja, voidaan myös muuttaa terapeuttisesti aktiivi-siksi toksittomiksi metalli- tai amiinisuolamuodoikseen käsittelemällä sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten • · · M 30 emästen kanssa.

• · · ’ Termin additiosuola puitteisiin sisältyvät myös >#*j· hydraatit ja liuotin-additiomuodot, joita kaavan (II) mu- kaiset yhdisteet voivat muodostaa. Esimerkkejä sellaisista I { c muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja näiden ;··, 35 kaltaiset muodot.

il* > « · 4 101623

Kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä on ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia rakenteessaan, nimittäin ne, jotka sijaitsevat piperidiiniytimen 3- ja 4-asemassa. On selvää, että kaavan (II) mukaisten yhdisteiden stereokemial-5 lisesti isomeeriset muodot on tarkoitus sisällyttää keksinnön piiriin. Edelleen (II) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa cis/trans-isomeereja, erityisemmin mainituissa piperidiiniytimen 3- ja 4-asemissa olevat substituentit voivat olla joko trans- tai cis-konfiguraatiota vastaavis-10 sa asemissa; ja myöskin sellaiset cis/trans-isomeerit on tarkoitus sisällyttää tämän keksinnön piiriin.

Yhdisteitä (II) valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että piperidiiniamiinin, jonka kaava on 15 OR3 , /-( (XVI) p,-N VnH2 jossa P1 merkitsee suojaryhmää, kuten C1_4-alkyylioksikar-20 bonyyliä, annetaan reagoida kaavan (V) mukaisen karboksyy-lihapon • · · :-"= ho-'-0-r1 ·:· 25 (V) ···· O ) ·:· ···· f\ ··» • · · • f · . . tai sen toiminnallisen johdannaisen kanssa ja sen jälkeen 1/, 30 poistetaan suojaryhmä P näin saadusta välituotteesta • · · • · · .OR’ 0 .R1

:¾ - H O

• · 5 101623 noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja haluttaessa kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiivisiksi toksittomiksi suoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla 5 tai päinvastoin, suolamuoto muutetaan vapaaksi emäsmuodok-si alkalilla; ja/tai valmistetaan yhdisteen (II) stereoke-miallisesti isomeerisia muotoja.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan saada sopivasti substituoidusta kaavan (XVI) mukaisesta 10 piperidiinistä antamalla jälkimmäisen reagoida kaavan (V) mukaisen reagenssin tai sen toiminnallisen johdannaisen kanssa amidointimenetelmillä ja poistamalla sen jälkeen näin saadussa välituotteessa (XVII) oleva suojaava P1ryhmä, noudattamalla alan tunnettuja menetelmiä, esim.

15 hydrolysoimalla happamessa tai alkalisessa väliaineessa tai hydraamalla katalyyttisesti, P1:n luonteesta riippuen.

OR3 OR3 Rl pN"-J?°lsto» (n) (xvi) 9 ) (XVII) V. Ay • · · • · · 4 · • ’·· Kaavan (Vl) mukaisen yhdisteen toiminnalisella johdan- • · « : : naisella tarkoitetaan esim. halogenidia, symmetristä tai ··· 25 seka-anhydridiä tai esteriä, ensisijaisesti aktivoitua esteriä.

• · · ·

Mainittuja toiminnallisia johdannaisia voidaan vai- • · · mistaa in situ tai haluttaessa eristää ja puhdistaa edel- . . leen ennen reaktiota kaavan (XVI) mukaisen amiinin kanssa.

• · · • · · 3 0 Toiminnallisia johdannaisia voidaan valmistaa noudattamal- • · · \ ‘ la alan tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi antamalla kaa- van (XIV) mukaisen karboksyylihapon reagoida tionyylik-loridin, fosforitrikloridin, fosforyylikloridin ja näiden kaltaisen aineen kanssa tai antamalla kaavan (V) mukaisen < · ;·*] 35 karboksyylihapon reagoida asyylihalogenidin, esim.

i i · * « « • « 6 101623 asetyylikloridin, etyylikarbonokloridaatin ja näiden kaltaisen aineen kanssa. Tai välituotteet (XVI) ja (V) voidaan kytkeä sopivan reagenssin läsnä ollessa, joka pystyy muodostamaan amideja, esim. disykloheksyylikarbodi-5 imidin, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidin ja näiden kaltaisen aineen läsnä ollessa.

Mainitut amidointireaktiot voidaan suorittaa mukavasti sekoittamalla reagensseja sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi halogenoidussa 10 hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetaanis- sa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. metyylibentseenissä ja tämänkaltaisessa liuottimessa, eetterissä, esim. 1,11-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä tai 15 dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dime- tyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Lisäksi voi olla sopivaa lisätä sopivaa emästä, erityisesti tertiääristä amiinia kuten Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia. Vesi, alkoholi tai happo, jota 20 vapautuu reaktion aikana, voidaan poistaa reaktioseoksesta alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimer- ·.:.· kiksi tislaamalla aseotrooppisesti, muodostamalla komplek- • · • *·· se ja tai suolaa. Eräissä tapauksissa voi olla edullista jäähdyttää reaktioseosta. Edelleen voi olla edullista suo- ··· 25 jata amino- tai hydroksiryhmät reaktion ajaksi ei-toivot- • · · · tujen sivureaktioiden välttämiseksi- Sopivia suojaryhmiä ···· ovat helposti poistettavissa olevat ryhmät, kuten C^-al- • · · kyylikarbonyyli, Cj^-alkyylioksikarbonyyli, aryylimetyyli, . . tertiaarinen butyyli ja näiden kaltaiset suojaavat ryhmät.

• · · ;1 30 Yhdisteen (XVI) reaktiossa yhdisteen (V) kanssa ja • · » *·] * seuraavissa reaktiokaavioissa P1 merkitsee sopivaa suo jaavaa ryhmää, joka on helposti postettavissa ··»· ; hydraamalla tai hydrolysoimalla. Ensisijaisia suojaavia ryhmiä voivat olla esimerkiksi hydrogenolysoituvat ryhmät, ';··] 35 esim. fenyylimetyyli ja tämänkaltaiset ryhmät tai • « · • · · « 7 101623 hydrolysoituvat ryhmät, kuten C^-alkyylioksikarbonyyli, esim. bentsyylioksikarbonyyli ja tämänkaltaiset ryhmät.

Reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen alalla yleisesti tun-5 nettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, trituroimalla ja kromatografoimalla.

Kaavan (V) mukaisia välituotteita ja niiden toiminnallisia johdannaisia voidaan valmistaa kaavan (XX) 10 mukaisesta välituotteesta, jossa W3 merkitsee vetyä tai sopivaa reaktiokykyistä poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia, jodia ja näiden kataista ryhmää, käsittelemällä välituotetta (XX) alkyylilitiumin, esim. n-butyylilitiumin, metyylilitiumin 15 ja näiden kaltaisen aineen kanssa, alkalimetallin, esim.

litiumin, natriumin ja näiden kaltaisen metallin, siir-tymämetallin, esim. magnesiumin, sinkin, kadmiumin ja näiden kaltaisen metallin tai amidin, esim. natriumamidin ja tämänkaltaisen amidin kanssa, minkä jälkeen seuraa 20 käsittely C02:n tai kaavan 1^-0(=0)-1/1 mukaisen reagenssin kanssa, jossa L1 merkitsee sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten ·’.·.· esimerkiksi C-^-alkyylioksia, halogeenia tai näiden kal- i täistä ryhmää.

• · ·

Rl R‘

25 /=( i? /==K

•*:j. w3^w^r2 ~ m-c-{yRz o^ N o' ]

^— A ^ J

0':· 30 poo Co • « · * Mainittu reaktio voidaan suorittaa tarkoituksen- Λ mukaisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten

Mil .··. esimerkiksi alifaattisessa hiilivedyssä, esim. pentaanis- sa, heksaanissa, sykloheksaanissa ja näiden kaltaisessa ···' 35 liuottimessa, aromaattisessa liuottimessa, esim.

bentseenissä, klooribentseenissä ja näiden kaltaisessa 8 101623 liuottimessa, eetterissä, esim. tetrahydro- furaanissa, 1,4-dioksaanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä tai sellaisten liuottimien seoksessa ja mahdollisesti amiinin, esim. etaaniamiinin, Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin, Ν,Ν,Ν',Ν1-5 tetrametyylietyleenidiamiinin ja näiden kaltaisen amiinin läsnä ollessa.

Kaavan (V) mukaisia emäksisiä välituotteita voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla kaavan (XXXVI) mukaisen yhdisteen esteriryhmä emäksisessä tai happamessa 10 vesipitoisessa väliaineessa.

R1 0 /=/ n / \ hydrolyysi R22-0-C—ά y—R -- (V)

O

(XXXVI)

Kaavassa (XXXVI) symboli R22 on Cj.*-alkyyliradikaali.

20 Kaavan (XVII) mukaisten välituotteiden, joissa vas tineilla R1, R2, R3, A ja P1 on edellä kuvatut merkitykset, ::: katsotaan olevan uusia yhdisteitä.

·*·.. Keksinnön kohteena on myös välituote (XVII) , jolle • on tunnusomaista, että sen kaava on I | • % « • 25

Ml ώ J

/0r3 o (xvii) °o

30 A

• · · :.· · tai sen suola tai stereokemiallinen isomeerimuoto, jossa symboleilla R1, R2, R3 ja A on patenttivaatimuksessa 1 kuva-,··«, tut merkitykset ja P1 on Ci^-alkyylioksikarbonyyli.

I ·

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden puhtaita • « · 35 stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada « i « · i « t · « · 9 101623 käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereo-isomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisin kiteytys- ja kromatografisin menetelmin, esim. vastavirtajakautuksen avulla ja enan-5 tiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti niiden diastereomeerisuoloja optisesti aktiivisten happojen tai niiden optisesti aktiivisten johdannaisten kanssa.

On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset 10 rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi isomeereik-seen, cis( + )-, cis(-)-, trans( + )- ja trans(-)-muodoiksi, soveltamalla alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä.

Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada myös vastaavista sopivien lähtöaineiden puh-15 täistä stereokemiallisesti isomeerisista muodoista, edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

Kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ja mahdollisilla stereoisomeerimuodoilla on edullisia maha-suoli-elimistön 20 liikkuvuutta kiihottavia ominaisuuksia. Erityisesti näillä yhdisteillä osoittautuu olevan merkittäviä liikkuvuutta « : lisääviä vaikutuksia lynkkysuoleen. Jälkimmäistä ominai- suutta osoittavat selvästi tulokset, joita on saatu seu- • raavassa selostetussa "lynkkysuolen kohoamisesta johtuvien • · · 25 supistusten" kokeessa.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden kiihottava vaiku- ".V. tus maha-suoli-elimistön liikkuvuuteen voidaan edelleen • · · • · ♦ * osoittaa esimerkiksi erilaisin koemallein, joita on selostettu julkaisuissa The Journal of Pharmacology and *·*.* 30 Experimental Therapeutics, 234, 775 - 783 (1985) ja Drug • · · V· Development Research 8, 243 - 250 (1986). Jälkimmäisessä « artikkelissa selostettu "Gastric emptying of a liquid meal • « · t ,···. in rats" -koe ja "Gastric emptying of an acaloric meal in ·* conscious dog after administration of lidamidine" -koe • · · « · « · « * «« • « 10 101623 osoittavat edelleen, että useat tyypillisistä yhdisteistä kiihdyttävät myös merkittävästi mahan tyhjentymistä.

Lisäksi näillä kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuo-5 loilla ja mahdollisilla stereoisomeerimuodoilla on erityinen reseptoria sitova profiili. Eräillä tämän keksinnön yhdisteiden ryhmillä, erityisesti yhdisteillä, joissa radikaalissa A ei ole substituent tina C^.g-alkyyli, on heikko 5HT3-antagonistinen vaikutus, joka on aiheutettu suurilla 10 serotoniiniannoksilla marsun sykkyräsuoleen. Useimmilla keksinnön yhdisteistä ei osoittaudu olevan mitään ilmeisen selvää reseptoria sitovaa affiniteettia serotonergisten 5ΗΤΧ- ja serotonergisten 5HT2-reseptorien kanssa ja niillä on tai ei ole lainkaan vähäistä dopaminergistä antagonis- 15 tivaikutusta.

Huomioimalla niiden hyödylliset maha-suoli-elimistön liikkuvuutta parantavat ominaisuudet, kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan formuloida antotarkoituksia varten erilaisiksi muodoiksi.

20 Huomioimalla yhdisteiden (II) maha-suoli-elimistön liikkuvuutta kiihottavan kyvyn ja erityisesti niiden kyvyn ·*.·.· parantaa lynkkysuolen liikkuvuutta, kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia normalisoimaan tai paranta-maan mahan ja suoliston tyhjentymistä potilaissa, jotka • · · 25 kärsivät häiriintyneestä liikkuvuudesta, esim. mahan ja/ ]·, tai ohutsuolen ja/tai paksusuolen heikentyneestä matamis- *!!’ liikkeestä.

• · · • · · * Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa lämminverisiä eläimiä, jotka kärsivät maha- • · • · · *·*.' 3 0 suoli-elimistön liikkuvuushäiriöistä, kuten esimerkiksi ··· V · mahan velttoudesta, ilmavaivaisesta ruoansulatushäiriöstä, haavattomasta ruoansulatushäiriöstä, tukkeutuman kai- <«<< .<·«. täisestä tilasta ja erityisesti heikentyneestä paksusuolen *·* läpikulusta. Eräillä erityisillä keksinnön yhdisteillä on • « · 35 myös terapeuttista vaikutusta hoidettaessa ylemmän suolen i ·

< « I

< · « · 11 101623 liikkuvuutta ja mahan ja ruokatorven takaisin-vuotohäiriöitä.

Kokeellinen osa Esimerkki 1 5 a) Liuokseen, jossa oli 8,1 osaa 4-amino-5-kloori- 2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksyylihappoa 218 osassa trikloorimetaania ja 3,43 osaa N,N-dietyyli-etaaniamiinia, lisättiin tiputtamalla 3,63 osaa etyyli-klooriformiaattia, pitämällä lämpötila 10 °C:n alapuolel-10 la. Puolen tunnin sekoittamisen jälkeen 10 °C:ssa koko seos lisättiin liuokseen, jossa oli 6,26 osaa etyyli-4-amino-3-metoksi-l-piperidiinikarboksylaattia 145 osassa trikloorimetaania 10 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin puoli tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedel-15 lä, 5-%:isella NaOH:lla ja vedellä ja sitten kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoi-tiin 2,21-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,3 osaa (93,2 %) etyyli-cis-4-t(4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bent-20 sofuranyyli)karbonyyliamino]-3-metoksi-l-piperidiinikar-boksylaattia (välituote 1).

: b) Seosta, jossa oli 12,3 osaa välituotetta 1, 15,9 « · « ^ osaa kaliumhydroksidia ja 156 osaa 2-propanolia, sekoitet-tiin 12 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos haihdu- a · t 25 tettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin vettä. Koko seos haihdutettiin jälleen kuiviin ja jäännös laimennettiin *~* vedellä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yh- • · · * * distetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolon- • · *.·.· 30 nissa (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90:10). Halutun frak- • · · V : tion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja )«··. kuivattiin, jolloin saatiin 7,24 osaa (71,0 %) cis-4-ami- no-5-kloori-2,3-dihydro-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)-2,2- • aa

·...· 35 dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksamidia; sp. 179,3 °C

!.*· (yhdiste 5) .

12 101623

Samalla tavalla valmistettiin myös taulukossa 1 lueteltuja kaavan (II) mukaisia yhdisteitä.

Taulukko 1 5 OR3 Cl i? /=< HN )—NH—C—d h—NH2

O I

10

nrpiSte R3__-O-A- sp. (°Q

2* -CH3 -0-(CH2)2- 210,9 3 -H -0-(CH2)2- 260,4 15 4 -CH3 -0-(CH2)2-0- 5 -CH3 -0-C(CH3)2-CH2- 179,3 6 -CH3 -0-CH(CH3)-CH2- 199,7 7 -CH3 -Q-(CH2)y 225,2 20 *Huom. Yhdistettä nro 2 varten jäännökseen ei lisätty vettä.

4 I I · • I r "· Esimerkki 2 « < c « a) Liuosta, jossa oli 9,1 osaa 5-kloori-2,3-dihyd-25 ro-4-bentsofuraaniamiinia [selostettu julkaisussa J. Het.

t

Chem., 17(6) 1333 (1980)], 9,6 osaa N-bromisukkiini-imidiä **" ja 130,5 osaa bentseeniä, sekoitettiin tunnin ajan kiehu- • · 0 *·* * mislämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin 387,4 osaan trikloorimetaania. Liuos pestiin • · 30 vedellä (2 x 200 osalla) . Orgaaninen kerros kuivattiin, ··· V * suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistet- tiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; C6H14/CH2-Cl2 50:50). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois, « · '!* jolloin saatiin 11,8 osaa (87,9 %) 7-bromi-5-kloori-2,3- 4 4» 35 dihydro-4-bentsofuraaniamiinia (välituote 8) .

• · « · · « «· • · 13 101623 b) Jäähdytettyyn (-70 °C) ja sekoitettuun seokseen, jossa oli 15,6 osaa n-butyylilitiumin heksaaniliuosta, 2,5-mol. ja 44,5 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli neljä osaa välituotetta 8, 26,7 5 osassa tetrahydrofuraania typpivirran suojaamana. Reaktio-seosta sekoitettiin tunnin ajan noin -60 °C:ssa ja kaadettiin kyllästettyyn suspensioon, jossa oli hiilidioksidia (jäätä) 44,5 osassa tetrahydrofuraania. Koko seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan sekoittaen ja lisättiin 10 80 osaa vettä. Vesikerros neutraloitiin kloorivetyhapolla ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 1,1 osaa (32,2 %) 4-amino-5-kloori-2,3 -dihydro-7-bentsofuraanikarboksyylihap-poa; sp. 258,4 °C (välituote 9). Samalla tavalla valmis-15 tettiin myös 8-amino-7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodiok-siini-5-karboksyylihappoa (välituote 10).

Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 40 osaa metyyli-4-(asetyyli-amino)-5-kloori-2-(2-propiinioksi)bentsoaattia ja 172 osaa 20 fenoksibentseeniä, sekoitettiin 45 minuuttia 230 °C:ssa.

Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin petrolieet-: teriin. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suoda-

tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin .···. kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2C12/CH30H

*]Jt 25 97:3). Haluttujen fraktioiden eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin ♦ · · **·· 11,9 osaa (33,8 %) metyyli-5-(asetyyliamino)-6-kloori-2H- • · · *·* * l-bentsopyraani-8-karboksylaattia (välituote 11) .

b) Seosta, jossa oli 31,3 osaa välituotetta 11, 31 • » *.V 30 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 395 osaa metanolia, hyd- • · · ί.ί ! rattiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa neljän ]·. osan kanssa palladium-puuhiili-katalyyttiä, 10-%:ista.

f

Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin « · pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoi- · 35 tiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) .

• m 4 4 4 4 · · » « 14 101623

Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla kolonnissa kahdesti (silikageeli; CH2C12/ CH3OH 97,5:2,5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin 5 pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,1 osaa (69,7 %) metyyli-5-(asetyyliamino)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-8-karboksylaattia; sp. 175,1 °C.

c) Seosta, jossa oli 19,1 osaa välituotetta 12, 10 10,22 osaa N-kloorisukkiini-imidiä ja 237 osaa asetonit- riiliä, sekoitettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 300 osaan vettä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 15 haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibis- propaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,8 osaa (81,5 %) metyyli-5-(asetyyliamino) - 6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-8-karboksy-laattia; sp. 184,2 °C (välituote 13).

20 d) Seosta, jossa oli 1,34 osaa välituotetta 13, 2,62 osaa kaliumhydroksidia ja 20 osaa vettä, sekoitettiin .kolme tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen :·« reaktioseos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 väkevällä kloo- ]·< rivetyhapolla. Sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, " ! 25 jolloin saatiin 0,65 osaa (60,7 %) 5-amino-6-kloori-3,4- **” dihydro-2H-l-bentsopyraani-8-karboksyylihappoa; sp.

• · · ··· 225,9 °C (välituote 14).

··· •V : Esimerkki 4 a) Liuokseen, jossa oli 104,6 osaa metyyli-2-hyd- • · 30 roksi-4-(asetyyliamino)bentsoaattia 470 osassa N,N-dime- :T: tyyliformamidia, lisättiin annoksittain 24 osaa natrium- hydridin mineraaliöljydispersiota (50 %) typpiatmosfäärin suojaamana. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpöti- « · '”* lassa siihen lisättiin liuos, jossa oli 55,2 osaa 3-kloo- ί ' : 35 ri-2-metyyli-l-propeenia 47 osassa N,N-dimetyyliformami- • · • · · • · t • · 15 101623 dia. Sekoittamista jatkettiin kolme päivää 50 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Tämä liuos pestiin vedellä, 10-%:isella natriumhydroksidilla ja vedellä ja sitten kuivattiin, suo-5 datettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 65,8 osaa (50,0 %) metyyli-4-(asetyyliamino)-2-[(2-metyyli-2-propenyyli)oksi]bentsoaat-tia (välituote 15).

10 b) Seosta, jossa oli 72 osaa välituotetta 15 ja 226 osaa l-metyyli-2-pyrrolidinonia, sekoitettiin 1,5 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 35,4 osaa (49,8 %) metyyli-4-(asetyyliamino)-2-hydroksi-3-(2-metyyli-2-propenyyli)-bentsoaattia. Emäliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös 20 suspendoitiin sen jälkeen veteen ja kiteytettiin uudelleen 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin vielä 17,6 osaa ; (24,8 %) metyyli-4-(asetyyliamino)-2-hydroksi-3-(2-metyy- i · · li-2-propenyyli)bentsoaattia. Kokonaissaanto: 53,0 osaa • a a ,···, (74,6 %) (välituote 16).

• 4 "! 25 c) Seosta, jossa oli 126 osaa välituotetta 16 ja • t t Φ **** 1 220 osaa muurahaishappoa, sekoitettiin 20 tuntia kiehu- «·· ···) mislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaa- • · · *·* ‘ dettiin jääveteen ja koko seos uutettiin dikloorimetaanil la (2 x). Yhdistetyt uutteet pestiin 10-%:isella natrium- • ♦ 30 hydroksidilla ja vedellä ja sitten kuivattiin, suodatet-:T: tiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 2,2'- \·ψ oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivat- tiin, jolloin saatiin 105,5 osaa (83,3 %) metyyli-4-(asetyyliamino) -2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikar-35 boksylaattia (välituote 17) .

« i * ί Λ 4 « « • · 16 101623 d) Seosta, jossa oli 10,5 osaa välituotetta 17, 5,87 osaa N-kloorisukkiini-imidiä ja 158 osaa asetonitrii-liä, sekoitettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen. Tuote 5 uutettiin dikloorimetaanilla (2 x) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 2,21-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,9 osaa (99,9 %) metyyli-4-(asetyyliamino)-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dime-10 tyyli-7-bentsofuraanikarboksylaattia (välituote 18).

e) Seosta, jossa oli 11,9 osaa välituotetta 18, 22,4 osaa kaliumhydroksidia ja 200 osaa vettä, sekoitettiin kolme tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 - 5.

15 Sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,1 osaa (83,8 %) 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dime- tyyli-7-bentsofuraanikarboksyylihappoa (välituote 19).

Farmakologisia esimerkkejä

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset 20 maha-suoli-elimistön liikkuvuutta kiihottavat ominaisuudet , ja erityisesti niiden kyky parantaa sykkyräsuolen supis- « t « tumiskykyä, voidaan osoittaa seuraavan kokeen avulla.

( « >

Sykkyräsuolen kohoamisen aiheuttamat: supistukset 'j* Koe suoritettiin samanlaisten menetelmien mukaises- «··: 25 ti kuin on selostettu julkaisussa The Journal of Pharma- oology and Experimental Therapeutics, 234, 776 - 783 0 : (1985) .

Sykkyräsuolen jaokkeet, 4,5 cm:n pituiset, suspen-doitiin pystysuoraan asentoon 2 g:n alkukuormituksen alai- • · :*j*. 30 sena 100 ml:aan De Jalon -liuosta (KCl 5,6 mmol; CaCl2 *2H20 •# 0,54 mmol; NaHC03 5,9 mmol; NaCl 154,1 mmol; glukoosi 2,8 • · · ···· mmol) 37,5 °C:ssa ja siihen johdettiin kaasuseosta, jossa oli 95 % 02:a ja 5 % C02:a. Supistukset mitattiin isotoni- sesti laitteella HP 7 DCDT-1000,JSID Displacement Trans- • i % : 35 ducer Control Unit.

1 « · i · 17 101623

Noin 20 minuutin stabiloitumisajan jälkeen 15 minuutin aikavälein annettiin 3,4 x 10'6 moolia metakoliinia.

Kun toistuvat supistumiset oli saatu tapahtumaan, koeyh-distettä lisättiin kylpyliuokseen. Yhdisteen vaikutusta 5 seurattiin 10 minuutin ajan ja ilmoitettiin suhteessa mak-simisupistuksiin, jotka oli aiheutettu 3,4 x 10"6 moolilla metakoliinia. Tyypillisten muutamien kaavan (II) mukaisten yhdisteiden prosentuaalinen vaikutus on kuvattu alla olevassa taulukossa.

ILO --

Kaavan (II) mukainen yhdiste Annos

No 1 x 10'6M

2 18 15 3 13 7 27

Yhdistelmäesimerkkejä

Suutipat 20 500 osaa aktiivista aineosaa liuotettiin 0,5 lit- , raan 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeni- ]·*·* glykolia 60 - 80 °C:ssa. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty • · ’ “ 30 = 40 °C:seen, lisättiin 35 litraa polyetyleeniglykolia • » · ·...· ja seos sekoitettiin hyvin. Sitten siihen lisättiin liuos, 25 jossa oli 1 750 osaa natriumsakkariinia 2,5 litrassa puh- *:* distettua vettä ja sekoittaen siihen lisättiin 2,5 litraa :*·*; kaakaomaustetta ja polyetyleeniglykolia riittävästi tila- vuuteen 50 litraa, jolloin saatiin suutippaliuosta, joka sisälsi 10 mg/ml aktiivista aineosaa. Saatu liuos täytet- • · · 30 tiin sopiviin säiliöihin.

• · *

Suuliuos

Yhdeksän osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja ' : yksi osa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuos-, 35 ta liuotettiin ensin 10 osaa 2,3-dihydroksimeripihkahappoa

C C

18 101623 ja sen jälkeen 20 osaa aktiivista aineosaa. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin jäljellä olevan osan kanssa aikaisempaa liuosta ja siihen lisättiin 12 litraa 1,2,3-propaanitrio-lia ja 3 litraa 70-%:ista sorbitoliliuosta. 40 osaa nat-5 riumsakkariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja lisättiin 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarjaesanssia. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin edellisen kanssa, lisättiin vettä riittävästi tilavuuteen 20 litraa, jolloin saatiin suuliuosta, joka sisälsi 5 mg aktiivista aineosaa teelusikallisessa 10 (5 ml). Saatu liuos täytettiin sopiviin säiliöihin.

Kapselit 20 osaa aktiivista aineosaa, kuusi osaa natriumlau-ryylisulfaattia, 56 osaa tärkkelystä, 56 osaa laktoosia, 0,8 osaa kolloidaalista piidioksidia ja 1,2 osaa magne-15 siumstearaattia, sekoitettiin voimakkaasti yhteen. Saatu seos täytettiin sen jälkeen 1 000 sopivaan kovetettuun gelatiinikapseliin, kunkin sisältäessä 20 mg aktiivista aineosaa.

Kalvopinnoitteiset tabletit 20 Tabletin ytimen valmistus . Seos, jossa oli 100 osaa aktiivista aineosaa, 570 • · · « · « .1” osaa laktoosia ja 200 osaa tärkkelystä, sekoitettiin hyvin • · •#t<" ja kostutettiin sen jälkeen liuoksella, jossa oli viisi • · *···' osaa natriumdodekyylisulfaattia ja 10 osaa polyvinyylipyr- 25 rolidinonia (Kollidon-K90R) noin 200 ml:ssa vettä. Kostea ..1·1 jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen.

: : : Sitten siihen lisättiin 100 osaa mikrokiteistä selluloosaa (AvicelR) ja 15 osaa hydrattua kasvisöljyä (SterotexR) . Koko seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, • · 30 jolloin saatiin 10 000 tablettia, kunkin sisältäessä 10 mg • · · aktiivista aineosaa.

• · · ··.: Pinnoite t r r

Liuokseen, jossa oli 10 osaa metyyliselluloosaa (Methocel 60HGR) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisättiin ,'t ; 35 liuos, jossa oli viisi osaa etyyliselluloosaa (Ethocel 22 19 101623 cpsR) 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten siihen lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. Sulatettiin 10 osaa polyetyleeniglykolia ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaania. Jälkimmäinen liuos lisättiin 5 edelliseen ja sitten siihen lisättiin 2,5 osaa magnesium-oktadekanoaattia, viisi osaa polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää värisuspensiota (Opaspray K-1-2109R) ja koko seos homogenoitiin. Tablettiytimet pinnoitettiin näin saadulla seoksella pinnoituslaitteessa.

10 Injektoitava liuos 1,8 osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 osaa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan kiehuvaa injektointiin soveltuvaa vettä. Noin 50 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin sekoit-15 taen neljä osaa maitohappoa, 0,05 osaa propyleeniglykolia ja neljä osaa aktiivista aineosaa. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja täydennettiin injektointiin soveltuvalla vedellä riittävästi tilavuuteen 1 litra, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml aktiivista aineosaa.

20 Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja . täytettiin steriileihin säiliöihin.

« « * * #>···* Peräpuikot : *’ Kolme osaa aktiivista aineosaa liuotettiin liuok- ’...· seen, jossa oli kolme osaa 2,3-dihydroksimeripihkahappoa 25 25 ml:ssa polyetyleeniglykolia 400. 12 osaa pinta-aktii- vista ainetta (SPANR) ja triglyseridejä (Witepsol 555R) riittävästi 300 osaksi sulatettiin yhteen. Jälkimmäinen seos sekoitettiin hyvin edellisen liuoksen kanssa. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin 37 - 38 °C:n lämpötilas- • · H • · 30 sa, jolloin muodostui 100 peräpuikkoa, jotka kukin sisäl- • · · sivät 30 mg/ml aktiivista aineosaa.

Injektoitava liuos 60 osaa aktiivista aineosaa ja 12 osaa bentsyylial- koholia sekoitettiin hyvin ja lisättiin seesamiöljyä riit- cc ; 35 tävästi 1 litraksi, jolloin saatiin liuosta, joka sisälsi * « · 60 mg/ml aktiivista aineosaa. Liuos steriloitiin ja täytettiin steriileihin säiliöihin.

Claims (4)

1. 20 1 0 1 6 2 3
2. 1. Menetelmä kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten tai niiden terapeut-5 tisesti aktiivisten, myrkyttömien suolojen tai stereoke-miallisten isomeerimuotojen valmistamiseksi, OR3 R1 ' Ό jossa kaavassa A on radikaali, jonka kaava on
3. 15 -CH2-CH2- (a-l), -CH2-CH2-CH2· (a-2), -CH2-Cri2-CH2-CH2- (a-3), -CH2-O- (a-4), -CH2-CH2-O- (a-5), tai
4. 20 -CH2-CH2-CH2-O- (a-6), jolloin radikaaleissa (a-l) - (a-6) yksi tai kaksi vety- • · · *·ϊ·* atomia voi olla korvattu C^g-alkyyliradikaalilla; • · : ’·· R1 on vety tai halogeeni; « · · R2 on amino, mono- tai di(Cx.6-alkyyli)amino, aryyli-Cx_6- 25 alkyyliamino tai C1.6-alkyylikarbonyyliamino; ja ·;· R3 on vety tai C^-alkyyli; • · · · ;*t*. tunnettu siitä, että piperidiiniamiinin, jonka kaava on ORJ Y.f 30 / ( *\ * pl~I\ /NH2 (XVI) • · · • · · · : jossa P1 merkitsee suojaryhmää, kuten C^-alkyylioksikar- - , bonyyliä, annetaan reagoida kaavan (V) mukaisen karboksyy- 35 lihapon • · · • «· • · 21 101623 o _,Rl HO-C—\—R2 (V) 5 °Q tai sen toiminnallisen johdannaisen kanssa ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä P1 näin saadusta välituotteesta 10 /*’ O (xvii) °o 15 noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja haluttaessa kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi toksittomaksi suolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai päinvastoin, suolamuoto muutetaan vapaaksi emäsmuodok-20 si alkalilla; ja/tai valmistetaan yhdisteen (II) stereoke-miallisesti isomeerisia muotoja. • · « .!’* 2. Välituote, tunnettu siitä, että sen • · • ** kaava on • · » • 25 *—( » /=^ .il' Vv (XVII) • · • · · • · · • · 30 tai sen suola tai stereokemiallinen isomeerimuoto, jossa • · · symboleilla R1, R2, R3 ja A on patenttivaatimuksessa 1 kuva-tut merkitykset ja P1 on C^-alkyylioksikarbonyyli. 22 1 0 1 6 2 3