JP2008545650A - スルファミド誘導体の製造方法 - Google Patents

スルファミド誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【化1】
Figure 2008545650

本発明はスルホニルイミン誘導体[特に式(XII)のもの]およびスルファミド誘導体[特に式(I)のもの]の製造方法に関する。該方法は、酸もしくはTMSClの存在下に、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて対応するスルホニルイミンを生成せしめることおよび場合によりスルホニルイミンを還元するかもしくは水素化して対応するスルファミド誘導体を生成せしめることを含んでなる。

Description

[関連出願へのクロスリファレンス]
本願は、その全部が本明細書に引用することにより組み込まれる、2005年5月20日に出願された米国仮出願60/683,151の利益を請求する。
本発明は、スルホニルイミンおよびスルファミド誘導体の新規製造方法に関する。
[発明の要約]
本発明は、酸もしくはTMSClの存在下に、適当な有機溶媒中で、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて、対応するスルホニルイミン誘導体を生成せしめることを含んでなるスルホニルイミン誘導体の製造方法に関する。
本発明はさらに、
酸もしくはTMSClの存在下に、適当な有機溶媒中で、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて、対応するスルホニルイミンを生成せしめ;
適当な有機溶媒において、スルホニルイミンを還元するかもしくは水素化して、対応するスルファミド誘導体を生成せしめる
ことを含んでなるスルファミド誘導体もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
1つの態様において、本発明は
Figure 2008545650
適当な有機溶媒中で、酸もしくはTMSClの存在下に、式(X)の化合物を式(XI)の化合物と反応させて、式(XII)の対応する化合物を生成せしめること;
Figure 2008545650
適当な有機溶媒中で、式(XII)の化合物を還元するかもしくは水素化して、式(I)の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式(I)
Figure 2008545650
[式中、
はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
およびRはアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいはまた、RおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し;ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
本発明の別の態様は、
Figure 2008545650
適当な有機溶媒中で、酸もしくはTMSClの存在下に、式(X)の化合物を式(XI)の化合物と反応させて、式(XII)の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式(XII)
Figure 2008545650
[式中、
はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
およびRはアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいはまた、RおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し;ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法である。
本発明はさらに、本明細書において定義したとおりの式(XII)の化合物に関する。
本発明はさらに、本明細書に記述する方法のいずれかに従って製造した生成物に関する。
[発明の詳細な記述]
本発明は、スルホニルイミン誘導体の製造方法に関する。本発明はさらに、スルファミド誘導体およびその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。スルホニルイミン誘導体は、例えば、本明細書に記述するスルファミド誘導体のような製薬学的薬剤の合成における中間体として有用である。スルファミド誘導体、例えば本明細書における表1に記載するような化合物は、癲癇の処置に有用である。
1つの態様において、本発明は式(I)
Figure 2008545650
[式中、R、RおよびRは本明細書において定義したとおりである]
のスルファミド誘導体の製造方法に関する。
本発明の1つの態様において、Rは非置換のアルキルである。本発明の別の態様において、Rは芳香族環構造である。本発明の別の態様において、Rは5〜6員の芳香族環構造である。本発明の別の態様において、Rはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは場合により置換されていてもよい。
本発明の1つの態様において、RおよびRは水素もしくはC1〜4アルキルから各々独立して選択される。本発明の別の態様において、RおよびRは水素もしくはメチルから各々独立して選択される。本発明の別の態様において、RおよびRは各々水素である。
本発明の1つの態様において、RおよびRは一緒になって5〜7員の置換されたもしくは非置換の環構造を形成する。好ましくは、5〜7員の環構造は飽和しているかもしくは芳香族である。
本発明のさらなる態様には、本明細書において定義した変記号(すなわち、R、RおよびR)の1つもしくはそれ以上に選択される置換基が、本明細書において定義したとおりの完全なリストから選択される任意の個々の置換基もしくは置換基の任意のサブセットであるように独立して選択されるものが包含される。
式(I)の化合物は、以下のスキーム1に詳細に概説する方法に従って製造することができる。
Figure 2008545650
従って、式(X)の適当に置換された化合物、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物を
好ましくは約20℃以上の温度で、より好ましくは約40℃〜約60℃の範囲の温度で;
THF、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、DMFなどのような適当な有機溶媒において、好ましくは極性有機溶媒において、より好ましくは式(XI)の化合物を少なくとも部分的に溶解する極性有機溶媒において、さらにより好ましくはエタノールもしくはTHFにおいて;
p−トルエンスルホン酸、TFA、酢酸、HCl(好ましくは無水HCl)、スルファミン酸などのような酸の存在下で、好ましくはp−トルエンスルホン酸もしくはスルファミン酸の存在下で;またはTMSClの存在下で;
(ここで、酸は少なくとも触媒量で、好ましくは約触媒量〜アルデヒド(例えば、式(X)の化合物)に対して約10モル%の範囲の量で、より好ましくは約触媒量で存在し;
ここで、TMSClは少なくとも触媒量で、好ましくは約触媒量〜約2当量の範囲の量で、より好ましくは約1当量で存在する);
式(XI)の適当に置換された化合物、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物と反応させて;
式(XII)の対応する化合物を生成せしめ、ここで、式(XII)の化合物は好ましくは単離されない。
酸は、好ましくは、式(X)の化合物のアルデヒドのカルボニル部分を活性化するために十分に強く、それによりアルデヒドと置換されたもしくは非置換のスルファミド間の求核反応を促進することを当業者は認識する。そのような酸の適当な例には、p−トルエンスルホン酸、TFA、酢酸、HCl(好ましくは無水HCl)、スルファミン酸などが包含されるがこれらに限定されるものではない。
式(XII)の化合物をTHF、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、DMF、ジクロロエタンなどのような適当な有機溶媒において、好ましくは極性有機溶媒において、より好ましくは前の反応段階において使用した同じ溶媒において;NaBH、LiBH、Na(OAc)BH、LAHなどのような還元剤と反応させて;式(I)の対応する化合物を生成せしめる。有機溶媒は、選択した還元剤と適合するように選択されることを当業者は認識する。例えば、LAHを使用する場合に適当な有機溶媒は、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのようなエーテルであるが;メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、DMFなどではないことを当業者は認識する。
あるいはまた、式(XII)の化合物を炭素上Pd、アルミナ上ロジウム、PdClなどのような触媒の存在下で;THF、メタノール、エタノール、プロパノール、DMFなどのような水素化条件下で反応性でない適当な有機溶媒において、好ましくはアルコールのような極性有機溶媒において、より好ましくは前の反応段階において使用した同じ溶媒において;水素ガスもしくは水素源と反応させることにより水素化して;式(I)の対応する化合物を生成せしめる。
アルデヒド上の置換基(例えば式(X)の化合物上の置換基、例えばアルデヒド、カルボン酸、アミノ、アルキルアミノなど)がスルファミドに反応性である場合、好ましくはアルデヒドをスルファミドと反応させる前に該置換基を保護し、そして次に還元/水素化後に脱保護して、対応するスルファミド誘導体を生成せしめることを当業者は認識する。
式(I)の対応する化合物を生成せしめるために式(XII)の化合物を反応させることにおいて、還元もしくは水素化条件は任意の置換基との反応を避けるように、従って所望の生成物を提供するように選択されることを当業者はさらに認識する。
スルファミドは、アルデヒドに対して同じかもしくは異なる反応性を有し得る2個のアミン基を含んでなることを当業者はさらに認識する。スルファミド上の2個のアミンの一方を保護することにより、スルファミドの保護されていないアミン部分とアルデヒド間のカップリングをもたらすように反応を導くことができることを当業者はさらに認識する。次に、対応するスルファミド誘導体を生成せしめるためにスルファミドの保護されたアミン部分を場合により脱保護してもよい。
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味するものとする。
本明細書において用いる場合、「アルキル」という用語には、単独でもしくは置換基の一部として用いようと、直鎖および分枝鎖、好ましくは1〜10個の炭素原子を含んでなる直鎖もしくは分枝鎖が包含される。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチルなどが包含される。他に記載されない限り、「C1〜4アルキル」は1〜4個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「アリール」はフェニル、ナフチル、フルオレニルなどのような非置換の炭素環式芳香族基をさすものとする。好ましくは、アリール基はフェニルもしくはナフチル、より好ましくはフェニルである。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「シクロアルキル」という用語は、任意の安定な単環式、二環式、多環式もしくは架橋した飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカヒドロナフチルなどを意味するものとする。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「炭素環」という用語は、任意の安定な単環式、二環式、多環式もしくは架橋した環系を意味するものとし、ここで、環構造は飽和しているか、部分的に不飽和であるかもしくは部分的に芳香族である。適当な例には、テトラヒドロナフチル、シクロヘキセニルなどが包含される。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「ヘテロアリール」は、O、NおよびSよりなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、場合によりO、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい任意の5もしくは6員の単環式芳香族環構造;またはO、NおよびSよりなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、場合によりO、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜4個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい9もしくは10員の二環式芳香族環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造であるように環の任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で結合していることができる。
適当なヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語はO、NおよびSよりなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、場合によりO、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい任意の5〜7員の単環式の飽和したもしくは部分的に不飽和の環構造;またはO、NおよびSよりなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、場合によりO、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜4個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい9〜10員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは部分的に芳香族の二環式環系;またはO、NおよびSよりなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、場合によりO、NおよびSよりなる群から独立して選択される1個もしくはそれ以上の、好ましくは1〜3個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい任意の多環式環構造を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように環の任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で結合していることができる。
適当なヘテロアリール基の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−ジヒドロベンゾフリルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
特定の基が「置換される」(例えば、アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール)場合、その基は置換基のリストから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基、好ましくは1〜5個の置換基、より好ましくは1〜3個の置換基、最も好ましくは1〜2個の置換基を有することができる。
置換基に関して、「独立して」という用語は、1個より多くのそのような置換基が可能である場合に、そのような置換基が同じものであるかもしくは相互に異なり得ることを意味する。
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示す量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明確に用いられようとなかろうと、本明細書に示すあらゆる量は実際の既定の値をさすものとし、そしてそれはまたそのような既定の値の実験および/もしくは測定条件による近似を包含する、当該技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推測されるそのような既定の値に対する近似もさすものとすることが理解される。
本発明の反応段階が様々な溶媒もしくは溶媒系において実施できる場合に、該反応段階はまた適当な溶媒もしくは溶媒系の混合物においても実施できることを当業者は認識する。
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような通常の技術により分離することができる。化合物をラセミ体において製造することができ、または個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成によりもしくは分割により製造することができる。化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸および/もしくは(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸のような光学活性酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的な技術によりそれらの成分鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいはまた、化合物はキラルHPLCカラムを用いて分割することができる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、その結果それらは鏡像異性体として存在し得る。化合物が2個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体およびその混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解される。さらに、化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、化合物のいくつかは水(すなわち、水和物)もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして/もしくは望ましい可能性がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991に記述されているもののような、通常の保護基を用いて成し遂げることができる。保護基は、当該技術分野から既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。
本明細書において用いる場合、「スルホニルイミン」という用語は以下の化学基
Figure 2008545650
を含んでなる誘導体を示すものとする。
本開示の全体にわたって使用する標準的な命名法下では、指定側鎖の末端部分が最初に、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記述される。従って、例えば、「フェニルC〜Cアルキル−アミノ−カルボニル−C〜Cアルキル−」置換基は式
Figure 2008545650
の基をさす。
明細書、特にスキームおよび実施例において使用する略語は、下記のとおりである:
DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
LAH=水素化アルミニウムリチウム
Na(OAc)BH=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMSCl=クロロトリメチルシラン
後の実施例においてさらに詳細に記述するような、本発明の方法に従って製造した代表的なスルファミド化合物は、以下の表1に記載するとおりである。
Figure 2008545650
上記のスキームおよび後の実施例に記述するような方法に従って製造した追加の化合物には、以下の表2に記載するものが包含される。
Figure 2008545650
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、そしてその後に続く請求項に示される本発明を決して限定するものではなくそしてそう解釈されるべきではない。
[実施例1]
N−(ベンゾ[b]チエン−3−イルメチル)−スルファミド(化合物番号1)
Figure 2008545650
チアナフテン−3−カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)(1.62g、10.0mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解した。スルファミド(4.0g、42mmol)を加え、そして混合物を16時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.416g、11.0mmol)を加え、そして混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、そしてクロロホルム(3x75mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(DCM中5%のメタノール)にかけて表題化合物を白色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ7.98(1H ,dd,J=6.5,2.3Hz),7.92(1H,dd,J=6.6,2.4Hz),7.62(1H,s),7.36−7.45(2H,m),7.08(1H,t,J=6.3Hz),6.72(2H,s),4.31(2H,d,J=6.3Hz).
[実施例2]
N−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−スルファミド(化合物番号7)
Figure 2008545650
N−メチルインドール−3−カルボキサルデヒド(1.66g、10.4mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解した。スルファミド(4.5g、47mmol)を加え、そして混合物を16時間加熱還流させた。追加のスルファミド(1.0g、10.4mmol)を加え、そして混合物を24時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.722g、12.5mmol)を加え、そして混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、そしてDCM(3x75mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、そして約1mLのメタノールを加えてスラリーを生成せしめ、それを濾過して表題化合物を白色の粉末として生成せしめた。
H NMR(CDOD):δ7.67(1H,d,J=5.9Hz),7.32(1H,d,J=6.2Hz),7.14−7.19(2H,m),7.06(1H,dt,J=7.7,0.7Hz),4.36(2H,s),3.75(3H,s)
MS(M−H)237.6.
[実施例3]
N−[(2−メチル−3−ベンゾフラニル)メチル]−スルファミド(化合物番号13)
Figure 2008545650
2−メチルベンゾフラン−3−カルバルデヒド(0.51g、3.18mmol)を無水エタノール(25mL)に溶解した。スルファミド(1.5g、16mmol)を加え、そして混合物を4日間加熱還流させた。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.132g、3.50mmol)を加え、そして混合物を室温で24時間攪拌した。反応物を水(100mL)で希釈し、そしてDCM(3x75mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、そして最低量のDCMに懸濁し、そして濾過して表題化合物を白色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ7.65(1H,dd,J=6.4,2.6Hz),7.43−7.47(1H,m),7.19−7.23(2H,m),6.87(1H,t,J=6.2Hz),6.68(2H,s),4.11(2H,d,J=6.2Hz),2.42(3H,s).
[実施例4]
N−[(5−ブロモベンゾ[b]チエン−3−イル)メチル]−スルファミド(化合物番号15)
Figure 2008545650
5−ブロモベンゾチオフェン(1.60g、7.51mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(1.29g、11.3mmol)を無水1,2−ジクロロエタン(75mL)に溶解した。四塩化チタン(2.14g、11.3mmol)を加え、溶液を黒くした。室温で1時間後に、反応物を飽和水性NaHCOと氷の混合物に注ぎ込んだ。混合物を約30分間攪拌し、そして次にDCM(2x100mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%の酢酸エチル)にかけて5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルバルデヒド(1.32g)を生成せしめた。5−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボキサルデヒド(1.20g、4.98mmol)およびスルファミド(4.0g、42mmol)を無水エタノール(25mL)において合わせ、そして3日間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(0.207g、5.47mmol)を加えた。5時間後に、水(50mL)を加え、そして溶液をクロロホルム(3x50mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、最低量のDCMに懸濁し、そして濾過して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ8.12(1H,d,J=1.8Hz),7.97(1H,d,J=8.6),7.71(1H,s),7.52(1H,dd,J=8.6,1.9Hz),7.12(1H,t,J=6.3Hz),6.72(2H,s),4.28(2H,d,J=6.2Hz).
[実施例5]
N−[(4−ブロモベンゾ[b]チエン−3−イル)メチル]−スルファミド(化合物番号17)
Figure 2008545650
4−ブロモベンゾチオフェン(1.80g、8.45mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(1.46g、12.7mmol)を無水DCM(100mL)に溶解した。四塩化チタン(2.40g、12.7mmol)を加え、溶液を黒くした。室温で30分後に、反応物を飽和水性NaHCOと氷の混合物に注ぎ込んだ。混合物を約30分間攪拌し、そして次にDCM(2x150mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜15%の酢酸エチル)にかけて4−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボキサルデヒド(0.910g)を生成せしめた。4−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボキサルデヒド(0.910g、3.77mmol)およびスルファミド(3.0g、31mmol)を無水エタノール(25mL)において合わせ、そして3日間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(0.157g、4.15mmol)を加えた。5時間後に、水(50mL)を加え、そして溶液をクロロホルム(3x50mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、最低量のDCMに懸濁し、そして濾過して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ8.05(1H,dd,J=8.1,0.8Hz),7.78(1H,s),7.64(1H,dd,J=7.6,0.8Hz),7.27(1H,t,J=7.9Hz),7.13(1H,t,J=6.3Hz),6.72(2H,br s),4.65(2H,d,J=5.3Hz).
[実施例6]
N−[(7−フルオロベンゾ[b]チエン−3−イル)メチル]−スルファミド(化合物番号18)
Figure 2008545650
2−フルオロチオフェノール(4.14g、32.6mmol)を無水THF(100mL)に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(THF中1.0M、35.8mL)を加え、そして懸濁液を室温で15分間攪拌した。2−クロロアセトアルデヒドジメチルアセタールを加え、そして混合物を3日間攪拌した。水(100mL)を加え、そして溶液をジエチルエーテル(3x100mL)で抽出した。抽出物を黄色の油に濃縮し、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜20%の酢酸エチル)にかけて1−(2,2−ジメトキシ−エチルスルファニル)−2−フルオロ−ベンゼン(6.42g)を無色の油として生成せしめた。クロロベンゼン(25mL)を加熱還流させ、そしてポリリン酸(1mL)を加えた。次に、1−(2,2−ジメトキシ−エチルスルファニル)−2−フルオロ−ベンゼンをゆっくりと加え、溶液を黒くした。3時間の加熱後に、反応物を室温に冷却し、そして水(50mL)で希釈した。溶液をベンゼン(2x50mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜15%の酢酸エチル)にかけて7−フルオロベンゾチオフェニル(0.77g)を生成せしめた。7−フルオロベンゾチオフェニル(0.77g、5.1mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(0.872g、7.6mmol)を無水DCM(25mL)に溶解した。四塩化チタン(DCM中1.0M、7.6mL、7.6mmol)を加え、溶液を黒くした。室温で30分後に、反応物を飽和水性NaHCOと氷の混合物に注ぎ込んだ。混合物を約30分間攪拌し、そして次にDCM(2x50mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜15%の酢酸エチル)にかけて7−フルオロベンゾチオフェン−3−カルボキサルデヒド(0.642g)を生成せしめた。7−フルオロベンゾチオフェン−3−カルボキサルデヒド(0.642g、3.77mmol)およびスルファミド(1.7g、18mmol)を無水エタノール(20mL)において合わせ、そして3日間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(0.148g、3.92mmol)を加えた。2時間後に、水(25mL)を加え、そして溶液をクロロホルム(3x25mL)で抽出した。抽出物を濃縮し、最低量のDCMに懸濁し、そして濾過して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ7.78(1H,d,J=8.0Hz),7.43−7.50(1H,m),7.27(1H,dd,J=10.3,7.9Hz),7.14(1H,t,J=6.4Hz),6.74(2H,br s),4.31(2H,d,J=6.4Hz).
[実施例7]
1−[(アミノスルホニル)イミノ]−1−デオキシ−2,3:4,5−ビス−O−(イソプロピリデン)−D−フルクトピラノース(化合物番号25)
Figure 2008545650
Figure 2008545650
の化合物、2,3:4,5−ビス−O−(イソプロピリデン)−D−フルクトピラノースアルデヒド(1.0g、3.9mmol)およびスルファミド(0.7g、8mmol)をトルエン(20mL)において100℃に12時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。得られる固体を濾過し、そしてメタノール(20mL)から結晶化させた。固体を濾過し、そして乾燥させて表題化合物を褐色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ6.85(1H,s),6.47(1H,s),7.62(1H,s),4.92(1H,s),4.57(1H,dd,J=8.5Hz,J=2.4Hz),4.30(1H,d,J=2.4Hz),4.25(1H,d,J=8.8Hz),3.72(2H,q,J=13.0Hz,J=7.9Hz),1.48(3H,s),1.41(3H,s),1.37(3H,s),1.29(3H,s).
[実施例8]
1−[(アミノスルホニル)アミノ]−1−デオキシ−2,3:4,5−ビス−O−(イソプロピリデン)−D−フルクトピラノース(化合物番号26)
Figure 2008545650
上記の実施例7におけるように製造した1−[(アミノスルホニル)イミノ]−1−デオキシ−2,3:4,5−ビス−O−(イソプロピリデン)−D−フルクトピラノース(0.2g、0.6mmol)を無水エタノール(1mL)に溶解した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(0.05g、2.0mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。1N HClの添加により反応をクエンチし、生成物を酢酸エチル(10mL)で抽出し、そして濃縮して表題化合物を生成せしめた。
H NMR(CDCL):δ5.13−5.01(1H,m),4.88−4.75(2H,m),4.61(1H,d,J=7.2Hz),4.31−4.21(2H,m),3.84(2H,q,J=19.7Hz,J=14.5Hz),3.58−3.35(2H,m),1.66(3H,s),1.55(3H,s),1.42(3H,s),1.37(3H,s).
[実施例9]
N−アミノスルホニルベンジリデンアミン(化合物番号30)
Figure 2008545650
ベンズアルデヒド(5g、4mmol)およびスルファミド(9.06g、94mmol)を無水エタノール(100mL)に溶解した。反応混合物を2時間加熱還流させ、次に室温に冷却した。得られる固体を濾過し、そして乾燥させて表題化合物を生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ8.95(1H,s),8.02(2H,d,J=7.9Hz),7.71(1H,t,J=6.9Hz),7.61(2H,dd,J=7.9Hz,J=6.9Hz),7.44(2H,s).
[実施例10]
N−(ベンゾ[b]チエン−3−イルメチル)−スルファミド(化合物番号1)
Figure 2008545650
チアナフテン−3−カルボキサルデヒド(5g、30.8mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解した。スルファミド(12.22g、123.30mmole)およびスルファミン酸(0.29g、3.08mmole)を加え、そして反応混合物を45℃に18h加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、30.8mmol)を加え、そして反応混合物を1時間攪拌した。1N HCl(30mL、30mmol)を加え、そして反応混合物をセライトを通して濾過した。次に、濾過した溶液を水(100mL)で希釈した。沈殿物を濾過して表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ7.98(1H,dd,J=6.5Hz,2.3Hz),7.92(1H,dd,J=6.6,2.4Hz),7.62(1H,s),7.36−7.45(2H,m),7.08(1H,t,J=6.3Hz),6.72(2H,s),4.31(2H,d,J=6.3Hz).
[実施例11]
N−(ベンゾ[b]チエン−3−イルメチル)−スルファミド(化合物番号1)
Figure 2008545650
チアナフテン−3−カルボキサルデヒド(5g、30.8mmol)をTHF(50mL)に溶解した。スルファミド(12.22g、123.30mmole)およびスルファミン酸(0.29g、3.08mmole)を加え、そして反応混合物を45℃に18h加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、そして焼結ガラス漏斗を通して濾過した。得られる溶液を添加漏斗(addition funnel)により水素化ホウ素リチウム(THF中2.0M、5mL、10mmol)で処理した。添加(5分)後に、反応混合物を1時間攪拌した。1N HCl(20mL、20mmol)を加え、そして反応混合物を濃縮してTHFを除いた。得られる懸濁液を水(100mL)で処理し、そして強く攪拌した。得られる固体を濾過し、そして乾燥させて表題化合物を薄桃色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ7.98(1H,dd,J=6.5,2.3Hz),7.92(1H,dd,J=6.6,2.4Hz),7.62(1H,s),7.36−7.45(2H,m),7.08(1H,t,J=6.3Hz),6.72(2H,s),4.31(2H,d,J=6.3Hz).
[実施例12]
1−アミノスルホニル−4−フェニル−ピペリジン(化合物番号31)
Figure 2008545650
4−フェニル−ピペリジン(10g、62mmol)をジオキサン(100mL)に溶解した。次にスルファミド(23.8g、248mmol)を加え、そして反応混合物を100℃に14h加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、1N HClの添加によりクエンチし、そして次に濃縮してジオキサンを除いた。生成物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして濃縮して表題化合物を薄褐色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ7.35−7.15(5H,m),7.92(1H,s),6.76(1H,s),3.58(2H,d,J=12.2Hz),2.68−2.50(3H,m),1.85(2H,d,J=10.7Hz),1.68(2H,dt,J=12.2,12.2Hz).
[実施例13]
4−フェニル−ピペリジン−1−スルホン酸(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−アミド(化合物番号32)
Figure 2008545650
4−フェニル−ピペリジン−1−スルホン酸アミド(1.5g、6.24mmol)をエタノール(20mL)に溶解した。次にベンゾ[b]チオフェン−3−カルバルデヒド(1.0g、6.24mmol)を加え、そして反応混合物を45℃に一晩温めた。反応混合物を室温に冷却し、そして次に水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5.29mmol)で処理した。次に、1N HClの添加により反応物をクエンチした。反応混合物を一晩攪拌した。生成物が溶液から沈殿し、そして真空濾過により除いて表題化合物を白色の固体として生成せしめた。
H NMR(DMSO−d):δ7.99(2H,q,J=12.0,7.7Hz),7.86(1H,dd,J=5.0Hz),7.66(1H,s),7.42(2H,dt,J=14.0,6.7Hz),7.35−7.24(3H,m),7.24−7.09(2H,m),4.37(2H,d,J=5.8Hz),3.56(2H,d,J=11.5Hz),2.75−2.59(3H,m),1.68(2H,d,J=13.5Hz),1.31(2H,dd,J=25.0,13.5Hz).
[実施例14]
水からのN−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル]スルファミドの再結晶化
Figure 2008545650
30galの反応器に粗N−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル]スルファミド(470g;1.94mole)を入れ、続いて水(25L)を加えた。攪拌した混合物を加熱還流させ、そして固体の溶解が起こるまで加熱を続けた。この時点で溶液を30分の期間にわたって受入容器(20gal)にインラインフィルターを通して圧力下で熱時濾過した(hot filtered)。次に、溶液を2.5hにわたって室温に冷却した。得られる固体を濾過により集め、そして水ですすぎ、次に真空下で一晩空気乾燥させて表題化合物を白色の固体として生成せしめた。
[実施例15]
MTBE/水からのN−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル]スルファミドの再結晶化
Figure 2008545650
4Lのエルレンマイヤーフラスコに粗N−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル]スルファミド(720g;2.97mole)を入れ、続いてメチルtert−ブチルエーテル(2.5L)および水(80.0mL、4.44mole)を加え、そして混合物をゆっくりと加熱還流させた。40℃に予熱しそしてオーバーヘッドスターラー、加熱マントル、温度制御装置および真空アダプターを備えた5Lの四つ口反応フラスコに得られる溶液をセライトのパッドを通して熱濾過した。フィルターパッドをメチルtert−ブチルエーテル(40mL)で洗浄した。濾過後に濾液をゆっくりと冷却させた。温度が60℃に到達すると、溶液に少量の純粋な生成物を接種し、それはその後すぐに生成物の結晶化を誘導した。徐冷を室温まで続け、そして混合物を室温で一晩保った。混合物を氷浴において5℃までさらに冷却し、そして固体を濾過により集め、次に空気乾燥させて表題化合物を結晶性生成物として生成せしめた。
DSC m.p.106.8℃
10について計算された元素分析:
計算値:C,44.61;H,4.16;N,11.56;O,13.21;S;KF:26.47%
測定値:C:44.43,H:3.87,N:11.57,S;KF26.23%
[実施例16]
インビボアッセイ:最大電気ショック試験(MES)
抗痙攣活性は、以下に詳細に記述する方法に従って実行したMES試験を用いて決定した。Swinyard EA,Woodhead JH,White HS,Franklin MR.Experimental selection,quantification,and evaluation of anticonvulsants.Levy RH,et al.,eds.Antiepileptic Drugs.3rd ed.New York:Raven Press,1989:85−102
CF−1オスアルビノマウス(25〜35g)を試験前16時間断食させた。マウスをコントロールおよび試験群に無作為に選択し、それぞれ、様々な濃度で賦形剤もしくは試験化合物を動物に投与した。試験日に、ショックの30分前に、マウスに賦形剤(0.5%メチルセルロース)もしくは試験化合物(100〜300mg/kg)を経口投与した。0.2秒間送達する60Hz交流電流、50mAを用いる経角膜電気ショックにより発作を誘導した。試験群のマウスを試験化合物の投与後15分〜4時間の間の時間間隔で電気刺激に供した。ショックは、即座の全身強直性伸展をもたらした。試験は、痙攣の全過程が認められた場合に完了し(典型的に、電気刺激後1分未満)、そして次にマウスを二酸化炭素吸入により即剤に安楽死させた。
発作の全身強直性伸筋成分の全廃は、試験の終点と考えられた。この成分の欠如は、試験化合物が神経組織を通した発作放電の広がりを防ぐ能力を有することを示した。試験化合物のED50値(適切な場合に計算される)は、試験したげっ歯類の50%においてMES誘発発作の後肢強直性伸筋成分を阻止するために必要とされる計算用量であった。ED50および95%信頼限界(FL)を計算するためにプロビット解析を用いた。
本発明の代表的な化合物を上記の方法に従って試験し、以下の表3に記載するような結果を有した。結果は、(全身強直性進展が阻止されたマウスの数)/(試験したマウスの総数)(既定時間で)として記載される。
Figure 2008545650
[実施例17(机上(prophetic)]
経口組成物の特定の態様として、実施例1におけるように製造した100mgの化合物番号1を十分に微粉化したラクトースと調合して580〜590mgの総量を生成せしめてサイズOハードゲルカプセルに詰める。
前述の明細書は本発明の原理を教示し、実施例は説明の目的のために提供され、本発明の実施は、以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るとして通常のバリエーション、適応および/もしくは改変の全てを包含することが理解される。

Claims (12)

  1. 適当な有機溶媒中で、酸もしくはTMSClの存在下に、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて、対応するスルホニルイミンを生成せしめ;
    適当な有機溶媒中で、スルホニルイミンを還元するかもしくは水素化して、対応するスルファミド誘導体を生成せしめる
    ことを含んでなるスルファミド誘導体の製造方法。
  2. スルホニルイミンを対応するスルファミド誘導体に還元する請求項1の方法。
  3. Figure 2008545650
    適当な有機溶媒中で、酸もしくはTMSClの存在下に、式(X)の化合物を式(XI)の化合物と反応させて、式(XII)の対応する化合物を生成せしめ;
    Figure 2008545650
    適当な有機溶媒中で、式(XII)の化合物を還元するかもしくは水素化して、式(I)の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式(I)
    Figure 2008545650
    [式中、
    はアルキル、炭素環(carbocyclyl)、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
    およびRはアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
    あるいはまた、RおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し;ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法。
  4. 式(XII)の化合物を式(I)の対応する化合物に還元する請求項3の方法。
  5. 式(XII)の化合物をNa(OAc)BHもしくはLiBHと反応させることにより還元して式(I)の対応する化合物を生成せしめる請求項4の方法。
  6. 請求項1の方法に従って製造される生成物。
  7. 請求項3の方法に従って製造される生成物。
  8. 酸もしくはTMSClの存在下に、適当な有機溶媒中で、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて、対応するスルホニルイミン誘導体を生成せしめることを含んでなるスルホニルイミン誘導体の製造方法。
  9. Figure 2008545650
    適当な有機溶媒中で、酸もしくはTMSClの存在下に、式(X)の化合物を式(XI)の化合物と反応させて、式(XII)の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式(XII)
    Figure 2008545650
    [式中、
    はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
    およびRはアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
    あるいはまた、RおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し;ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法。
  10. 式(XII)
    Figure 2008545650
    [式中、
    はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
    およびRはアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され;ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
    あるいはまた、RおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し;ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
  11. 請求項8の方法に従って製造される生成物。
  12. 請求項9の方法に従って製造される生成物。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP4912312B2 (ja) * 2004-08-24 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗痙攣薬として有用な新規なベンゾ−縮合ヘテロアリールスルファミド誘導体
AU2006249577A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20070191459A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
TW200738669A (en) * 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
JP2009537635A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
CN100548979C (zh) * 2007-01-12 2009-10-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成3-甲氨基吲哚化合物的方法
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
CA2729056A1 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
US8609849B1 (en) 2010-11-30 2013-12-17 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use
CN102976953A (zh) * 2011-09-05 2013-03-20 上海药明康德新药开发有限公司 手性α-二氟甲基苯基乙胺的制备方法

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527861A (en) 1948-05-07 1950-10-31 Monsanto Chemicals Mono alkyl sulfamides
BE636655A (ja) 1962-09-14
DE1211166B (de) 1962-11-20 1966-02-24 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide
US3318952A (en) 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3320314A (en) 1964-01-22 1967-05-16 Sandoz Ag Chlorobenzyl sulfamides
US3383414A (en) 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
DE1542785A1 (de) 1965-07-24 1970-05-06 Bayer Ag Insekten- und milbenabweisende Mittel
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3621096A (en) 1969-04-03 1971-11-16 Univ North Carolina Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone
DE2022370A1 (de) 1970-05-08 1971-12-02 Bayer Ag N-Fluordichlormethylthio-sulfamidsaeure-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre mikrobizide und fungizide Verwendung
US5212326A (en) 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
FR2479825A1 (fr) 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4513006A (en) 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5158952A (en) 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5238945A (en) 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5273993A (en) 1989-06-12 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5194446A (en) 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5192785A (en) 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5189179A (en) 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
CA2054339C (en) 1990-11-02 2002-12-24 Francesco G. Salituro 3-amidoindolyl derivatives
GB9026998D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5120758A (en) 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AU651244B2 (en) 1991-09-19 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol
US5242942A (en) 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5258402A (en) 1992-06-11 1993-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5384327A (en) 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
DE69434652T2 (de) 1993-12-23 2007-03-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Antikonvulsive pseudofructopyranose sulfamate
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
CA2216648A1 (en) 1995-02-15 1996-08-22 Bearsden Bio, Inc. Alkylcarboxy amino acids-modulators of the kainate receptor
JP3235448B2 (ja) 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製法
US5998380A (en) 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
CA2250042A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
US5753694A (en) 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US5753693A (en) 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
AP1285A (en) 1996-06-28 2004-06-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant sulfamate derivatives useful in treating obesity.
WO1998000124A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Use of topiramate or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegeneration
BR9711151A (pt) 1996-08-14 1999-08-17 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida
ES2241055T3 (es) 1996-08-23 2005-10-16 Endo Pharmaceuticals Inc Composicion que contiene un anticonvulsionante para tratar el dolor neuropatico.
US20020015713A1 (en) 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US5935933A (en) 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5760007A (en) 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
AU9021298A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Carolyn Ann Fairbanks Agmatine as a treatment for neuropathic pain
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
DK72798A (da) 1998-05-28 1998-05-28 Novo Nordisk As Treatment of GABA-uptake related disorders
JP2002519373A (ja) 1998-07-02 2002-07-02 エーザイ株式会社 製薬組成物及びそれらの使用
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
DK1143967T3 (da) 1999-01-19 2005-01-10 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsive derivater egnede til behandling af Hortons hovedpine
AR022321A1 (es) 1999-01-21 2002-09-04 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de anticonvulsivo utiles para el tratamiento de la migrana transformada
ES2238999T3 (es) 1999-02-24 2005-09-16 University Of Cincinnati Uso de derivados de sulfamato para tratar trastornos en el control de los impulsos.
EP1124416A1 (en) 1999-03-15 2001-08-22 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
NZ514811A (en) 1999-04-08 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels
WO2000061140A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in maintaining weight loss
MXPA01010217A (es) 1999-04-08 2005-09-08 Johnson & Johnson Derivados anticonvulsivos utiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos cronicos.
AU774732B2 (en) 1999-04-08 2004-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids
CA2372806A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Keith R. Edwards Intravenous valproate for acute treatment of migraine headache
DK1187603T3 (da) 1999-06-14 2007-12-17 Vivus Inc Kombinationsterapi tl at bevirke vægttab og at behandle obesitet
AU782759B2 (en) 1999-08-20 2005-08-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
FR2803848B1 (fr) 2000-01-19 2002-02-15 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6322503B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
ATE320805T1 (de) 2000-07-07 2006-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Antikonvulsive derivate zur behandlung und vorbeugung der entwicklung von typ ii diabetes und syndrom x
DE10035227A1 (de) 2000-07-20 2002-01-31 Solvay Pharm Gmbh Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind
WO2002009694A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression
US7256184B2 (en) 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
US20030100594A1 (en) 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
RU2246727C2 (ru) 2003-02-12 2005-02-20 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ) Способ диагностики доклинической стадии эпилепсии
RU2226357C1 (ru) 2003-02-12 2004-04-10 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Способ диагностики эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни
WO2004092116A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
AU2003223634A1 (en) 2003-04-16 2004-11-26 Siegfried B. Christensen Iv Peptide deformylase inhibitors
WO2004093912A1 (ja) 2003-04-23 2004-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 好中球性炎症疾患の予防および/または治療剤
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US6949518B1 (en) 2003-06-25 2005-09-27 Pao-Hsien Chu Methods for treating macular degeneration with topiramate
JP2007504228A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 高眼圧症を治療するための眼組成物
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
AR049646A1 (es) 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
WO2006010008A1 (en) 2004-06-22 2006-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4912312B2 (ja) * 2004-08-24 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗痙攣薬として有用な新規なベンゾ−縮合ヘテロアリールスルファミド誘導体
US20060276528A1 (en) 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
AU2006239930A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzodioxane and benzodioxolane derivatives and uses thereof
AU2006249577A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US20070155827A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155824A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155823A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
AR058389A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US20070191452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191460A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191461A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191450A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191451A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191459A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
US20070191474A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191449A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191453A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
TW200738669A (en) 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
JP2009537635A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
US20070293476A1 (en) 2006-05-19 2007-12-20 Smith-Swintosky Virginia L Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
WO2009089210A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N. V. Preparation of sulfamide derivatives
JP2011517448A (ja) 2008-03-26 2011-06-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ベンゾ−融合ダイオキシン誘導体の調製プロセス
EA201071120A1 (ru) 2008-03-26 2011-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Способ получения гетероарилбензопроизводных сульфаматов и кристаллической формы n-((2s)-6-хлор-2,3-дигидро-l,4-бензодиоксин-2-ил)метилсульфамида
US20090247616A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
CA2729056A1 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives

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