JP2008545650A - スルファミド誘導体の製造方法 - Google Patents

スルファミド誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【化１】
Figure 2008545650

本発明はスルホニルイミン誘導体［特に式（ＸＩＩ）のもの］およびスルファミド誘導体［特に式（Ｉ）のもの］の製造方法に関する。該方法は、酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて対応するスルホニルイミンを生成せしめることおよび場合によりスルホニルイミンを還元するかもしくは水素化して対応するスルファミド誘導体を生成せしめることを含んでなる。

Description

［関連出願へのクロスリファレンス］
本願は、その全部が本明細書に引用することにより組み込まれる、２００５年５月２０日に出願された米国仮出願６０／６８３，１５１の利益を請求する。
本発明は、スルホニルイミンおよびスルファミド誘導体の新規製造方法に関する。
［発明の要約］
本発明は、酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、適当な有機溶媒中で、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて、対応するスルホニルイミン誘導体を生成せしめることを含んでなるスルホニルイミン誘導体の製造方法に関する。
本発明はさらに、
酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、適当な有機溶媒中で、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて、対応するスルホニルイミンを生成せしめ；
適当な有機溶媒において、スルホニルイミンを還元するかもしくは水素化して、対応するスルファミド誘導体を生成せしめる
ことを含んでなるスルファミド誘導体もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
１つの態様において、本発明は
Figure 2008545650
適当な有機溶媒中で、酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
Figure 2008545650
適当な有機溶媒中で、式（ＸＩＩ）の化合物を還元するかもしくは水素化して、式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式（Ｉ）
Figure 2008545650
［式中、
Ｒ１はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し；ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
本発明の別の態様は、
Figure 2008545650
適当な有機溶媒中で、酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式（ＸＩＩ）
Figure 2008545650
［式中、
Ｒ１はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し；ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法である。
本発明はさらに、本明細書において定義したとおりの式（ＸＩＩ）の化合物に関する。
本発明はさらに、本明細書に記述する方法のいずれかに従って製造した生成物に関する。
［発明の詳細な記述］
本発明は、スルホニルイミン誘導体の製造方法に関する。本発明はさらに、スルファミド誘導体およびその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。スルホニルイミン誘導体は、例えば、本明細書に記述するスルファミド誘導体のような製薬学的薬剤の合成における中間体として有用である。スルファミド誘導体、例えば本明細書における表１に記載するような化合物は、癲癇の処置に有用である。
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
Figure 2008545650
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は本明細書において定義したとおりである］
のスルファミド誘導体の製造方法に関する。
本発明の１つの態様において、Ｒ１は非置換のアルキルである。本発明の別の態様において、Ｒ１は芳香族環構造である。本発明の別の態様において、Ｒ１は５〜６員の芳香族環構造である。本発明の別の態様において、Ｒ１はアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは場合により置換されていてもよい。
本発明の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される。本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはメチルから各々独立して選択される。本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４は各々水素である。
本発明の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって５〜７員の置換されたもしくは非置換の環構造を形成する。好ましくは、５〜７員の環構造は飽和しているかもしくは芳香族である。
本発明のさらなる態様には、本明細書において定義した変記号（すなわち、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４）の１つもしくはそれ以上に選択される置換基が、本明細書において定義したとおりの完全なリストから選択される任意の個々の置換基もしくは置換基の任意のサブセットであるように独立して選択されるものが包含される。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に詳細に概説する方法に従って製造することができる。
Figure 2008545650
従って、式（Ｘ）の適当に置換された化合物、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物を
好ましくは約２０℃以上の温度で、より好ましくは約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で；
ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ＤＭＦなどのような適当な有機溶媒において、好ましくは極性有機溶媒において、より好ましくは式（ＸＩ）の化合物を少なくとも部分的に溶解する極性有機溶媒において、さらにより好ましくはエタノールもしくはＴＨＦにおいて；
ｐ−トルエンスルホン酸、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ（好ましくは無水ＨＣｌ）、スルファミン酸などのような酸の存在下で、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸もしくはスルファミン酸の存在下で；またはＴＭＳＣｌの存在下で；
（ここで、酸は少なくとも触媒量で、好ましくは約触媒量〜アルデヒド（例えば、式（Ｘ）の化合物）に対して約１０モル％の範囲の量で、より好ましくは約触媒量で存在し；
ここで、ＴＭＳＣｌは少なくとも触媒量で、好ましくは約触媒量〜約２当量の範囲の量で、より好ましくは約１当量で存在する）；
式（ＸＩ）の適当に置換された化合物、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物と反応させて；
式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成せしめ、ここで、式（ＸＩＩ）の化合物は好ましくは単離されない。
酸は、好ましくは、式（Ｘ）の化合物のアルデヒドのカルボニル部分を活性化するために十分に強く、それによりアルデヒドと置換されたもしくは非置換のスルファミド間の求核反応を促進することを当業者は認識する。そのような酸の適当な例には、ｐ−トルエンスルホン酸、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ（好ましくは無水ＨＣｌ）、スルファミン酸などが包含されるがこれらに限定されるものではない。
式（ＸＩＩ）の化合物をＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ＤＭＦ、ジクロロエタンなどのような適当な有機溶媒において、好ましくは極性有機溶媒において、より好ましくは前の反応段階において使用した同じ溶媒において；ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＬＡＨなどのような還元剤と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめる。有機溶媒は、選択した還元剤と適合するように選択されることを当業者は認識する。例えば、ＬＡＨを使用する場合に適当な有機溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのようなエーテルであるが；メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦなどではないことを当業者は認識する。
あるいはまた、式（ＸＩＩ）の化合物を炭素上Ｐｄ、アルミナ上ロジウム、ＰｄＣｌ２などのような触媒の存在下で；ＴＨＦ、メタノール、エタノール、プロパノール、ＤＭＦなどのような水素化条件下で反応性でない適当な有機溶媒において、好ましくはアルコールのような極性有機溶媒において、より好ましくは前の反応段階において使用した同じ溶媒において；水素ガスもしくは水素源と反応させることにより水素化して；式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめる。
アルデヒド上の置換基（例えば式（Ｘ）の化合物上の置換基、例えばアルデヒド、カルボン酸、アミノ、アルキルアミノなど）がスルファミドに反応性である場合、好ましくはアルデヒドをスルファミドと反応させる前に該置換基を保護し、そして次に還元／水素化後に脱保護して、対応するスルファミド誘導体を生成せしめることを当業者は認識する。
式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめるために式（ＸＩＩ）の化合物を反応させることにおいて、還元もしくは水素化条件は任意の置換基との反応を避けるように、従って所望の生成物を提供するように選択されることを当業者はさらに認識する。
スルファミドは、アルデヒドに対して同じかもしくは異なる反応性を有し得る２個のアミン基を含んでなることを当業者はさらに認識する。スルファミド上の２個のアミンの一方を保護することにより、スルファミドの保護されていないアミン部分とアルデヒド間のカップリングをもたらすように反応を導くことができることを当業者はさらに認識する。次に、対応するスルファミド誘導体を生成せしめるためにスルファミドの保護されたアミン部分を場合により脱保護してもよい。
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味するものとする。
本明細書において用いる場合、「アルキル」という用語には、単独でもしくは置換基の一部として用いようと、直鎖および分枝鎖、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含んでなる直鎖もしくは分枝鎖が包含される。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが包含される。他に記載されない限り、「Ｃ１〜４アルキル」は１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「アリール」はフェニル、ナフチル、フルオレニルなどのような非置換の炭素環式芳香族基をさすものとする。好ましくは、アリール基はフェニルもしくはナフチル、より好ましくはフェニルである。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「シクロアルキル」という用語は、任意の安定な単環式、二環式、多環式もしくは架橋した飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカヒドロナフチルなどを意味するものとする。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「炭素環」という用語は、任意の安定な単環式、二環式、多環式もしくは架橋した環系を意味するものとし、ここで、環構造は飽和しているか、部分的に不飽和であるかもしくは部分的に芳香族である。適当な例には、テトラヒドロナフチル、シクロヘキセニルなどが包含される。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい任意の５もしくは６員の単環式芳香族環構造；またはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい９もしくは１０員の二環式芳香族環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造であるように環の任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で結合していることができる。
適当なヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい任意の５〜７員の単環式の飽和したもしくは部分的に不飽和の環構造；またはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい９〜１０員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは部分的に芳香族の二環式環系；またはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の、好ましくは１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい任意の多環式環構造を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように環の任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で結合していることができる。
適当なヘテロアリール基の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
特定の基が「置換される」（例えば、アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）場合、その基は置換基のリストから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
置換基に関して、「独立して」という用語は、１個より多くのそのような置換基が可能である場合に、そのような置換基が同じものであるかもしくは相互に異なり得ることを意味する。
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示す量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明確に用いられようとなかろうと、本明細書に示すあらゆる量は実際の既定の値をさすものとし、そしてそれはまたそのような既定の値の実験および／もしくは測定条件による近似を包含する、当該技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推測されるそのような既定の値に対する近似もさすものとすることが理解される。
本発明の反応段階が様々な溶媒もしくは溶媒系において実施できる場合に、該反応段階はまた適当な溶媒もしくは溶媒系の混合物においても実施できることを当業者は認識する。
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような通常の技術により分離することができる。化合物をラセミ体において製造することができ、または個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成によりもしくは分割により製造することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的な技術によりそれらの成分鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。
本発明の化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、その結果それらは鏡像異性体として存在し得る。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体およびその混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解される。さらに、化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、化合物のいくつかは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして／もしくは望ましい可能性がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されているもののような、通常の保護基を用いて成し遂げることができる。保護基は、当該技術分野から既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。
本明細書において用いる場合、「スルホニルイミン」という用語は以下の化学基
Figure 2008545650
を含んでなる誘導体を示すものとする。
本開示の全体にわたって使用する標準的な命名法下では、指定側鎖の末端部分が最初に、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記述される。従って、例えば、「フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−」置換基は式
Figure 2008545650
の基をさす。
明細書、特にスキームおよび実施例において使用する略語は、下記のとおりである：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン
後の実施例においてさらに詳細に記述するような、本発明の方法に従って製造した代表的なスルファミド化合物は、以下の表１に記載するとおりである。
Figure 2008545650
上記のスキームおよび後の実施例に記述するような方法に従って製造した追加の化合物には、以下の表２に記載するものが包含される。
Figure 2008545650
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、そしてその後に続く請求項に示される本発明を決して限定するものではなくそしてそう解釈されるべきではない。
［実施例１］
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）
Figure 2008545650
チアナフテン−３−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解した。スルファミド（４．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４１６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてクロロホルム（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）にかけて表題化合物を白色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
［実施例２］
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物番号７）
Figure 2008545650
Ｎ−メチルインドール−３−カルボキサルデヒド（１．６６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解した。スルファミド（４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１６時間加熱還流させた。追加のスルファミド（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２４時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７２２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、そして約１ｍＬのメタノールを加えてスラリーを生成せしめ、それを濾過して表題化合物を白色の粉末として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−２３７．６．
［実施例３］
Ｎ−［（２−メチル−３−ベンゾフラニル）メチル］−スルファミド（化合物番号１３）
Figure 2008545650
２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド（０．５１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５ｍＬ）に溶解した。スルファミド（１．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４日間加熱還流させた。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、そして最低量のＤＣＭに懸濁し、そして濾過して表題化合物を白色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
［実施例４］
Ｎ−［（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物番号１５）
Figure 2008545650
５−ブロモベンゾチオフェン（１．６０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（１．２９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）に溶解した。四塩化チタン（２．１４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を黒くした。室温で１時間後に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注ぎ込んだ。混合物を約３０分間攪拌し、そして次にＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％の酢酸エチル）にかけて５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（１．３２ｇ）を生成せしめた。５−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボキサルデヒド（１．２０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびスルファミド（４．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５ｍＬ）において合わせ、そして３日間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．２０７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後に、水（５０ｍＬ）を加え、そして溶液をクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、最低量のＤＣＭに懸濁し、そして濾過して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
［実施例５］
Ｎ−［（４−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物番号１７）
Figure 2008545650
４−ブロモベンゾチオフェン（１．８０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（１．４６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。四塩化チタン（２．４０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を黒くした。室温で３０分後に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注ぎ込んだ。混合物を約３０分間攪拌し、そして次にＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチル）にかけて４−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボキサルデヒド（０．９１０ｇ）を生成せしめた。４−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボキサルデヒド（０．９１０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびスルファミド（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５ｍＬ）において合わせ、そして３日間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．１５７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後に、水（５０ｍＬ）を加え、そして溶液をクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、最低量のＤＣＭに懸濁し、そして濾過して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
［実施例６］
Ｎ−［（７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物番号１８）
Figure 2008545650
２−フルオロチオフェノール（４．１４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３５．８ｍＬ）を加え、そして懸濁液を室温で１５分間攪拌した。２−クロロアセトアルデヒドジメチルアセタールを加え、そして混合物を３日間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そして溶液をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を黄色の油に濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチル）にかけて１−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−２−フルオロ−ベンゼン（６．４２ｇ）を無色の油として生成せしめた。クロロベンゼン（２５ｍＬ）を加熱還流させ、そしてポリリン酸（１ｍＬ）を加えた。次に、１−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−２−フルオロ−ベンゼンをゆっくりと加え、溶液を黒くした。３時間の加熱後に、反応物を室温に冷却し、そして水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をベンゼン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチル）にかけて７−フルオロベンゾチオフェニル（０．７７ｇ）を生成せしめた。７−フルオロベンゾチオフェニル（０．７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（０．８７２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。四塩化チタン（ＤＣＭ中１．０Ｍ、７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を黒くした。室温で３０分後に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注ぎ込んだ。混合物を約３０分間攪拌し、そして次にＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチル）にかけて７−フルオロベンゾチオフェン−３−カルボキサルデヒド（０．６４２ｇ）を生成せしめた。７−フルオロベンゾチオフェン−３−カルボキサルデヒド（０．６４２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）において合わせ、そして３日間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、水（２５ｍＬ）を加え、そして溶液をクロロホルム（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、最低量のＤＣＭに懸濁し、そして濾過して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
［実施例７］
１−［（アミノスルホニル）イミノ］−１−デオキシ−２，３：４，５−ビス−Ｏ−（イソプロピリデン）−Ｄ−フルクトピラノース（化合物番号２５）
Figure 2008545650
式
Figure 2008545650
の化合物、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（イソプロピリデン）−Ｄ−フルクトピラノースアルデヒド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびスルファミド（０．７ｇ、８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）において１００℃に１２時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。得られる固体を濾過し、そしてメタノール（２０ｍＬ）から結晶化させた。固体を濾過し、そして乾燥させて表題化合物を褐色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８５（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）．
［実施例８］
１−［（アミノスルホニル）アミノ］−１−デオキシ−２，３：４，５−ビス−Ｏ−（イソプロピリデン）−Ｄ−フルクトピラノース（化合物番号２６）
Figure 2008545650
上記の実施例７におけるように製造した１−［（アミノスルホニル）イミノ］−１−デオキシ−２，３：４，５−ビス−Ｏ−（イソプロピリデン）−Ｄ−フルクトピラノース（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）に溶解した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌの添加により反応をクエンチし、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして濃縮して表題化合物を生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：δ５．１３−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．５８−３．３５（２Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ）．
［実施例９］
Ｎ−アミノスルホニルベンジリデンアミン（化合物番号３０）
Figure 2008545650
ベンズアルデヒド（５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびスルファミド（９．０６ｇ、９４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間加熱還流させ、次に室温に冷却した。得られる固体を濾過し、そして乾燥させて表題化合物を生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｓ）．
［実施例１０］
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）
Figure 2008545650
チアナフテン−３−カルボキサルデヒド（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解した。スルファミド（１２．２２ｇ、１２３．３０ｍｍｏｌｅ）およびスルファミン酸（０．２９ｇ、３．０８ｍｍｏｌｅ）を加え、そして反応混合物を４５℃に１８ｈ加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をセライトを通して濾過した。次に、濾過した溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過して表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
［実施例１１］
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）
Figure 2008545650
チアナフテン−３−カルボキサルデヒド（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。スルファミド（１２．２２ｇ、１２３．３０ｍｍｏｌｅ）およびスルファミン酸（０．２９ｇ、３．０８ｍｍｏｌｅ）を加え、そして反応混合物を４５℃に１８ｈ加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、そして焼結ガラス漏斗を通して濾過した。得られる溶液を添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）により水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。添加（５分）後に、反応混合物を１時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を濃縮してＴＨＦを除いた。得られる懸濁液を水（１００ｍＬ）で処理し、そして強く攪拌した。得られる固体を濾過し、そして乾燥させて表題化合物を薄桃色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
［実施例１２］
１−アミノスルホニル−４−フェニル−ピペリジン（化合物番号３１）
Figure 2008545650
４−フェニル−ピペリジン（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。次にスルファミド（２３．８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１００℃に１４ｈ加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、そして次に濃縮してジオキサンを除いた。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して表題化合物を薄褐色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．６８−２．５０（３Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，１２．２Ｈｚ）．
［実施例１３］
４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−アミド（化合物番号３２）
Figure 2008545650
４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸アミド（１．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次にベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を４５℃に一晩温めた。反応混合物を室温に冷却し、そして次に水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）で処理した。次に、１Ｎ ＨＣｌの添加により反応物をクエンチした。反応混合物を一晩攪拌した。生成物が溶液から沈殿し、そして真空濾過により除いて表題化合物を白色の固体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０，７．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．７Ｈｚ），７．３５−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．０９（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．７５−２．５９（３Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．０，１３．５Ｈｚ）．
［実施例１４］
水からのＮ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル］スルファミドの再結晶化
Figure 2008545650
３０ｇａｌの反応器に粗Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル］スルファミド（４７０ｇ；１．９４ｍｏｌｅ）を入れ、続いて水（２５Ｌ）を加えた。攪拌した混合物を加熱還流させ、そして固体の溶解が起こるまで加熱を続けた。この時点で溶液を３０分の期間にわたって受入容器（２０ｇａｌ）にインラインフィルターを通して圧力下で熱時濾過した（ｈｏｔ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。次に、溶液を２．５ｈにわたって室温に冷却した。得られる固体を濾過により集め、そして水ですすぎ、次に真空下で一晩空気乾燥させて表題化合物を白色の固体として生成せしめた。
［実施例１５］
ＭＴＢＥ／水からのＮ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル］スルファミドの再結晶化
Figure 2008545650
４Ｌのエルレンマイヤーフラスコに粗Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル］スルファミド（７２０ｇ；２．９７ｍｏｌｅ）を入れ、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．５Ｌ）および水（８０．０ｍＬ、４．４４ｍｏｌｅ）を加え、そして混合物をゆっくりと加熱還流させた。４０℃に予熱しそしてオーバーヘッドスターラー、加熱マントル、温度制御装置および真空アダプターを備えた５Ｌの四つ口反応フラスコに得られる溶液をセライトＲのパッドを通して熱濾過した。フィルターパッドをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。濾過後に濾液をゆっくりと冷却させた。温度が６０℃に到達すると、溶液に少量の純粋な生成物を接種し、それはその後すぐに生成物の結晶化を誘導した。徐冷を室温まで続け、そして混合物を室温で一晩保った。混合物を氷浴において５℃までさらに冷却し、そして固体を濾過により集め、次に空気乾燥させて表題化合物を結晶性生成物として生成せしめた。
ＤＳＣ ｍ．ｐ．１０６．８℃
Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ２について計算された元素分析：
計算値：Ｃ，４４．６１；Ｈ，４．１６；Ｎ，１１．５６；Ｏ，１３．２１；Ｓ；ＫＦ：２６．４７％
測定値：Ｃ：４４．４３，Ｈ：３．８７，Ｎ：１１．５７，Ｓ；ＫＦ２６．２３％
［実施例１６］
インビボアッセイ：最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
抗痙攣活性は、以下に詳細に記述する方法に従って実行したＭＥＳ試験を用いて決定した。Ｓｗｉｎｙａｒｄ ＥＡ，Ｗｏｏｄｈｅａｄ ＪＨ，Ｗｈｉｔｅ ＨＳ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ ＭＲ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ．Ｌｅｖｙ ＲＨ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ．３ｒｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８９：８５−１０２
ＣＦ−１オスアルビノマウス（２５〜３５ｇ）を試験前１６時間断食させた。マウスをコントロールおよび試験群に無作為に選択し、それぞれ、様々な濃度で賦形剤もしくは試験化合物を動物に投与した。試験日に、ショックの３０分前に、マウスに賦形剤（０．５％メチルセルロース）もしくは試験化合物（１００〜３００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。０．２秒間送達する６０Ｈｚ交流電流、５０ｍＡを用いる経角膜電気ショックにより発作を誘導した。試験群のマウスを試験化合物の投与後１５分〜４時間の間の時間間隔で電気刺激に供した。ショックは、即座の全身強直性伸展をもたらした。試験は、痙攣の全過程が認められた場合に完了し（典型的に、電気刺激後１分未満）、そして次にマウスを二酸化炭素吸入により即剤に安楽死させた。
発作の全身強直性伸筋成分の全廃は、試験の終点と考えられた。この成分の欠如は、試験化合物が神経組織を通した発作放電の広がりを防ぐ能力を有することを示した。試験化合物のＥＤ５０値（適切な場合に計算される）は、試験したげっ歯類の５０％においてＭＥＳ誘発発作の後肢強直性伸筋成分を阻止するために必要とされる計算用量であった。ＥＤ５０および９５％信頼限界（ＦＬ）を計算するためにプロビット解析を用いた。
本発明の代表的な化合物を上記の方法に従って試験し、以下の表３に記載するような結果を有した。結果は、（全身強直性進展が阻止されたマウスの数）／（試験したマウスの総数）（既定時間で）として記載される。
Figure 2008545650
 ［実施例１７（机上（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）］
経口組成物の特定の態様として、実施例１におけるように製造した１００ｍｇの化合物番号１を十分に微粉化したラクトースと調合して５８０〜５９０ｍｇの総量を生成せしめてサイズＯハードゲルカプセルに詰める。
前述の明細書は本発明の原理を教示し、実施例は説明の目的のために提供され、本発明の実施は、以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るとして通常のバリエーション、適応および／もしくは改変の全てを包含することが理解される。

Claims (12)

  1. 適当な有機溶媒中で、酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて、対応するスルホニルイミンを生成せしめ；
    適当な有機溶媒中で、スルホニルイミンを還元するかもしくは水素化して、対応するスルファミド誘導体を生成せしめる
    ことを含んでなるスルファミド誘導体の製造方法。
  2. スルホニルイミンを対応するスルファミド誘導体に還元する請求項１の方法。
  3. Figure 2008545650
     適当な有機溶媒中で、酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2008545650
     適当な有機溶媒中で、式（ＸＩＩ）の化合物を還元するかもしくは水素化して、式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式（Ｉ）
    Figure 2008545650
     ［式中、
    Ｒ１はアルキル、炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    あるいはまた、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し；ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法。
  4. 式（ＸＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の対応する化合物に還元する請求項３の方法。
  5. 式（ＸＩＩ）の化合物をＮａ（ＯＡｃ３）ＢＨもしくはＬｉＢＨ４と反応させることにより還元して式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめる請求項４の方法。
  6. 請求項１の方法に従って製造される生成物。
  7. 請求項３の方法に従って製造される生成物。
  8. 酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、適当な有機溶媒中で、アルデヒドを置換されたもしくは非置換のスルファミドと反応させて、対応するスルホニルイミン誘導体を生成せしめることを含んでなるスルホニルイミン誘導体の製造方法。
  9. Figure 2008545650
     適当な有機溶媒中で、酸もしくはＴＭＳＣｌの存在下に、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式（ＸＩＩ）
    Figure 2008545650
     ［式中、
    Ｒ１はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    あるいはまた、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し；ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法。
  10. 式（ＸＩＩ）
    Figure 2008545650
     ［式中、
    Ｒ１はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４はアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から各々独立して選択され；ここで、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    あるいはまた、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式もしくは二環式の飽和した、部分的に不飽和の、部分的に芳香族のもしくは芳香族の環構造を形成し；ここで、環構造は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
  11. 請求項８の方法に従って製造される生成物。
  12. 請求項９の方法に従って製造される生成物。
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