KR20080012360A - 설파미드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

설파미드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20080012360A
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아흐메드 에프. 압델-마지드
스티븐 제이. 메르만
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 설포닐이민 유도체 [특히, 화학식 (XII)의 것] 및 설파미드 [특히, 화학식 (I)의 것]를 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법은 산 또는 TMSCI의 존재하에 알데히드와 치환 또는 비치환 설파미드를 반응시켜 대응하는 설포닐이민을 수득하고, 임의로, 설포닐이민을 환원 또는 수소화하여 대응하는 설파미드 유도체를 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112007089611512-PCT00050

Description

설파미드 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF SULFAMIDE DERIVATIVES}
관련된 출원에 대한 전후-참조
본 발명은 2005년 5월 20일 출원된 미국 가출원 번호 제 60/683,151호의 이익을 청구하고, 이는 그의 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 설포닐이민 및 설파미드 유도체의 제조를 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 알데히드와 치환 또는 비치환 설파미드를 적절한 유기 용매중, 산 또는 TMSCI의 존재하에서 반응시켜 대응하는 설포닐이민 유도체를 수득하는 것을 포함하는 설포닐이민 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로,
알데히드와 치환 또는 비치환 설파미드를 적절한 유기 용매중, 산 또는 TMSCI의 존재하에서 반응시켜 대응하는 설포닐이민을 수득하고;
설포닐이민을 적절한 유기 용매중에서 환원 또는 수소화하여 대응하는 설파미드 유도체를 수득하는 것을 포함하는 설포닐이민 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일구체예에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 산 또는 TMSCI의 존재하에 적절한 유기 용매중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하며;
화학식 (XII)의 화합물을 적절한 유기 용매중에서 환원시키거나, 또는 수소화하여 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
Figure 112007089611512-PCT00001
Figure 112007089611512-PCT00002
Figure 112007089611512-PCT00003
상기식에서,
R1은 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
택일적으로, R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 부분 방향족 또는 방향족 환 구조를 형성하고; 여기에서, 환 구조는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 산 또는 TMSCI의 존재하에서 적절한 유기 용매중에 반응시켜 대응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이다:
Figure 112007089611512-PCT00004
Figure 112007089611512-PCT00005
상기식에서,
R1은 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
택일적으로, R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 부분 방향족 또는 방향족 환 구조를 형성하고; 여기에서, 환구조는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로, 본원에서 정의된 바와 같이 화학식 (XII)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본원에 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 설포닐이민 유도체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 설파미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 설포닐이민 유도체는 예를 들어, 본원에 기술된 설파미드 유도체와 같은 의약품의 합성에서 중간체로서 유용하다. 설파미드 유도체, 예를 들어, 본원의 표 1에서 나열된 바와 같은 화합물은 간질의 치료에 유용하다.
일구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 설파미드 유도체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 여기에서 R1, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다:
Figure 112007089611512-PCT00006
본 발명의 일구체예에서, R1은 비치환 알킬이다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1은 방향족 환 구조이다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1은 5 ~ 6원 방향족 환 구조이다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 치환된다.
본 발명의 일구체예에서, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R3 및 R4는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R3 및 R4는 각각 수소이다.
본 발명의 일구체예에서, R3 및 R4는 함께 5 ~ 7원, 치환 또는 비치환 환 구조를 형성한다. 바람직하게, 5 ~ 7원 환 구조는 포화 또는 방향족이다.
본 발명의 부가적인 구체예는 본원에서 정의된 변수 (즉, R1, R3 및 R4)의 하나 이상에 대하여 선택된 치환체가, 본원에서 정의된 바와 같이 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별적인 치환체 또는 임의의 치환체의 서브셋 (subset)으로 독립적으로 선택되는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 하기의 반응식 1에서 상세히 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007089611512-PCT00007
따라서, 화학식 (X)의 적절히 치환된 화합물, 알려진 화합물 또는 알려진 방법에 의해 제조되는 화합물은 화학식 (XI)의 적절히 치환된 화합물, 알려진 화합물 또는 알려진 방법에 의해 제조되는 화합물과 산, 예를 들어, p-톨루엔 설폰산, TFA, 아세트산, HCl (바람직하게 무수 HCl), 설팜산 등, 바람직하게는 p-톨루엔 설폰산 또는 설팜산의 존재하에서; 또는 TMSCI의 존재하에서;
여기에서, 산은 적어도 촉매량으로, 바람직하게는 알데히드 (예를 들어, 화학식 (X)의 화합물)에 대해 약 촉매량 ~ 약 10 mole %의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 촉매량으로 존재하고;
TMSCI는 적어도 촉매량으로, 바람직하게는 약 촉매량 ~ 약 2 당량의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1 당량으로 존재하며;
적절한 유기 용매, 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, DMF 등, 바람직하게는 극성 유기 용매, 더욱 바람직하게는 화학식 (XI)의 화합물을 적어도 일부 용해시키는 극성 유기 용매, 또한 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 THF중에서;
바람직하게는, 약 20℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃ ~ 약 60℃ 범위의 온도에서 반응시켜;
대응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하고, 여기에서 화학식 (XII)의 화합물은 바람직하게, 분리되지 않는다.
해당 분야의 숙련자는 산이 바람직하게 화학식 (X)의 화합물의 알데히드의 카보닐 부분을 활성화시키기에 충분할 정도로 강하고, 그렇게 하여 알데히드와 치환 또는 비치환 설파미드 사이의 친핵성 반응을 용이하게 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 산의 적절한 예는 제한없이, p-톨루엔 설폰산, TFA, 아세트산, HCl (바람직하게 무수 HCl), 설팜산 등을 포함한다.
화학식 (XII)의 화합물은 환원제, 예를 들어 NaBH4, LiBH4, Na(OAc)3BH, LAH 등과 함께, 적절한 유기 용매, 예를 들어 THF, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, DMF, 디클로로에탄 등, 바람직하게는 극성 유기 용매, 더욱 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 용매중에서 반응되어 대응하는 화학식 (I)의 화합물이 수득된다. 해당 분야의 숙련자는 유기 용매가 선택된 환원제와 양립할 수 있도록 선택된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 해당 분야의 숙련자는 LAH를 사용할 때, 적절한 유기 용매는 에테르, 예를 들어 THF, 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등이지만; 메탄올, 에탄올, 프로판올 아세토니트릴, DMF 등은 아님을 인식할 것이다.
택일적으로, 화학식 (XII)의 화합물은 수소 기체 또는 수소 원 (source)과 촉매, 예를 들어, 탄소상 Pd, 알루미나상 로듐, PdCl2 등의 존재하에서; 수소화 조건하에서 반응성이 아닌 적절한 유기 용매, 예를 들어 THF, 메탄올, 에탄올, 프로판올, DMF 등, 바람직하게는 극성 유기 용매, 예를 들어, 알콜, 더욱 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용된 것과 같은 용매중에서 반응시켜 수소화시킴으로써 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
해당 분야의 숙련자는 알데히드 상의 치환체 (예: 화학식 (X)의 화합물상의 치환체, 예를 들어, 알데히드, 카복실산, 아미노, 알킬아미노 등)가 설파미드에 대하여 반응성이라는 것을 인식할 것이고, 상기 치환체는 바람직하게, 알데히드가 설파미드와 반응하기 전 보호되고, 그 후, 환원/수소화로 탈보호되어 대응하는 설파미드 유도체를 수득할 것임을 인식할 것이다.
해당 분야의 숙련자는 추가로, 화학식 (XII)의 화합물을 반응시켜 대응하는 화학식 (I)의 화합물의 수득에서, 환원 또는 수소화 조건이 임의의 치환체 기와의 반응을 피하고, 따라서 원하는 생성물을 제공하도록 선택된다는 것을 인식할 것이다.
해당 분야의 숙련자는 추가로, 설파미드가 알데히드에 비하여 같거나 또는 다른 반응성을 가질 수 있는 두개의 아민 기를 포함한다는 것을 인식할 것이다. 해당 분야의 숙련자는 추가로, 설파미드상에서 두개의 아민중 하나를 보호함으로서, 반응이 설파미드의 보호되지 않은 아민 부분과 알데히드 사이의 커플링을 수득하도록 지시될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 설파미드의 보호된 아민 부분은 그 후, 임의로, 탈보호되어 대응하는 설파미드 유도체를 수득할 수 있다.
본원에서 사용되었듯이, "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되었듯이, 용어 "알킬"은 단독으로, 또는 치환체기의 일부로 사용되었거나, 직쇄 및 분지쇄를 포함하고, 바람직하게 직쇄 및 분지쇄는 1 ~ 10개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "C1 - 4알킬"은 1 ~ 4개의 탄소 원자의 탄소쇄 조성을 의미할 것이다.
본원에서 사용되었듯이, 달리 언급되지 않는 한, "아릴"은 비치환 카보사이클릭 (carbocylic) 방향족 기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 등을 의미할 것이다. 바람직하게, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는, 페닐이다.
본원에서 사용되었듯이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 임의의 안정한 모노사이클릭, 비사이클릭, 폴리사이클릭 또는 교상 (bridged), 포화 환 시스템, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보르닐, 데카하이드로나프틸 등을 의미할 것이다.
본원에서 사용되었듯이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 임의의 안정한 모노사이클릭, 비사이클릭, 폴리사이클릭 또는 교상 환 구조를 의미할 것이고, 여기에서, 환 구조는 포화, 부분 불포화 또는 부분 방향족을 포함한다. 적절한 예는 테트라하이드로나프틸, 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되었듯이, 달리 언급되지 않는 한, "헤테로아릴"은 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 임의로, O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개의 부가적인 헤테로 원자를 함유한 임의의 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 환 구조; 또는 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 임의로, O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 4개의 부가적인 헤테로원자를 함유한 9 또는 10원 비사이클릭 방향족 환 구조를 의미할 것이다. 헤테로아릴 기는 환의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 그렇게 하여, 결과적으로는 안정한 구조이다.
적절한 헤테로아릴 기의 예는, 제한 없이, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸라졸릴 (purazolyl), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐 (furazanyl), 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐 (purinyl), 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되었듯이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 임의로, O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유한 임의의 5 ~ 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 환 구조; 또는 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 4개의 부가적인 헤테로원자를 함유한 9 ~ 10원 포화, 부분 불포화 또는 부분 방향족 비사이클릭 환 시스템; 또는 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 임의로, O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 ~ 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유한 임의의 폴리사이클릭 환 구조를 의미할 것이다. 헤테로사이클로알킬 기는 환의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 그렇게 하여 결과는 안정한 구조이다.
적절한 헤테로아릴 기의 예는 제한없이, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥살라닐 (dioxalanyl), 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 디티아닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 인돌리닐, 크로메닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴 등을 포함한다.
특정한 기가 "치환될" 때 (예: 알킬, 페닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴), 기는 치환체의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 ~ 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1 ~ 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 ~ 2개의 치환체를 가질 수 있다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 이러한 치환체가 가능할 때, 이러한 치환체가 서로 같거나 또는 다를 수 있다는 것을 의미한다.
더욱 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제공된 정량적 표현의 일부는 용어 "약 (about)"으로 수식되지 않았다. 용어 "약"이 명백하게 또는 그렇지 않게 사용되었건, 본원에 제공된 모든 양은 실제적으로 제공된 값을 나타내는 것으로 의도되었고, 또한, 해당 분야의 보통의 기술에 기초해 합리적으로 추론될 수 있는 이러한 제공된 값에 대한 근사를 나타내는 것으로 의도되었고, 이러한 제공된 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 기인한 근사를 포함한다.
해당 분야의 숙련자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 수행될 수 있음을 인식할 것이고, 상기 반응 단계는 또한, 적절한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물중에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법은 입체이성질체의 혼합물을 발생시키고, 이들 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어, 분취 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별적인 에난티오머는 에난티오선택적 (enantiospecific) 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산으로 염을 형성하여 디아스테레오머 쌍을 형성하고, 그 후, 분획 결정화 및 유리 염기의 재생성에 의해 그들의 성분 에난티오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한, 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거로 분할될 수 있다. 택일적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분할될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 한개의 키랄 중심을 갖는 경우, 그것들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그것들은 부가적으로, 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 이러한 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 또한, 화합물의 결정 형태의 일부는 다형체로 존재할 수 있고, 이러한 것은 본 발명에 포함되는 것으로 의도되었다. 또한, 화합물의 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 보통의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 임의의 방법 도중, 중요한 임의의 분자상의 민감하거나, 또는 반응성인 기를 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기를 사용하여, 예를 들어, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 알려진 방법을 사용하여 통상적인 다음 단계에서 제거될 수 있다.
본원에서 사용되었듯이, 용어 "설포닐이민"은 하기 화학 기를 포함하는 유도체를 의미한다:
Figure 112007089611512-PCT00008
본 명세서에 걸쳐 사용된 표준 명명법하에서, 지시된 측쇄의 종단 부분이 가장 첫번째, 그 후, 부착점을 향해 인접한 작용기가 기술된다. 따라서, 예를 들어, "페닐C1-C6알킬-아미노-카보닐-C1-C6알킬-" 치환체는 하기 화학식의 기를 의미한다:
Figure 112007089611512-PCT00009
명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다:
DCM = 디클로로메탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
Na(OAc)3BH = 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드
NMR = 핵자기공명
THF = 테트라하이드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
TLC = 박막 크로마토그래피
TMSCI = 클로로트리메틸실란
하기의 실시예에서 더욱 상세히 기술될 본 발명의 방법에 따라 제조된 대표적인 설파미드 화합물을 하기 표 1에 나열하였다.
표 1 : 화학식 (I)의 대표적인 화합물
Figure 112007089611512-PCT00010
상기의 반응식 및 하기의 실시예에서 기술된 것과 같은 순서에 따라 제조된 부가적인 화합물은 하기 표 2에 나열된 것을 포함한다.
표 2
Figure 112007089611512-PCT00011
Figure 112007089611512-PCT00012
Figure 112007089611512-PCT00013
하기 실시예는 발명의 이해를 돕기 위해 설명되었고, 이후의 청구항에서 설명된 발명을 어떤 방식으로도 제한하도록 의도된 것이 아니고, 해석되어서도 안된다.
실시예 1
N-( 벤조[b]티엔 -3- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #1)
Figure 112007089611512-PCT00014
티아나프텐-3-카복스알데히드 (1.62 g, 10.0 mmol)를 무수 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 설파미드 (4.0 g, 42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열시켜, 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (0.416 g, 11.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 희석시키고, 클로로포름 (3 × 75 mL)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 크로마토그래피하여 (DCM중 5% 메탄올) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00015
실시예 2
N-[(1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 메틸 ]- 설파미드 (화합물 #7)
Figure 112007089611512-PCT00016
N-메틸인돌-3-카복스알데히드 (1.66 g, 10.4 mmol)를 무수 에탄올 (50 mL)중에 용해시켰다. 설파미드 (4.5 g, 47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 16 시간 동안 환류시켰다. 부가적인 설파미드 (1.0 g, 10.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 24 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 소듐 보로하이 드라이드 (0.722 g, 12.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 희석시키고, DCM (3 × 75 mL)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 메탄올 약 1 mL를 첨가하여 슬러리를 형성하고, 이를 여과하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00017
실시예 3
N-[(2- 메틸 -3- 벤조푸라닐 ) 메틸 ]- 설파미드 (화합물 #13)
Figure 112007089611512-PCT00018
2-메틸벤조푸란-3-카브알데히드 (0.51 g, 3.18 mmol)를 무수 에탄올 (25 mL)중에 용해시켰다. 설파미드 (1.5 g, 16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 4일간 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (0.132 g, 3.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 희석시키고, DCM (3 × 75 mL)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 최소량의 DCM중 부유화시키고, 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00019
실시예 4
N-[(5- 브로모벤조[b]티엔 -3-일) 메틸 ]- 설파미드 (화합물 #15)
Figure 112007089611512-PCT00020
5-브로모벤조티오펜 (1.60 g, 7.51 mmol) 및 디클로로메틸 메틸 에테르 (1.29 g, 11.3 mmol)를 무수 1,2-디클로로에탄 (75 mL)중에 용해시켰다. 티타늄 테트라클로라이드 (2.14 g, 11.3 mmol)를 첨가하여 용액을 검게 하였다. 실온에서 1시간 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3 및 얼음의 혼합물에 부었다. 혼합물을 약 30 분간 교반한 후, DCM (2 × 100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 크로마토그래피하여 (헥산중 0 ~ 5% 에틸 아세테이트), 5-브로모-벤조[b]티오펜-3-카브알데히드 (1.32 g)를 수득하였다. 5-브로모벤조티오펜-3-카복스알데히드 (1.20 g, 4.98 mmol) 및 설파미드 (4.0 g, 42 mmol)를 무수 에탄올 (25 mL)중에서 결합시키고, 가열하여 3일간 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (0.207 g, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 용액을 클 로로포름 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 농축하고, 최소량의 DCM에 부유화하여, 여과하고, 표제 화합물을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112007089611512-PCT00021
실시예 5
N-[(4- 브로모벤조[b]티엔 -3-일) 메틸 ]- 설파미드 (화합물 #17)
Figure 112007089611512-PCT00022
4-브로모벤조티오펜 (1.80 g, 8.45 mmol) 및 디클로로메틸 메틸 에테르 (1.46 g, 12.7 mmol)를 무수 DCM (100 mL)중에 용해시켰다. 티타늄테트라클로라이드 (2.40 g, 12.7 mmol)를 첨가하여, 용액을 검게 하였다. 실온에서 30분 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3 및 얼음의 혼합물에 부었다. 혼합물을 약 30분간 교반한 후, DCM (2 × 150 mL)로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 크로마토그래피하여 (헥산중 0 ~ 15% 에틸 아세테이트) 4-브로모벤조티오펜-3-카복스알데히드 (0.910 g)를 수득하였다. 4-브로모벤조티오펜-3-카복스알데히드 (0.910 g, 3.77 mmol) 및 설파미드 (3.0 g, 31 mmol)를 무수 에탄올 (25 mL)중에서 결합시키고, 가열하여 3일간 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (0.157 g, 4.15 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 용액을 클로로포름 (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 최소량의 DCM으로 부유화하여, 여과하고, 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00023
실시예 6
N-[(7- 플루오로벤조[b]티엔 -3-일) 메틸 ]- 설파미드 (화합물 #18)
Figure 112007089611512-PCT00024
2-플루오로티오페놀 (4.14 g, 32.6 mmol)을 무수 THF (100 mL)중에 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (THF중 1.0 M, 35.8 mL)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 15분간 교반하였다. 2-클로로아세트알데히드 디메틸 아세탈을 첨가하고, 혼합물을 3일간 교반하였다.물 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 디에틸 에테르 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 노란색 오일로 농축시키고, 크로마토그래피하여 (헥산중 5 ~ 20% 에틸 아세테이트) 1-(2,2-디메톡시-에틸설파닐)-2-플루오로-벤젠 (6.42 g)을 무색의 오일로 수득하였다. 클로로벤젠 (25 mL)을 가열하여 환류시키고, 폴리인산 (1 mL)을 첨가하였다. 1-(2,2-디메톡시-에틸설파닐)-2-플루오로-벤젠을 그 후, 천천히 첨가하여 용액을 검게 하였다. 가열 3시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 용액을 벤젠 (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 크로마토그래피하여 (헥산중 0 ~ 15% 에틸 아세테이트) 7-플루오로벤조티오페닐 (0.77 g)을 수득하였다. 7-플루오로벤조티오페닐 (0.77 g, 5.1 mmol) 및 디클로로메틸 메틸 에테르 (0.872 g, 7.6 mmol)를 무수 DCM (25 mL)에 용해시켰다. 티타늄테트라클로라이드 (DCM중 1.0 M, 7.6 mL, 7.6 mmol)을 첨가하여, 용액을 검게 하였다. 실온에서 30분 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3 및 얼음의 혼합물에 부었다. 혼합물을 약 30분간 교반시킨 후, DCM (2 × 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 크로마토그래피하여 (헥산중 0 ~ 15% 에틸 아세테이트), 7-플루오로벤조티오펜-3-카복스알데히드 (0.642 g)를 수득하였다. 7-플루오로벤조티오펜-3-카복스알데히드 (0.642 g, 3.77 mmol) 및 설파미드 (1.7 g, 18 mmol)를 무수 에탄올 (20 mL)중에서 결합시키고, 가열하여 3일간 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (0.148 g, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 물 (25 ml)을 첨가하고, 용액을 클로로포름 (3 × 25 mL)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 최소량의 DCM으로 부유화하고, 여과시켜, 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00025
실시예 7
1-[( 아미노설포닐 ) 이미노 ]-1- 데옥시 -2,3:4,5- 비스 -O-( 이소프로필리덴 )-D-프룩토피라노스 (화합물 #25)
Figure 112007089611512-PCT00026
2,3:4,5-비스-O-(이소프로필리덴)-D-프룩토피라노스 알데히드, 하기 식의 화합물 (1.O g, 3.9 mmol) 및 설파미드 (0.7 g, 8 mmol)를 톨루엔 (20 mL)중에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과하고, 메탄올 (20 mL)로부터 결정화하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다:
Figure 112007089611512-PCT00027
Figure 112007089611512-PCT00028
실시예 8
1-[( 아미노설포닐 )아미노]-1- 데옥시 -2,3:4,5- 비스 -O-( 이소프로필리덴 )-D-프룩토피라노스 (화합물 #26)
Figure 112007089611512-PCT00029
상기 실시예 7에서 제조된 1-[(아미노설포닐)이미노]-1-데옥시-2,3:4,5-비스-O-(이소프로필리덴)-D-프룩토피라노스 (0.2 g, 0.6 mmol)를 무수 에탄올 (1 mL)중에 용해시켰다. 그 후, 소듐 보로하이드라이드 (0.05 g, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여, 반응을 퀀칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (1OmL)로 추출하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00030
실시예 9
N- 아미노설포닐 벤질리덴아민 (화합물 #30)
Figure 112007089611512-PCT00031
벤즈알데히드 (5 g, 4 mmol) 및 설파미드 (9.06 g, 94 mmol)를 무수 에탄올 (100 mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00032
실시예 10
N-( 벤조[b]티엔 -3- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #1)
Figure 112007089611512-PCT00033
티아나프텐-3-카복스알데히드 (5 g, 30.8 mmol)를 무수 에탄올 (50 mL)중에 용해시켰다. 설파미드 (12.22 g, 123.30 mmoles) 및 설팜산 (0.29 g, 3.08 mmoles) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (1.2 g, 30.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (30 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 그 후, 여과한 용액을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 침전물을 여과하여, 표제 화합물을 회색이 도는 백색의 고체로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00034
실시예 11
N-( 벤조[b]티엔 -3- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #1)
Figure 112007089611512-PCT00035
티아나프텐-3-카복스알데히드 (5 g, 30.8 mmol)를 THF (50 mL)중에 용해시켰다. 설파미드 (12.22 g, 123.30 mmoles) 및 설팜산 (0.29 g, 3.08 mmoles)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 수득한 용액을 첨가 깔때 기를 통해 리튬 보로하이드라이드 (THF중 2.0 M, 5 mL, 10 mmol)로 처리하였다. 첨가 후 (5 분), 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (20 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 수득한 현탁액을 물 (100 mL)로 처리하고, 격렬하게 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 옅은 분홍색 고체로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00036
실시예 12
1- 아미노설포닐 -4- 페닐 -피페리딘 (화합물 #31)
Figure 112007089611512-PCT00037
4-페닐-피페리딘 (10 g, 62 mmol)을 디옥산 (100 mL)중에 용해시켰다. 그 후, 설파미드 (23.8 g, 248 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 14시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl을 첨가하여 퀀칭한 후, 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (10OmL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00038
실시예 13
4- 페닐 -피페리딘-1- 설폰산 ( 벤조[b]티오펜 -3- 일메틸 )-아미드 (화합물 #32)
Figure 112007089611512-PCT00039
4-페닐-피페리딘-1-설폰산 아미드 (1.5g, 6.24 mmol)를 에탄올 (20 mL)중에 용해시켰다. 그 후, 벤조[b]티오펜-3-카브알데히드 (1.0 g, 6.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 보로하이드라이드 (0.2g, 5.29 mmol)로 처리하였다. 그 후, 1 N HCl을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 용액으로부터 침전시키고, 진공 여과로 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007089611512-PCT00040
실시예 14
물로부터 N-[( 벤조[b]티오펜 -3-일) 메틸 ] 설파미드의 재결정화
Figure 112007089611512-PCT00041
30 gal 반응기를 미정제의 N-[(벤조[b]티오펜-3-일)메틸]설파미드 (470 g; 1.94 moles)로 채우고, 그 후, 물 (25 L)를 첨가하였다. 교반한 혼합물을 가열하여 환류시키고, 고체의 용해가 일어날 때까지 가열을 유지하였다. 이 지점에서 용액을 압력하에서 인라인 필터 (inline filter)를 통해 받는 용기 (20 gal)에 30분에 걸쳐 뜨거운 여과를 하였다. 그 후, 용액을 2.5 시간에 걸쳐 실온으로 냉각하였다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 후, 진공하에서 밤새 공기건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 15
MTBE /물로부터 N-[( 벤조[b]티오펜 -3-일) 메틸 ] 설파미드의 재결정화
Figure 112007089611512-PCT00042
4L 삼각플라스크를 미정제한 N-[(벤조[b]티오펜-3-일)메틸]설파미드 (72Og; 2.97 moles)로 채우고, 그 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (2.5L) 및 물 (80.0 mL, 4.44 mole)을 첨가하고, 혼합물을 천천히 가열하여 환류시켰다. 수득한 용액을 셀라이트(CELITE)®의 패드를 통해 40℃로 미리 가온시킨, 오버헤드 교반기 (overhead stirrer), 히팅 맨틀 (heating mantle), 온도 조절 단위 및 진공 아답터를 갖춘 5L의 4-구 반응 플라스크로 뜨겁게 여과하였다. 여과 패드를 메틸 tert-부틸 에테르 (4OmL)로 세척하였다. 여과 후, 여과액을 천천히 냉각시켰다. 온도가 6O℃에 도달하였을 때, 용액을 소량의 순수한 생성물로 시드화하였고, 이는 그 후 곧 생성물의 결정화를 유도한다. 느린 냉각을 실온까지 계속하고, 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 추가로, 얼음 배스중에서 5℃로 냉각하고, 고체를 여과로 수집한 후, 공기 건조하여 표제 화합물을 결정성 생성물로 수득하였다.
DSC 녹는점 106.8℃
C9H10N2O2S2에 대하여 계산된 원소 분석:
이론치: C, 44.61; H, 4.16; N, 11.56; O, 13.21; S; KF:26.47%
실험치: C: 44.43, H: 3.87, N: 11.57, S; KF 26.23%
실시예 16
생체내 분석: 최대 전기충격 시험 ( MES , Maximal Electroshock Test )
하기에서 상세히 기술한 방법에 따라 수행한 MES 시험을 사용하여, 항경련 작용을 측정하였다. Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR. 항경련제의 실험적 선택, 정량화 및 평가. Levy RH, et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, 1989:85-102.
CF-1 수컷 흰 마우스 (albino mice) (25 ~ 35g)를 시험전 16시간 동안 금식시켰다. 마우스를 대조군과 실험 그룹으로 무작위로 분류하고, 각각 비히클 또는 시험 화합물을 다양한 농도로 투약하였다. 조사하는 날, 충격을 주기 30분 전, 마우스를 경구적으로 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스) 또는 시험 화합물 (100 ~ 300 mg/kg)로 투약하였다. 60-Hz 교류, 50 mA를 0.2초에 전달하는 것을 사용하여 트랜스-각막 (trans-corneal) 전기 충격으로 발작을 유도하였다. 시험 그룹의 마우스를 시험 화합물 투여 후, 15분 ~ 4시간의 시간 간격으로 전기 자극을 받게 하였다. 충격은 즉각 전신 강직성 신전을 야기하였다. 경련의 전체 과정이 관찰되었을 때 (전형적으로, 전기 자극 후, 1분 이하), 시험을 완료하고, 그 후, 마우스를 즉각 이산화탄소 흡입으로 안락사시켰다.
발작의 전신 강직성 신전 성분이 없어지는 것을 시험의 끝으로 하였다. 이러한 성분이 없다는 것은 시험 화합물이 신경 조직을 통해 발작 발사 (seizure discharge)의 확산을 방해하는 능력을 가진다는 것을 나타낸다. 시험 화합물의 ED50 값 (적절할 때 계산함)은 시험한 설치류의 50%에서 MES-유도 발작의 뒷다리 강직성 신전 성분을 차단하는데 요구되는 계산된 투여량이다. 프로빗 분석 (probit analysis)을 사용하여 ED50 및 95% 신뢰한계 (FL)을 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상술한 순서에 따라 시험하였고, 하기 표 3에 나열한 바와 같은 결과를 가졌다. 결과를 (방해받은 전신 강직성 신전이 있는 마우스의 수)/(시험한 마우스의 전체 수)(@ 제공한 시간)와 같이 나열하였다.
표 3: MES 작용
Figure 112007089611512-PCT00043
(h, hr: 시간)
실시예 17 (경고)
경구 조성물의 특정한 구체예로서, 실시예 1과 같이 제조한 100mg의 화합물 #1을 충분히 미세하게 분할한 락토스와 함께 제제화하여, 총량 580 ~ 590 mg을 제공하여 크기 0의 경질 젤 캡슐을 채웠다. 상기 명세서는 본 발명의 원리를 예시의 목적으로 제공한 실시예와 함께 교시하지만, 본 발명의 실습시는 하기 청구항 및 그들의 등가적인 범위 내에 드는 모든 보통의 변화, 개조 및/또는 변형을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (12)

  1. 산 또는 TMSCI의 존재하에 적절한 유기 용매중에서 알데히드를 치환 또는 비치환 설파미드와 반응시켜 대응하는 설포닐이민을 수득하고; 설포닐이민을 적절한 유기 용매중에서 환원 또는 수소화하여 대응하는 설파미드 유도체를 수득하는 것을 포함하는 설파미드 유도체의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 설포닐이민이 대응하는 설파미드 유도체로 환원되는 방법.
  3. 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 산 또는 TMSCI의 존재하에 적절한 유기 용매중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하고;
    화학식 (XII)의 화합물을 적절한 유기 용매중에서 환원시키거나, 또는 수소화하여 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    Figure 112007089611512-PCT00044
    Figure 112007089611512-PCT00045
    Figure 112007089611512-PCT00046
    상기식에서,
    R1은 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    택일적으로, R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 부분 방향족 또는 방향족 환 구조를 형성하고; 여기에서, 환 구조는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
  4. 제 3항에 있어서, 화학식 (XII)의 화합물이 대응하는 화학식 (I)의 화합물로 환원되는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 화학식 (XII)의 화합물을 Na(OAc3)BH 또는 LiBH4와 반응시켜 환원시킴으로써 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 방법.
  6. 제 1항의 방법에 따라 제조된 생성물.
  7. 제 3항의 방법에 따라 제조된 생성물.
  8. 산 또는 TMSCI의 존재하에 적절한 유기 용매중에서 알데히드를 치환 또는 비 치환 설파미드와 반응시켜 대응하는 설포닐이민 유도체를 수득하는 것을 포함하는, 설포닐이민 유도체의 제조 방법.
  9. 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 산 또는 TMSCI의 존재하에 적절한 유기 용매중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    Figure 112007089611512-PCT00047
    Figure 112007089611512-PCT00048
    상기식에서,
    R1은 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택 되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    택일적으로, R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 부분 방향족 또는 방향족 환 구조를 형성하고; 여기에서, 환구조는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
  10. 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007089611512-PCT00049
    상기식에서,
    R1은 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기에서, 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    택일적으로, R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 부분 방향족 또는 방향족 환 구조를 형성하고; 여기에서, 환구조는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
  11. 제 8항의 방법에 따라 제조된 생성물.
  12. 제 9항의 방법에 따라 제조된 생성물.
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