DE60015070T2

DE60015070T2 - Verwendung von antikonvulsiven derivaten zur behandlung der cluster headache

Info

Publication number: DE60015070T2
Application number: DE60015070T
Authority: DE
Inventors: Enrique Carrazana; D. Steve WHEELER
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-01-19
Filing date: 2000-01-13
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2020-01-14
Also published as: NO20013554D0; EP1143967B1; EP1143967A2; AU2726800A; ATE279921T1; TWI248360B; TR200102711T2; MXPA01007350A; MY121486A; WO2000042996A2; CN1352555A; IL144406A0; PT1143967E; WO2000042996A3; KR20010101595A; ZA200106786B; DE60015070D1; HUP0105154A2; NZ513115A; CN1182845C

Description

Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der US provisional application mit der Seriennummer 601116,388, eingerecht am 19. Januar 1999.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Verbindungen der Formel I:
sind strukturell neue antiepileptische Verbindung, die bei Tierversuchen hochwirksame Antikonvulsiva sind (Maryanoff, B. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P. und Dodgson, S. P. J. Med. Chem. 30, 880–887, 1987; Maryanoff, B. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, M. E., und Vaught J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653–2656, 1993). Diese Verbindungen werden durch das US-Patent mit der Nummer 4,513,006 abgedeckt. Man hat in klinischen Versuchen zur Epilepsie beim Menschen gezeigt, dass eine dieser Verbindungen 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-Fructopyranosesulfamat, bekannt als Topiramat, als Ergänzungstherapie oder als Monotherapie bei der Behandlung von einfachen und komplexen Teilanfällen und sekundär generalisierten Anfällen wirksam ist (E. FAUGHT, B. J. WILDER, R. E. RAMSEY, R. A. REIFE, L. D. KRAMER, G. W. PLEDGER, R. M. KARIM et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S. K. SACHDEO, R. C. SACHDEO, R. A. REIFE, P. LIM und G. PLEDGER, Epilepsia 36 S4 33, 1995) und diese wird derzeit fair die Behandlung von einfachen und komplexen Epilepsieteilanfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen in etwa 20 Ländern vermarktet, einschließlich den Vereinigten Staaten und Anmeldungen für Zulassungen sind derzeit in verschiedenen weiteren Ländern der Welt anhängig.
Man hatte anfangs gefunden, dass Verbindungen der Formel I eine krampflösende Wirkung bei dem herkömmlichen maximalen Elektroschockanfall (MES)-Test bei Mäusen aufwiesen (SHANK, R. P., GARDOCKI, J. F., VAUGHT, J. L., DAVIS, C. B., SCHUPSKY, J. J., RAFFA, R. B., DODGSON, S. J., NORTEY, S. O., und MARYANOFF, B. E., Epilepsia 35 450–460, 1994). Nachfolgende Studien enthüllten, dass Verbindungen der Formel I auch bei dem MES-Test in Ratten hochwirksam waren. Kürzlich stellte man fest, dass Topiramat wirksam Anfälle in verschiedenen Nagermodellen für Epilepsie (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, und M. SASA, Eur. J. Pharacol. 254 83–89, 1994) und in einem Tiermodell für aufflammende Epilepsie (A. WAUQUIER und S. ZHOU, Epilepsy Res. 24 73–77, 1996) blockiert.
Migräne ist eine quälende schmerzvolle Erkrankung, die mit einem erheblichen Leiden verbunden ist und die durch schwere, kurz andauernde unilaterale orbital-temporalen Schmerz, ipsilaterale autonome Dysfunktion und chronobiologische Störungen gekennzeichnet ist (A. Kudrow, The pathogenesis of a cluster headache, Curr. Opin. Neurol. 7:278–282, 1994; Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain, Cephalgia S7:1–96, 1988). Obwohl die Behandlung oft erfolgreich ist, leiden einige Patienten unter einem schwer handzuhabenden Schmerz. Somit besteht weiterhin ein Bedarf für wirksame Behandlungen von Migräne.
Studien an fünf Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, haben bisher unerkannte pharmakologische Eigenschaften zu Tage gefördert, die nahelegen, dass Topiramat bei der Behandlung von Migräne wirksam ist.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Entsprechend hat man gefunden, dass Verbindungen der folgenden Formel I
worin X O oder CH₂ ist und R1, R2, R3, R4 und R5 wie hierin im Folgenden definiert sind, bei der Behandlung von Migräne nützlich sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die Sulfamate der Erfindung weisen die folgende Formel (I) auf:
worin
X CH₂ oder Sauerstoff ist;
R1 Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind und wenn X CH₂ ist, R4 und R5 Alkengruppen sein können, die verbunden sind, um einen Benzenring auszubilden, und wenn X Sauerstoff ist, R2 und R3 und/oder R4 und R5 zusammen eine Methylendioxygruppe mit der folgenden Formel (II) sein können:
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl sind oder Alkyl und verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden.
R1 ist insbesondere Wasserstoff oder Alkyl mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl. Alkyl umfasst in der vorliegenden gesamten Beschreibung gerade und verzweigte Alkylketten. Alkylgruppen für R2, R3, R4, R5, R6 und R7 bestehen aus etwa 1 bis 3 Kohlenstoffen und umfassen Methyl, Ethyl, iso-Propyl und n-Propyl. Wenn X CH₂ ist, können R4 und R5 kombiniert sein, um einen Benzenring auszubilden, der an den 6-gliedrigen X-enthaltenden Ring kondensiert ist, d. h. R4 und R5 sind durch die Alkatrienylgruppe =C-CH=CH-CH= definiert.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin X Sauerstoff ist und sowohl R2 als auch R3 und R4 und R5 zusammen Methylendioxygruppen der Formel (II) sind, wobei R6 und R7 beide Wasserstoff beide Alkyl sind oder sich kombinieren, um einen Spiro-Cyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden, insbesondere, wo R6 und R7 beide Alkyl sind, wie beispielsweise Methyl. Eine zweite Gruppe von Verbindungen ist jene, worin X CH₂ und R4 und R5 miteinander verbunden sind, um einen Benzenring auszubilden. Eine dritte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin sowohl R2 als auch R3 Wasserstoff sind.
Eine besonders bevorzugte Verbindung zur Verwendung bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung ist 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-Fructopyranosesulfamat, die als Topiramat bekannt ist. Topiramat weist die folgende Strukturformel auf
Die Verbindungen der Formel (I) können durch die folgenden Verfahren synthetisiert werden.

(a) Umsetzung eines Alkohols der Formel RCH₂OH mit einem Chlorsulfamat der Formel ClSO₂NH₂ oder ClSO₂NHR1 in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kalium a-Butoxid oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von etwa –20° bis 25° C und in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, THF oder Dimethylformamid, worin R ein Rest der folgenden Formel (III) ist:
(b) Umsetzung eines Alkohols der Formel RCH₂OH mit Sulfurylchlorid der Formel SO₂Cl₂ in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin bei einer Temperatur von etwa –40° bis 25° C in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether oder Methylenchlorid, um ein Chlorsulfat der Formel RCH₂OSO₂Cl zu produzieren. Das Chlorsulfat der Formel RCH₂OSO₂Cl kann dann mit einem Amin der Formel R1NH₂ bei einer Temperatur von etwa 40° C bis 25° C in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Acetonitiril umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu produzieren. Die Reaktionsbedingungen für (b) sind auch beschrieben von T. Tsuchiya et al. in Tet. Letters, Nr. 36, S. 3365 bis 3368 (1978).
(c) Umsetzten des Chlorsulfat RCH₂OSO₂Cl mit einem Metallazid wie beispielsweise Natriumazid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid oder Acetonitril ergibt ein Azidosulfat der Formel RCH₂OSO₂N₃, wie von M. Hedayatullah in Tet. Lett. S. 2455–2458 (1975) beschrieben. Das Azidosulfat wird dann zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert, worin R₁ Wasserstoff ist, durch katalytische Hydrierung, z. B. mit einem Edelmetall und H₂ oder durch Erhitzen mit Kupfermetall in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol.

Die Ausgangsmaterialien der Formel RCH₂OH können kommerziell erhalten werden oder sind in der Technik bekannt. Beispielsweise können Ausgangsmaterialien der Formel RCH₂OH, worin sowohl R2 als auch R3 und R4 und R5 identisch sind und die Formel (II) aufweisen, erhalten werden durch das Verfahren von R. F. Brady in Carbohydrate Research, Band 14, S. 35 bis 40 (1970) oder durch Umsetzen des Trimethylsilylenolethers eines R₆COR₇-Ketons oder -Aldehyds mit Fructose bei einer Temperatur von etwa 25° C in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, in der Gegenwart einer protischen Säure wie beispielsweise Salzsäure oder einer Lewis-Säure wie beispielsweise Zinkchlorid. Die Trimethylsilylenoletherreaktion ist von G. L. Larson et al. in J. Org. Chem. Volaa 38, Nr. 22, S. 3935 (1973) beschrieben.
Weiterhin können Carbonsäuren und Aldehyde der Formel RCOOH und RCHO reduziert werden zu Verbindungen der Formel RCH2OH durch Standardreduktionstechnik, beispielsweise Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Boran-THF-Komplex in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Diglyme, THF oder Toluol bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 100° C, wie beispielsweise beschrieben in H. O. House in „Modern Synthetic Reactions", 2. Auflage, Seiten 45 bis 144 (1972).
Die Verbindungen der Formel I können auch durch die in den US-Patenten Nr. 4,513,006, 5,387,700 und 5,387,700 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Insbesondere kann Topiramat durch das Verfahren, das in den Beispielen 1 bis 3 von US 5,387,700 beschrieben ist, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I umfassen die verschiedenen einzelnen Isomeren ebenso wie die Racemate davon, z. B. die verschiedenen alpha- und beta-Bindungen, d. h. unter- und oberhalb der Zeichenebene von R2, R3, R4 und R5 an dem 6-gliedrigen Ring. Bevorzugterweise sind die Sauerstoffe der Methylendioxygruppe (II) auf der gleichen Seite des 6-gliedrigen Ringes angebracht.
Die Bezeichnung „Person", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Tier, bevorzugterweise ein Säugetier, am bevorzugtesten einen Menschen, der Gegenstand einer Behandlung, Beobachtung oder eines Versuches gewesen ist.
Die Bezeichnung „therapeutische wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet jene Menge von aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Agens, die die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen erzeugt, nach der ein Forscher, Tierarzt, Arzt oder anderer Kliniker sucht, was eine Linderung der Symptome der zu behandelnden Erkrankung oder Störung umfasst.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Migräne wurde in experimentellen Forschungsstudien an fünf Patienten belegt, wie in den folgenden Beispielen angegeben.
Zur Behandlung von Migräne bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen kann eine Verbindung der Formel (I) mit einer täglichen Dosierung im Bereich von 15 bis 1000 mg, bevorzugterweise 25 mg bis 400 mg, am bevorzugtesten 25 mg bis 200 mg verwendet werden, ein bis viermal pro Tag, bevorzugterweise ein bis zweimal pro Tag, verabreicht. Eine Einheitsdosis enthält typischerweise 25 bis 200 mg des aktiven Bestandteils.
Optimale Dosierungen, die verabreicht werden sollen, können leicht durch die Fachleute auf dem Gebiet bestimmt werden und werden von der speziell verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart, der Stärke des Präparates, der Art der Verabreichung und dem Fortschreiten des Erkrankungszustandes abhängen. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem speziellen, zu behandelnden Patienten verbunden sind, wie Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Zeitpunkt der Verabreichung, die Anpassung der Dosierungen erforderlich machen.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden ein oder mehrere Sulfamatverbindungen der Formel (I) eng mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischtechniken gemischt, wobei Träger eine große Bandbreite von Formen einnehmen können, abhängig von der für die Verabreichung erwünschten Form, beispielsweise oral, durch Suppositorium oder parenteral. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oralen Dosierungsformen kann ein jedes der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Somit umfassen für flüssige orale Präparate wie beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen geeignete Träger und Zusatzstoffe Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen; für feste orale Präparate wie beispielsweise Pulver, Kapseln und Tabletten umfassen geeignete Träger und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsagenzien, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen. Infolge der leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste oral Dosierungseinheitsform dar, wobei dabei feste pharmazeutische Träger offenkundig verwendet werden. Sofern erwünscht, können die Tabletten mit Zucker oder enterisch vermittels Standardtechniken beschichtet werden. Suppositorien können hergestellt werden, wobei in diesem Fall Kakaobutter als Träger verwendet werden könnte. Für Parenteralia wird der Träger gewöhnlicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile, beispielsweise zu Zwecken der Löslichkeitsvermittlung oder Konservierung, enthalten sein können. Injizierbare Lösungen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete Stabilisierungsagenzien verwendet werden können. Topiramat ist derzeit erhältlich für die orale Verabreichung als runde Tabletten, die 25 mg, 100 mg oder 200 mg aktives Agens enthalten. Die Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Bestandteile: wasserhaltige Lactose, pregelatinisierte Stärke, mikrokristalline Zellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumsterat, gereinigtes Wasser, Carnaubawachs, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol, synthetisches Eisenoxid und Polysorbat 80.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden, pro Dosiseinheit, wie beispielsweise Tablette, Kapsel, Pulverinjektion, Teelöffel voll, Suppositorium und dergleichen, von 25 bis 200 mg des aktiven Bestandteiles enthalten.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um dabei zu helfen, die Erfindung zu verstehen.
BEISPIEL 1
Ein 50 Jahre alter Mann hatte Migräne seit dem 14. Lebensjahr. Schwere rechte retroorbitale Schmerzen begleiteten ipsilaterale Tränensekretion, konjunktivale Injektion, Nasenschleimhautanschwellung und Rhinorrhoe. Die Attacken dauerten 30 Minuten bis zwei Stunden und traten drei bis fünfmal täglich auf. Die Migräneperiode dauerte üblicherweise zwei bis drei Monate als Topiramat begann und verschwand innerhalb von drei Wochen nach Beginn mit zweimal täglich 25 mg. Nachfolgend ist er mit Topiramat nicht willfährig gewesen. Er wird 25 mg täglich nehmen, wenn die Migräneattacken zurückkehren. Kontrollieren der Kopfschmerzen in drei bis vier Tagen, dann die Medikation absetzen.
BEISPIEL 2
Ein 42 Jahre alter Mann hatte Migräne seit seinem 10. Lebensjahr. Schwere rechte orbital-frontale Schmerzen begleiteten ipsilaterale Nasenschleimhautanschwellung, Rhinorrhoe, Ptosis, konjunktivale Injektion und Tränensekretion. Die Attacken dauerten 15 bis 60 Minuten. Die Migräneperiode dauerte typischerweise vier bis acht Wochen und die letzte trat vor eineinhalb Jahren auf. Die erste mit Topiramat behandelte Migräneperiode war drei Monate präsent, als mit Topiramat begonnen wurde und verschwand innerhalb einer Woche, nachdem mit 50 mg täglich begonnen worden war. Nach dem Auslaufenlassen von Topiramat trat in sieben Monaten kein Rückfall auf. Verapamil, Gabapentin und Valproat waren fehlgeschlagen.
BEISPIEL 3
Ein 51 Jahre alter Mann hatte Migräne seit dem 45. Lebensjahr. Schwere linke orbital-temporale Schmerzen begleiteten ipsilaterale Rhinorrhoe und Ptosis. Die Attacken dauerten 15 bis 30 Minuten und traten ein bis fünfmal täglich auf. Typischerweise dauerte die Migräneperiode drei bis vier Monate und die letzte Migräneperiode endete vor drei Monaten. Die erste mit Topiramat behandelte Migräneperiode hatte einen Monat gedauert, als er mit Topiramat begann und verschwand innerhalb einer Woche bei Beginn mit zweimal 50 mg täglich.
BEISPIEL 4
Ein 27 Jahre alter Mann hatte Migräne seit dem 17. Lebensjahr. Schwere linke orbital-temporale Schmerzen begleiteten ipsilaterale Tränensekretion und Nasenschleimhautschwellung. Die Attacken dauerten 15 bis 180 Minuten und traten sporadisch und in Clustern auf. Typischerweise dauerte die Migräneperiode zwei bis vier Monate und die letzte Migräneperiode trat vor zwei Jahren auf. Er erleidet ein bis vier Kopfschmerzattacken täglich. Die erste mit Topiramat behandelte Migräneperiode war fair einen Monat präsent gewesen, als er Topiramat einzunehmen begann; sie verschwand innerhalb von drei Wochen bei einer Spitzendosis von 125 mg täglich auf. Verapamil, Valproat, Methysergid und Gabapentin waren nicht wirksam gewesen.
BEISPIEL 5
Ein 72 Jahre alter Mann hatte Migräne seit dem 59. Lebensjahr. Schwere rechte orbital-temporale Schmerzen begleiteten ipsilaterale Tränensekretion, konjunktivale Injektion, Augenlidödeme und Nasenschleimhautschwellung. Die Attacken dauerten 20 bis 90 Minuten und traten ein bis zweimal täglich auf. Üblicherweise dauerte die Migräneperiode zwei bis vier Monate, einmal so lange wie 12 Monate. Die letzte Migräneperiode trat vor zwei Jahren auf, obwohl sporadische Attacken auftraten. Die erste mit Topiramat behandelte Clusterperiode war für zehn Monate präsent gewesen und mit täglichem Methylprednisolon seit einem Monat nahezu kontrolliert gewesen, als mit Topiramat begonnen wurde. Bei 100 mg Topiramat täglich blieb er kopfschmerzfrei und Methylprednisolon lief ohne erneutes Auftreten aus. Verapamil und Valproat hatten versagt.
Topiramat produzierte eine schnelle Verbesserung der Induktion von Migräneremission und Verringerung der Migränendauer bei den fünf studierten Patienten mit episodischer Migräne. Darüber hinaus reagierten alle fünf Patienten bei vergleichsweise niedrigen Dosen und es wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen berichtet.
Während die vorhergehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung mit Beispielen lehrt, die zu Zwecken der Veranschaulichung gegeben werden, wird verstanden werden, dass die Ausführung der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen umfasst, die im Umfang der folgenden Ansprüche enthalten sind.

Claims

Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Migräne bei einem Patienten, wobei die Verbindung die Formel I aufweist:
worin X CH₂ oder Sauerstoff ist; R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind und wenn X CH₂ ist, R₄ und R₅ Alkengruppen sein können, die verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden und, wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe mit der folgenden Formel (II) sein können:
wobei R₆ und R₇ gleich oder verschieden und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl sind oder R₆ und R₇ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Ring zu bilden.
Verwendung einer Verbindung nach Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, für die Herstellung eines Medikamentes zum Induzieren von Migräne-Remission in einer Person.
Verwendung einer Verbindung nach Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, zum Verringern der Migräneperiodendauer bei einer Person.
Verwendung nach Anspruch 1, Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Verbindung nach Formel I Topiramat ist.
Verwendung nach Anspruch 1, Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Verbindung von Formel I in einer Menge von 15 mg bis 1.000 mg verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 1, Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Verbindung nach Formel I in einer Menge von 25 mg bis 200 mg verabreicht werden soll.