DE69736183T2 - Verwendung von topiramat oder derivate davon zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von manisch-depressiven bipolaren störungen - Google Patents

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Description

  • Verbindungen der Formel I:
    Figure 00010001
    sind strukturell neue antiepileptische Verbindungen, die hochwirksame Antikrampfmittel in Tierversuchen sind (Maryanoff, B.E. Nortey, S.O., Gardocki, J.F. Shank, R.P. und Dodgson, S.P. J Med. Chem. 30, 880–887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M. J. Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., und Vaught, J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653–2656, 1993, McComsey, D.F. und Maryanoff, B.E. J. Org. Chem. 1995). Diese Verbindungen werden durch drei US-Patente abgedeckt: US 4,513,006 , 5,384,327 und 5,498,629. Eine dieser Verbindungen, 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat, die als Topiramat bekannt ist, hat sich in klinischen Untersuchungen von menschlicher Epilepsie als eine Verbundtherapie oder als Monotherapie bei der Behandlung von einfachen oder komplexen partiellen Anfällen und sekundär erzeugten Anfällen als effektiv gezeigt (E. FAUGHT; B.J. WILDER, R.E. RAMSEY; R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM und G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) und wird gegenwärtig für die Behandlung eines einfachen und komplexen Teilepilepsieanfall mit oder ohne sekundär erzeugte Anfälle in Großbritannien, Finnland, den Vereinigten Staaten und Schweden vermarktet, und Anträge zur regulatorischen Zulassung sind gegenwärtig in zahlreichen Ländern in der gesamten Welt anhängig.
  • Für Verbindungen der Formel (I) wurde anfänglich gefunden, eine Antikrampfaktivität bei dem traditionellen Maximalelektroschock (MES) bei Mäusen zu besitzen (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J. L., DAVIS, C.B. SCHUPSKY, J.J., RAFFA; R.B., DOGSON, S.J. NORTEY, S.O., und MARYANOFF, B.E. Epilepsia 35, 450–460, 1994). Nachfolgende Untersuchungen zeigten, daß Verbindungen der Formel I ebenfalls hocheffektiv im MES-Test bei Ratten waren. Kürzlich wurde für Topiramat gefunden, effektiv Anfälle in mehreren Nagetiermodellen bezüglich einer Epilepsie (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHI, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA und M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254, 83–89, 1994) und in einem Tiermodell einer angefachten Epilepsie zu blockieren (A. WAUQUIER und S. ZHOU, Epilepsie Res. 24, 73–77, 1996 im Druck.
  • Kürzliche vorklinische Untersuchungen an Topiramat haben zuvor unerkannte pharmakologische Eigenschaften aufgezeigt, die nahelegen, daß Topiramat bei der Behandlung manisch-depressiver bipolarer Störung (MDBD) effektiv sein sollte.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Demzufolge ist gefunden worden, daß Verbindungen der folgenden Formel I:
    Figure 00020001
    wobei X O oder CH2 ist und R1, R2, R3, R4 und R5 wie im folgenden definiert sind, bei der Behandlung manisch-depressiver bipolarer Störung (MDBD) geeignet sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030001
    bereit, wobei
    X CH2 oder Sauerstoff ist;
    R1 Wasserstoff oder Alkyl ist; und
    R2, R3, R4 und R5 unabhängig Wasserstoff oder C1-3 Alkyl sind, und, wenn X Sauerstoff ist, R2 und R3 und/oder R4 und R5 zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel (II):
    Figure 00030002
    sein können, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-3-Alkyl sind oder Alkyl sind und verknüpft sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung manisch-depressiver bipolarer Störung bei einem Säugetier.
  • R1 ist insbesondere Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, wie Methyl, Ethyl und iso-Propyl. Alkyl in der gesamten Beschreibung schließt geradkettiges und verzweigtes Alkyl ein. Alkylgruppen für R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind von 1 bis 3 Kohlenstoffen und schließen Methyl, Ethyl, iso-Propyl und n-Propyl ein.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen X Sauerstoff ist und sowohl R2 und R3, und R4 und R5 zusammen Methylendioxygruppen der Formel (II) sind, wobei R6 und R7 beides Wasserstoff, beides C1-3-Alkyl sind, oder sich vereinigen, um einen Spirocyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden, insbesondere, wo R6 und R7 beides C1-3-Alkyl, wie Methyl, sind. Eine zweite Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen sowohl R2 als auch R3 Wasserstoff sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch die folgenden Verfahren synthetisiert werden:
    • (a) Umsetzung eines Alkohols der Formel RCH2OH mit einem Chlorsulfamat der Formel ClSO2NH2 oder ClSO2NHR1 in der Gegenwart einer Base, wie Kalium-a-butoxid oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von etwa –20°C bis 25°C und in einem Lösungsmittel, wie Toluol, THF oder Dimethylformamid, wobei R eine Enheit der folgenden Formel (III) ist:
      Figure 00040001
    • (b) Umsetzung eines Alkohols der Formel RCH2OH mit Sulfurylchlorid der Formel – SO2Cl2 in der Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von etwa –40° bis 25°C in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Methylenchlorid, um ein Chlorsulfat der Formel RCH2OSO2Cl herzustellen.
  • Das Chlorsulfat der Formel RCH2OSO2Cl kann dann mit einem Amin der Formel R1NH2 bei einer Temperatur von etwa 40° bis 25°C in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Acetonitril, umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen. Die Reaktionsbedingungen für (b) werden ebenfalls von T. Tsuchiya et al. in Tet. Letters, Nr. 36, S. 3365 bis 3368 (1978) beschrieben.
    • (b) Umsetzung des Chlorsulfats RCH2OSOCl mit einem Metallazid, wie Natriumazid, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Acetonitril, ergibt ein Azidosulfat der Formel RCH2OSO2N3, wie es von M. Hedayatullah in Tet. Lett. S. 2455–2458 (1975) beschrieben wird. Das Azidosulfat wird dann zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert, wobei R1 Wasserstoff ist, durch katalytische Hydrierung, z. B. mit einem Edelmetall und H2 oder durch Erwärmen mit Kupfermetall in einem Lösungsmittel, wie Methanol.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel RCH2OH können kommerziell erhalten werden oder so, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist. Beispielsweise können Ausgangsmaterialien der Formel RCH2OH, wobei sowohl R2 und R3 als auch R4 und R5 identisch sind und von der Formel (II) sind, durch das Verfahren von R.F. Brady in Carbohydrate Research, Band. 14, S. 35 bis 40 (1970) oder durch Umsetzung des Trimethylsilylenolethers eines R6COR7-Ketons oder -Aldehyds mit Fructose bei einer Temperatur von etwa 25°C in einem Lösungsmittel, wie Halogenkohlenstoff, z. B. Methylenchlorid, in der Gegenwart einer protischen Säure, wie Salzsäure, oder einer Lewissäure, wie Zinkchlorid, erhalten werden. Die Trimethylsilylenoletherreaktion wird von G. L. Larson et al. in J. Org. Chem. Band 38, Nr. 22, S. 3935 (1973) beschrieben.
  • Ferner können Carbonsäuren und Aldehyde der Formeln RCOOH und RCHO zu Verbindungen der Formel RCH2OH durch Standardreduktionsmethoden reduziert werden, z. B. Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Boran-THF-Komplex in einem inerten Lösungsmittel, wie diglyme, THF oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 100°C, wie es z. B. von H. O. House in "Modern Synthetic Reactions", 2. Auflage, S. 45 bis 144 (1972) beschrieben wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls hergestellt werden durch das Verfahren, das in der US 4,513,006 offenbart wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) schließen die verschiedenen einzelnen Isomere und ebenso die Racemate derselben ein, z. B. die verschiedenen alpha- und beta-Anfügungen, d. h. unterhalb und oberhalb der Zeichenebene, der R2, R3, R4 und R5 an dem 6-gliedrigen Ring. Bevorzugt werden die Sauerstoffatome der Methylendioxygruppe (II) an der gleichen Seite des 6-gliedrigen Rings angefügt.
  • Manisch-depressive bipolare Störung ist eine progressive psychiatrische Störung unbekannter Etiologie (F. GOODWIN und K.R. JAMISON, Manic-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, 1990); jedoch ist für erneute Auftreten der manisch-depressiven Erkrankungen angenommen worden, durch elektrophysiologische Anfachung verursacht zu werden (F. GOODWIN und K. R. JAMISON, Manic-Depresive Illness, Oxford University, Press, New York, S. 405–407, 1990). Topiramat hat sich als effektiv bei der Blockade angefachter Anfälle bei Ratten erwiesen; A. WAUQUIER und S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73–77, 1996 im Druck).
  • Zur Behandlung einer manisch-depressiven bipolaren Störung kann eine Verbindung der Formel (I) in einer täglichen Dosierung im Bereich von 50 bis 200 mg, gewöhnlicherweise in zwei Dosierungen aufgeteilt, für einen durchschnittlichen menschlichen Erwachsenen eingesetzt werden. Eine Einheitsdosierung würde 25 bis 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Sulfamatverbindungen der Formel (I) innig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Compoundierungsverfahren vermischt, welcher Trägerstoff eine große Vielzahl von Formen annehmen kann, abhängig von der Form der zur Verabreichung gewünschten Zubereitung, z. B. oral, als Zäpfchen oder parenteral. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oralen Dosierungsformen kann irgendeines der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Daher schließen für flüssige orale Zubereitungen, wie beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Träger und Additive Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und dergleichen ein; für feste orale Zubereitungen, wie beispielsweise Pulver, Kapseln und Tabletten schließen geeignete Träger und Additive Stärken, Zucker, Streckmittel, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und dergleichen ein. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitsformen, in welchem Falle feste pharmazeutische Träger offensichtlich eingesetzt werden. Falls es gewünscht ist, können Tabletten zuckerbeschichtet oder enterisch beschichtet werden durch Standardverfahren. Zäpfchen können hergestellt werden, in welchem Falle Kakaobutter als der Trägerstoff verwendet werden kann. Für Parenteralien wird der Träger gewöhnlicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile, beispielsweise zu Zwecken wie einer Hilfe zur Löslichmachung oder zur Konservierung, eingeschlossen werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen eingesetzt werden können. Topiramat ist gegenwärtig zur oralen Verabreichung in runden Tabletten enthaltend 25 mg, 100 mg oder 200 mg des aktiven Agens "verfügbar. Die Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Betandteile: wasserhaltige Lactose, vorgelatinisierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, gereinigtes Wasser, Carnaubawachs, Hydroxpropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglykol, synthetisches Eisenoxid und Polysorbat 80.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulverinjektion, Teelöffel, Zäpfchen und dergleichen, 25 bis 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten.

Claims (4)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00080001
    wobei X CH2 oder Sauerstoff ist; R1 Wasserstoff oder Alkyl ist; und R2, R3, R4 und R5 unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind, und, wenn X Sauerstoff ist, R2 und R3 und/oder R4 und R5 zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel (II):
    Figure 00080002
    sein können, wobei R6 und R7 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, C1-3-Alkyl sind oder Alkyl sind und verknüpft sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden, in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung manisch-depressiver polarer Störung bei einem Säugetier.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) Topiramat ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Medikament eine tägliche Dosierung enthaltend 50 bis 200 mg der Verbindung der Formel (I) ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament eine tägliche Dosierung ist, die aufgeteilt ist in zwei Einheitsdosierungen, die 25 bis 100 mg der Verbindung der Formel (I) enthalten.
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