JP2003524623A6 - 血液グルコースレベルを下げることに有用な抗痙攣薬誘導体 - Google Patents
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Abstract
血液グルコースレベルを下げるための式(I)：
【化１】
式中、XはCH2または酸素であり；R1は水素またはアルキルであり；そしてR2、R3、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH2である場合には、R4及びR5はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R2とR3及び/またはR4とR5は一緒に式(II)：
【化２】
式中、R6及びR7は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、のメチレンジオキシ基であることができる、の抗痙攣薬誘導体の使用。
【化１】
式中、XはCH2または酸素であり；R1は水素またはアルキルであり；そしてR2、R3、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH2である場合には、R4及びR5はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R2とR3及び/またはR4とR5は一緒に式(II)：
【化２】
式中、R6及びR7は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、のメチレンジオキシ基であることができる、の抗痙攣薬誘導体の使用。
Description
【０００１】
発明の背景
式I：
【０００２】
【化３】
【０００３】
の化合物は、動物試験において非常に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗癲癇薬化合物である(Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. and Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993)。これらの化合物は米国特許第4,513,006号により包含される。これらの化合物の一つ、トピラメートとして知られている2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-フルクトピラノーススルファメートは、単純及び複雑部分発作並びに二次性全般化強直・間代発作を処置することにおける補助治療(adjunctive therapy)としてまたは単一治療(monotherapy)として有効であることがヒト癲癇の臨床試験において示されており(E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM and G. PLEDGER, Epilepsia 36( S4) 33, 1995)、現在、米国を含む約20の国において二次性全般化強直・間代発作があるまたはない単純及び複雑部分発作癲癇の処置のために販売され、そして規制認可の申請が世界中のいくつかの追加の国において現在係属中である。
【０００４】
式Iの化合物は、最初にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作(MES)において抗痙攣薬活性を有することが見出された(SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., and MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994)。その後の研究により、式Iの化合物は、ラットにおけるMES試験においても非常に有効であることが示された。より最近では、トピラメートは、癲癇のいくつかのげっ歯類動物モデルにおいて(J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994)、そしてキンドリング癲癇の動物モデルにおいて(A. WAUQUIER and S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996) 発作を効果的に阻止することが見出された。
【０００５】
トピラメートに対する臨床研究により、トピラメートが、ヒトを包含するがこれに限定されるものではない動物における血液グルコースの減少に有効であることを示唆する以前に認識されていない薬理学的特性が明らかにされている。
発明の開示
従って、以下の式I：
【０００６】
【化４】
【０００７】
式中、
XはOまたはCH2であり、そしてR1、R2、R3、R4及びR5は以下に定義したとおりである、
の化合物は、体重低下を維持することに有用であることが見出された。
好ましい態様の詳細な記述
本発明のスルファメートは、以下の式(I)のものである：
【０００８】
【化５】
【０００９】
式中、
XはCH2または酸素であり；
R1は水素またはアルキルであり；そして
R2、R3、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH2である場合には、R4及びR5はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R2とR3及び/またはR4とR5は一緒に以下の式(II)：
【００１０】
【化６】
【００１１】
式中、
R6及びR7は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、
のメチレンジオキシ基であることができる。
【００１２】
R1は特に水素またはメチル、エチル及びイソ-プロピルのような約1〜4個の炭素のアルキルである。本明細書の全体にわたってアルキルには、直鎖及び分枝鎖のアルキルが包含される。R2、R3、R4、R5、R6及びR7のアルキル基は、約1〜3個の炭素のものであり、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルが包含される。XがCH2である場合、R4及びR5は、Xを含有する6員環に縮合したベンゼン環を形成するように結合することができ、すなわち、R4及びR5はアルカトリエニル基=C-CH=CH-CH=により定義される。
【００１３】
式(I)の化合物の特定の群は、Xが酸素であり、そしてR2とR3及びR4とR5の両方が一緒に式(II)のメチレンジオキシ基であり、ここで、R6及びR7が両方とも水素、両方ともアルキルであるか、またはスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するように結合し、特にR6及びR7が両方ともメチルのようなアルキルであるものである。化合物の第二の群は、XがCH2であり、そしてR4及びR5がベンゼン環を形成するように連結されるものである。式(I)の化合物の第三の群は、R2及びR3の両方が水素であるものである。
【００１４】
式(I)の化合物は以下の方法により合成することができる：
(a) 約-20°〜25℃の温度で且つトルエン、THFまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中でカリウムa-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で式ClSO2NH2またはClSO2NHR1のクロロスルファメートと式RCH2OHのアルコールとの反応、ここで、Rは以下の式(III)：
【００１５】
【化７】
【００１６】
の成分である。
(b) 式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを生成せしめるためのジエチルエーテルまたは塩化メチレンのような溶媒中で約-40°〜25℃の温度でトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で式SO2Cl2のスルフリルクロリドと式RCH2OHのアルコールとの反応。
【００１７】
次いで式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中で約40°〜25℃の温度で式R1NH2のアミンと反応させて式(I)の化合物を生成せしめることができる。(b)の反応条件は、Tet. Letters, No. 36, p. 3365-3368 (1978) にT. Tsuchiya et al.によっても記述されている。
(c) Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975) にM. Hedayatullahにより記述されているように、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中でアジ化ナトリウムのようなアジ化金属とクロロスルフェートRCH2OSO2Clとの反応により、式RCH2OSO2N3のアジドスルフェートを生成せしめる。次いでアジドスルフェートを例えば貴金属及びH2での接触水素化によりまたはメタノールのような溶媒中で銅金属と加熱することによりR1が水素である式(I)の化合物に還元する。
【００１８】
式RCH2OHの出発原料は市販されているかまたは当該技術分野において既知である。例えば、R2とR3及びR4とR5が両方とも同一であり、式(II)のものである式RCH2OHの出発原料は、Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40 (1970) のR.F. Bradyの方法によりまたは塩酸のようなプロトン性酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下でハロ炭素、例えば塩化メチレンのような溶媒中で約25℃の温度でフルクトースとR6COR7ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応は、J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973) にG.L. Larson et alにより記述されている。
【００１９】
さらに、式RCOOH及びRCHOのカルボン酸及びアルデヒドは、標準的な還元技術、例えば、”Modern Synthetic Reactions”, 第2版, 45-144頁 (1972)にH.O. Houseにより記述されているように、例えば、約0°〜100℃の温度でジグリム、THFまたはトルエンのような不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン-THF錯体との反応により式RCH2OHの化合物に還元することができる。
【００２０】
式Iの化合物はまた、引用することにより本明細書に組み込まれる5,387,700に開示されている方法により製造することもできる。
【００２１】
式Iの化合物には、様々な個々の異性体並びにそのラセミ化合物、例えば、6員環上のR2、R3、R4及びR5の様々なアルファ及びベータ結合、すなわち、図面の面の下及び上が包含される。好ましくは、メチレンジオキシ基(II)の酸素は、6員環の同じ側で結合している。
【００２２】
689日の平均期間にわたって622mg/日の平均日投薬量で処置した1319人の患者における癲癇の長期のオープン-ラベル(open-label)研究の回顧的分析において、14人の被験体は、太りすぎであり(体重>100kgとして定義される)且つ高い血液グルコースレベル(>115mg/dl)を有することが判明した。これらの患者は、トピラメートでの処置の期間の間に血液グルコースの5.8%の減少を有した。
【００２３】
哺乳類の血液中のグルコースレベルを下げるために、式(I)の化合物は、平均の成人ヒトに対して、通常２つの日分割用量で、約100mg〜400mgの範囲の日量で用いることができる。単位用量は、約15〜200mgの有効成分を含有する。
【００２４】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、式(I)の1またはそれ以上のスルファメート化合物は、通常の製薬学的調合技術に従って製薬学的担体とよく混合され、この担体は、投与、例えば経口、座薬によるまたは非経口のために所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製造には、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び水剤のような液体経口製剤では、適当な担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等が包含され；例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、適当な担体及び添加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が包含される。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であり、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。所望に応じて、錠剤を標準的な技術により糖衣状にするかまたは腸溶コーティングすることができる。座薬を製造することができ、この場合、ココアバターを担体として用いることができるはずである。非経口薬品では、例えば、可溶性を促進するような目的のためまたは保存のために他の成分を含むことができるが、担体は、通常、滅菌水を含んでなる。注入可能な溶液もまた製造することができ、この場合、適切な安定剤を用いることができる。トピラメートは、現在、25mg、100mgまたは200mgの有効成分を含有する丸錠剤で経口投与のために利用できる。これらの錠剤は、以下の不活性成分を含有する：水和したラクトース、予備糊化した(pregelatinized)澱粉、微晶質セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート80。
【００２５】
本発明の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤注入、茶さじ一杯量、座薬等当たり約25〜約200mgの有効成分を含有する。
発明の背景
式I：
【０００２】
【化３】
の化合物は、動物試験において非常に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗癲癇薬化合物である(Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. and Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993)。これらの化合物は米国特許第4,513,006号により包含される。これらの化合物の一つ、トピラメートとして知られている2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-フルクトピラノーススルファメートは、単純及び複雑部分発作並びに二次性全般化強直・間代発作を処置することにおける補助治療(adjunctive therapy)としてまたは単一治療(monotherapy)として有効であることがヒト癲癇の臨床試験において示されており(E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM and G. PLEDGER, Epilepsia 36( S4) 33, 1995)、現在、米国を含む約20の国において二次性全般化強直・間代発作があるまたはない単純及び複雑部分発作癲癇の処置のために販売され、そして規制認可の申請が世界中のいくつかの追加の国において現在係属中である。
【０００４】
式Iの化合物は、最初にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作(MES)において抗痙攣薬活性を有することが見出された(SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., and MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994)。その後の研究により、式Iの化合物は、ラットにおけるMES試験においても非常に有効であることが示された。より最近では、トピラメートは、癲癇のいくつかのげっ歯類動物モデルにおいて(J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994)、そしてキンドリング癲癇の動物モデルにおいて(A. WAUQUIER and S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996) 発作を効果的に阻止することが見出された。
【０００５】
トピラメートに対する臨床研究により、トピラメートが、ヒトを包含するがこれに限定されるものではない動物における血液グルコースの減少に有効であることを示唆する以前に認識されていない薬理学的特性が明らかにされている。
発明の開示
従って、以下の式I：
【０００６】
【化４】
式中、
XはOまたはCH2であり、そしてR1、R2、R3、R4及びR5は以下に定義したとおりである、
の化合物は、体重低下を維持することに有用であることが見出された。
好ましい態様の詳細な記述
本発明のスルファメートは、以下の式(I)のものである：
【０００８】
【化５】
式中、
XはCH2または酸素であり；
R1は水素またはアルキルであり；そして
R2、R3、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH2である場合には、R4及びR5はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R2とR3及び/またはR4とR5は一緒に以下の式(II)：
【００１０】
【化６】
式中、
R6及びR7は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、
のメチレンジオキシ基であることができる。
【００１２】
R1は特に水素またはメチル、エチル及びイソ-プロピルのような約1〜4個の炭素のアルキルである。本明細書の全体にわたってアルキルには、直鎖及び分枝鎖のアルキルが包含される。R2、R3、R4、R5、R6及びR7のアルキル基は、約1〜3個の炭素のものであり、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルが包含される。XがCH2である場合、R4及びR5は、Xを含有する6員環に縮合したベンゼン環を形成するように結合することができ、すなわち、R4及びR5はアルカトリエニル基=C-CH=CH-CH=により定義される。
【００１３】
式(I)の化合物の特定の群は、Xが酸素であり、そしてR2とR3及びR4とR5の両方が一緒に式(II)のメチレンジオキシ基であり、ここで、R6及びR7が両方とも水素、両方ともアルキルであるか、またはスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するように結合し、特にR6及びR7が両方ともメチルのようなアルキルであるものである。化合物の第二の群は、XがCH2であり、そしてR4及びR5がベンゼン環を形成するように連結されるものである。式(I)の化合物の第三の群は、R2及びR3の両方が水素であるものである。
【００１４】
式(I)の化合物は以下の方法により合成することができる：
(a) 約-20°〜25℃の温度で且つトルエン、THFまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中でカリウムa-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で式ClSO2NH2またはClSO2NHR1のクロロスルファメートと式RCH2OHのアルコールとの反応、ここで、Rは以下の式(III)：
【００１５】
【化７】
の成分である。
(b) 式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを生成せしめるためのジエチルエーテルまたは塩化メチレンのような溶媒中で約-40°〜25℃の温度でトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で式SO2Cl2のスルフリルクロリドと式RCH2OHのアルコールとの反応。
【００１７】
次いで式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中で約40°〜25℃の温度で式R1NH2のアミンと反応させて式(I)の化合物を生成せしめることができる。(b)の反応条件は、Tet. Letters, No. 36, p. 3365-3368 (1978) にT. Tsuchiya et al.によっても記述されている。
(c) Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975) にM. Hedayatullahにより記述されているように、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中でアジ化ナトリウムのようなアジ化金属とクロロスルフェートRCH2OSO2Clとの反応により、式RCH2OSO2N3のアジドスルフェートを生成せしめる。次いでアジドスルフェートを例えば貴金属及びH2での接触水素化によりまたはメタノールのような溶媒中で銅金属と加熱することによりR1が水素である式(I)の化合物に還元する。
【００１８】
式RCH2OHの出発原料は市販されているかまたは当該技術分野において既知である。例えば、R2とR3及びR4とR5が両方とも同一であり、式(II)のものである式RCH2OHの出発原料は、Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40 (1970) のR.F. Bradyの方法によりまたは塩酸のようなプロトン性酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下でハロ炭素、例えば塩化メチレンのような溶媒中で約25℃の温度でフルクトースとR6COR7ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応は、J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973) にG.L. Larson et alにより記述されている。
【００１９】
さらに、式RCOOH及びRCHOのカルボン酸及びアルデヒドは、標準的な還元技術、例えば、”Modern Synthetic Reactions”, 第2版, 45-144頁 (1972)にH.O. Houseにより記述されているように、例えば、約0°〜100℃の温度でジグリム、THFまたはトルエンのような不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン-THF錯体との反応により式RCH2OHの化合物に還元することができる。
【００２０】
式Iの化合物はまた、引用することにより本明細書に組み込まれる5,387,700に開示されている方法により製造することもできる。
【００２１】
式Iの化合物には、様々な個々の異性体並びにそのラセミ化合物、例えば、6員環上のR2、R3、R4及びR5の様々なアルファ及びベータ結合、すなわち、図面の面の下及び上が包含される。好ましくは、メチレンジオキシ基(II)の酸素は、6員環の同じ側で結合している。
【００２２】
689日の平均期間にわたって622mg/日の平均日投薬量で処置した1319人の患者における癲癇の長期のオープン-ラベル(open-label)研究の回顧的分析において、14人の被験体は、太りすぎであり(体重>100kgとして定義される)且つ高い血液グルコースレベル(>115mg/dl)を有することが判明した。これらの患者は、トピラメートでの処置の期間の間に血液グルコースの5.8%の減少を有した。
【００２３】
哺乳類の血液中のグルコースレベルを下げるために、式(I)の化合物は、平均の成人ヒトに対して、通常２つの日分割用量で、約100mg〜400mgの範囲の日量で用いることができる。単位用量は、約15〜200mgの有効成分を含有する。
【００２４】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、式(I)の1またはそれ以上のスルファメート化合物は、通常の製薬学的調合技術に従って製薬学的担体とよく混合され、この担体は、投与、例えば経口、座薬によるまたは非経口のために所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製造には、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び水剤のような液体経口製剤では、適当な担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等が包含され；例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、適当な担体及び添加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が包含される。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であり、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。所望に応じて、錠剤を標準的な技術により糖衣状にするかまたは腸溶コーティングすることができる。座薬を製造することができ、この場合、ココアバターを担体として用いることができるはずである。非経口薬品では、例えば、可溶性を促進するような目的のためまたは保存のために他の成分を含むことができるが、担体は、通常、滅菌水を含んでなる。注入可能な溶液もまた製造することができ、この場合、適切な安定剤を用いることができる。トピラメートは、現在、25mg、100mgまたは200mgの有効成分を含有する丸錠剤で経口投与のために利用できる。これらの錠剤は、以下の不活性成分を含有する：水和したラクトース、予備糊化した(pregelatinized)澱粉、微晶質セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート80。
【００２５】
本発明の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤注入、茶さじ一杯量、座薬等当たり約25〜約200mgの有効成分を含有する。
Claims (3)
- 式I：
XはCH2または酸素であり；
R1は水素またはアルキルであり；そして
R2、R3、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH2である場合には、R4及びR5はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R2とR3及び/またはR4とR5は一緒に以下の式(II)：
R6及びR7は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、
のメチレンジオキシ基であることができる、
の化合物の当該症状を処置するために治療的に有効な量を当該哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における血液グルコースレベルを下げる方法。 - 式Iの化合物がトピラメートである請求項1の方法。
- 治療的に有効な量が約100〜400mgのものである請求項1の方法。
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| US09/538,803 US6362220B1 (en) | 1999-04-08 | 2000-03-30 | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226775B1 (en) * | 1996-06-28 | 2009-09-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | The use of topiramate and its derivatives for preparation of pharmaceutical compositions useful for treating obesity or for weight loss |
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2000
- 2000-03-30 JP JP2000610472A patent/JP4709392B2/ja not_active Expired - Lifetime
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