KR100653326B1 - 클러스터 두통을 치료하는데 유용한 진경제 유도체 - Google Patents

Abstract

클러스터 두통(cluster headache)을 치료하는데 유용한 진경제 유도체가 개시된다.

Description

클러스터 두통을 치료하는데 유용한 진경제 유도체{Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches}

[관련 출원의 참조]

본 출원은 1999. 01. 19자 출원된 미국 가특허출원 제 60/116,388 호의 우선권을 주장하고 있으며, 이 우선권의 내용은 본 발명에서 참고내용에 속한다.

다음 화학식 I의 화합물은 동물 시험에서 매우 효과적인 항진경제인 구조적으로 신규한 항간질(antiepileptic) 화합물이다(Maryanoff, B.E, Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. and Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993):

이들 화합물은 미국 특허 제 4,513,006호에 의해 보호된다. 이들 화합물중 하나인 토피라메이트(topiramate)로서 알려진 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)- β-D-프룩토피라노스 설파메이트는 인간 간질병의 임상 시험에서 단순 및 복합 부분 발작 및 이차 전신 발작을 치료하는데 보조 치료법 또는 단독 치료법(monotherapy)으로서 효과적이라고 알려진 바 있으며(E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM and G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), 미국을 비롯한 대략 20개국에서 이차 전신 발작이 있거나 없는 단순 및 복합 부분 발작 간질병의 치료용으로 현재 시판되고 있으며, 전세계에 걸쳐 몇몇 추가 국가에서 규칙 승인을 위한 신청이 현재 계류중에 있다.

화학식 I의 화합물은 초기에 생쥐의 전통적인 최대 전기쇼크 발작(MES)에서 진경 활성을 가지고 있다고 알려져 있다(SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., and MARYANOFF, B.E., Eilepsia 35 450-460, 1994). 후속 연구에서는 화학식 I의 화합물이 또한 쥐의 MES 시험에서 매우 효과적이라고 나타났다. 최근에 토피라메이트가 여러 설치류 모델의 간질병에서 발작을 효과적으로 차단함이 알려져 있으며(J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994), 동물 모델의 킨들드(kindled) 간질병에서 발작을 효과적으로 차단함이 알려져 있다(A. WAUQUIER and S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).

클러스터 두통은 심각하고, 단기간의, 일측성(unilateral) 안와-측두골 (orbital-temporal) 통증, 동측성 자율신경 기능장애(Ipsilateral autonomic dysfunction) 및 시간생물학적(chronobiological) 장해를 특징으로 한 상당한 고통과 연관된 몹시 고통스런 통증성 질환이다(A. Kudrow, The pathogenesis of a cluster headache, Curr. Opin. Neurol. 7:278-282, 1994; Headache classification Committee of the International Headache Society, Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain, Cephalgia S7:1-96, 1988). 치료는 때로 성공적이지만, 몇몇 환자는 난치성 통증을 가지고 있다. 따라서, 클러스터 두통을 효과적으로 치료하기 위한 필요성이 존재한다.

토피라메이트로 치료한 5명의 환자에 대한 연구는 토피라메이트가 클러스터 두통을 치료하는데 효과적이라고 제안하는 이전에 인정되지 않았던 약리학적 특성을 나타냈다.

[발명의 개시]

따라서, 다음 화학식 I의 화합물이 클러스터 두통을 치료하는데 유용하다는 사실을 알아냈다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 O 또는 CH₂이고, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 이후 정의한 바와 같다.

본 발명의 설파메이트는 다음 화학식 I로 되어 있다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 CH₂ 또는 산소이며;

R₁은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C ₃ 알킬이며,

X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 벤젠환(ring)을 형성하는 알켄 그룹일 수 있고,

X가 산소일 때, R₂와 R₃ 및/또는 R₄와 R₅는 함께 다음 화학식 II의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있으며:

여기서,

R₆와 R₇은 같거나 다르며 수소, C₁-C₃ 알킬이거나 또는 알킬이고 결합하여 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성한다.

R₁이 특히 수소 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸과 같은 탄소수 약 1 내지 4개의 알킬이다. 본 명세서 전반에 걸쳐 알킬은 직쇄 및 측쇄 알킬을 포함한다. R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇에 대한 알킬 그룹은 탄소수 약 1 내지 3개로 되어 있으며 메틸, 에틸, 이소프로필 및 n-프로필을 포함한다. X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 6-원 X-함유 링에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며, 즉 R₄와 R₅는 알카트리에닐 그룹 =C-CH=CH-CH=로 정의된다.

화학식 I의 화합물의 특정 그룹은 X가 산소이고 R₂와 R₃ 및 R₄와 R₅ 모두가 함께 화학식 II의 메틸렌디옥시 그룹이며, 여기서 R₆와 R₇은 모두 수소 모두 알킬이거나 결합하여 스피로 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성하며, 특히 R₆와 R₇이 모두 메틸과 같은 알킬이다. 제 2 그룹의 화합물은 X가 CH₂이고 R₄와 R₅가 결합하여 벤젠환을 형성하는 것이다. 제 3 그룹의 화학식 I 화합물은 R₂와 R₃ 모두가 수소 인 것이다.

본 발명의 방법에서 사용하는데 특히 바람직한 화합물은 토피라메이트로서 알려진, 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트이다. 토피라메이트는 다음 구조식을 가지고 있다:

화학식 I의 화합물은 다음 방법에 의해 합성될 수 있다:

(a) 약 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 포타슘 부톡시드 또는 소듐 히드리드와 같은 염기의 존재하에 그리고 톨루엔, THF 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매하에 식 ClSO₂NH₂ 또는 ClSO₂NHR₁의 클로로설파메이트와 식 RCH₂ OH의 알코올의 반응,

여기서 R은 다음 화학식 III의 부분임

(b) 식 RCH₂OSO₂Cl의 클로로설페이트를 생성하도록 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 약 -40℃ 내지 25℃의 온도에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 식 SO₂Cl₂의 설푸릴클로라이드와 식 RCH₂OH의 알코올 의 반응

그후 식 RCH₂OSO₂Cl의 클로로설페이트를 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 약 40℃ 내지 25℃의 온도에서 식 R₁NH₂의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. (b) 반응에 대한 반응 조건은 또한 문헌[T. Tsuchiya et al., Tet. Letters, No. 36, p. 3365 to 3368 (1978)]에 설명되어 있다.

(c) 문헌[M. Hedayatullah, Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975)]에 설명된 바와 같이, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 소듐 아지드와 같은 메탈 아지드와 클로로설페이트 RCH₂OSO₂Cl의 반응은 식 RCH₂OSO₂N ₃의 아지도설페이트를 얻는다. 그후 아지도설페이트를 예를들어 귀금속과 H₂로서 촉매적 수소화 반응에 의해 또는 메탄올과 같은 용매에서 구리 금속과 가열하여 R₁이 수소인 화학식 I의 화합물로 환원시킨다.

식 RCH₂OH의 출발물질은 상업적으로 얻어질 수 있거나 본 기술에서 공지되어 있다. 예를들어 R₂와 R₃ 및 R₄와 R₅ 모두가 동일하고 화학식 II로 되어 있는 식 RCH₂OH의 출발물질은 문헌[Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35 to 40 (1970)]에서 R.F. Brady의 방법에 의해 또는 염화수소산과 같은 프로틱 애시드(protic acid) 또는 징크 클로라이드와 같은 루이스 산의 존재하에 할로카본, 예를들어 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서, 약 25℃의 온도에서 프룩토스와 R₆COR₇ 케톤 또는 알데 히드의 트리메틸실릴 엔올의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 트리메틸실릴 엔올 에테르 반응은 문헌[G. L. Larson et al, J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973)]에 설명되어 있다.

또한, 식 RCOOH와 RCHO의 카복실산과 알데히드는 표준 환원 기술, 예를들어 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 디글림, THF 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서 리튬 알루미늄 히드리드, 소듐 보로히드리드 또는 보란-THF 복합체와의 반응에 의해, 예를들어 문헌[H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., pages 45 to 144 (1972)]에 설명된 바와 같이 식 RCH₂OH의 화합물로 환원될 수 있다.

식 I의 화합물은 또한 모두 본 발명에서 참고문헌에 속하는, 미국특허 제 4,513,006호, 제 5,387,700호 및 제 5,387,700에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 토피라메이트는 미국특허 제 5,387,700호의 실시예 1 내지 3에서 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 다양한 개별 이성체 및 그의 라세메이트, 예를들어 다양한 알파 및 베타 어태치먼트(attachment), 즉 6-원 링상의 R₂, R₃, R₄ 및 R₅의 그림 평면 아래 및 위의 이성체를 포함한다. 바람직하게는, 메틸렌디옥시 그룹(II)의 산소는 6-원 링의 동일 면상에 어태치되어 있다.

본 발명에서 사용된 "환자"(subject)란 처리, 관찰 또는 실험 대상인, 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 뜻한다.

본 발명에서 사용된 "치료적 유효량"이란 처리된 질병 또는 장애의 증상 완 화를 포함하여, 연구가, 수의사, 의학 박사 또는 다른 임상의가 알아낸 조직 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는, 활성 화합물 또는 제제의 양을 의미한다.

클러스터 두통을 치료하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 활성은 다음과 같이 실시예에 제시된 5명의 환자에 대한 실험적 연구에서 입증되었다.

클러스터 두통을 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물은 보통 성인에 대해, 약 15 내지 1000 mg, 바람직하게는, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는, 약 25 mg 내지 약 200 mg 범위의 1일 투여량에서 1일당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일당 1 내지 2회 투여될 수 있다. 단위 투여량은 전형적으로 활성 성분 약 25 내지 200 mg을 함유한다.

투여될 최적 투여량은 본 기술이 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 농도, 투여 모드, 및 질병 증상의 진행도에 따라 좌우될 것이다. 추가로 환자의 연령, 체중, 식이요법 및 투여 회수를 포함하여, 치료되는 특정 환자에 연관된 요인으로 투여량 조절 필요성을 초래한다.

본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 I 화합물의 하나 이상의 설파메이트를 종래의 약제 배합 기술에 따라 약제 담체와 친밀하게 혼합하고, 담체는 투여에 필요한 제제의 형태, 예를들어 경구, 좌제에 의해, 또는 비경구 제제에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 통상의 약제 매체(media)가 사용될 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 이를테면 현탁액, 엘릭시르 및 액제를 위해, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 제제, 이를테면 예를들어 산제, 캡슐 및 정제를 위해, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 슈가, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 이들 중 투여 용이성 때문에, 정제와 캡슐이 가장 바람직한 경구 투여량 단위형을 나타내며, 이 경우에 고체 약제 담체가 명백하게 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 기술에 의해 코팅된 슈가 또는 코팅된 장용제일 수 있다. 좌제를 제조할 수 있으며, 이 경우에 담체로서 코코아 버터가 사용될 수 있다. 비경구 제제를 위해, 예를들어 용해도를 보조하는 것과 같은 목적을 위해 또는 방부 처리를 위해 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 통상 무균수를 함유할 것이다. 주사액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적합한 안정화제가 사용될 수 있다. 토피라메이트는 현재 활성제 25 mg, 100 mg 또는 200 mg를 함유한 둥근 정제에서 경구 투여하는데 이용되고 있다. 이 정제는 수화 락토스, 예비젤라틴화된 전분, 미결정 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 정제수, 카나우바 왁스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 티타늄 디옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 합성 산화철, 및 폴리소르베이트 80과 같은 불활성 성분을 함유한다.

본 발명에서 약제 조성물은 1 투여 단위당, 예를들어, 정제, 캡슐, 산제 주사액, 티스푼풀(teaspoonful), 좌제 등에 대해 활성 성분 약 25 내지 약 200 mg을 함유할 것이다.

다음 실시예는 본 발명의 이해를 돕도록 제시된 것이며, 다음에 이어지는 청구범위에 제시된 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않으며 해석되어서는 않된 다.

<실시예 1>

50세 남성은 14세부터 클러스터 두통을 가지고 있었다. 심각한 우측 안와후방(retro-orbital) 통증은 동측성 유루(ipsilateral lacrimation), 결막 충혈, 코 충혈 및 비루(rhinorrhea)를 동반하였다. 발작은 30분 내지 2 시간 지속되며 1일 3 내지 5회 발생한다. 토피라메이트를 시작할 때 클러스터 주기는 통상 2 내지 3개월간 지속되었고 1일 25 mg씩 2회로 시작하여서 3주이내로 해결되었다. 그후, 이 환자는 토피라메이트에 순종하지 않았다(noncompliant). 이 환자는 클러스터 발작이 재발할 때 1일 25 mg씩 취할 것이다. 3 내지 4일간 두통을 조절한 다음, 약물 치료를 중단하였다.

<실시예 2>

42세 남성은 10세 때부터 클러스터 두통을 가지고 있었다. 심각한 우측 안와-전두(orbital-frontal) 통증은 동측성 비 충혈, 비루, 하수증(ptosis), 결막 충혈, 및 유루를 동반하였다. 발작은 15 내지 60분간 지속된다. 클러스터 주기는 전형적으로 4 내지 8주간 지속되었고 마지막 발작은 1년 6개월전에 발생하였다. 처음에 토피라메이트로 처리된 클러스터 주기는 토피라메이트가 시작되었을 때 3개월간으로 나타났고 1일 50 mg씩 시작하여서 1주 이내로 해결되었다. 토피라메이트 를 차츰 줄인 후, 7개월이 지난 다음 재발되지 않았다. 베라파밀(verapamil), 가바펜틴(gabapentin) 및 발프로에이트(valproate)는 실패하였다.

<실시예 3>

51세 남성은 45세 이후 클러스터 두통을 가지고 있었다. 심각한 좌측 안와-측두골 통증은 동측성 비루와 하수증을 수반하였다. 발작은 15 내지 30분간 지속되었고 1일 1 내지 5회 발생하였다. 전형적으로 클러스터 주기는 3 내지 4개월간 지속되었고 최종 클러스터 주기는 3개월전에 종료되었다. 처음 토피라메이트 처리된 클러스터 주기는 이 환자가 토피라메이트를 시작하였을 때 1개월 동안 나타났고 1일 50 mg 씩 2회 시작하여서 1주일 이내로 해결되었다.

<실시예 4>

27세 남성은 17세부터 클러스터 두통을 가지고 있었다. 심각한 좌측 안와-측두골 통증은 동측성 유루와 코 충혈을 동반하였다. 발작은 15 내지 180분간 지속되고 산발적으로 집중하여 발생한다. 전형적으로 클러스터 주기는 2 내지 4개월간 지속되며 최종 클러스터 주기는 2년전에 발생하였다. 이 환자는 1일 1 내지 4회의 두통을 겪고 있다. 처음 토피라메이트 처리된 클러스터 주기는 환자가 토피라메이트를 시작하였을 때 1개월 동안 나타났고; 1일 125 mg의 피크(peak) 투여량에서 3주 이내로 해결되었다. 베라파밀, 발프로에이트(valproate), 메티세르기드(methysergide)와 가바펜틴은 실패하였다.

<실시예 5>

72세 남성은 59세부터 클러스터 두통을 가지고 있었다. 심각한 우측 안와-측두골 통증은 동측성 유루, 결막 충혈, 눈꺼풀 부종, 및 코 충혈을 수반하였다. 발작은 20 내지 90분간 지속되었고 1일 1 내지 2회 발생하였다. 통상적으로 클러스터 주기는 2 내지 4개월간 지속되었고 12개월 동안은 1회 지속되었다. 산발적인 발작이 일어났지만, 최종 클러스터 주기는 2년전에 발생되었다. 처음 토피라메이트 처리된 클러스터 주기는 10개월 동안 나타났고 토피라메이트를 시작하였을 때 1일간 메틸프레드니솔론으로 거의 1개월간 조절되었다. 토피라메이트 1일 100 mg으로 환자는 두통이 없었고 재발없이 메틸프레드니솔론을 줄여 나갔다. 베라파밀과 발프로에이트는 실패하였다.

토피라메이트는 클러스터 진정의 유도에서 신속한 개선을 나타냈고 에피소드적인(episodic) 클러스터 두통에 대해 연구한 5명의 환자에서 클러스터 주기 기간의 감소를 나타냈다. 더구나, 5명의 환자 모두는 비교적 낮은 투여량에서 반응하였고 주요 부작용은 보고되지 않았다.

이전의 명세서는 예시 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하고 있지만, 본 발명의 실시는 다음의 청구범위와 이들의 대등한 부분의 범위내에서 통상의 변형, 적응 및/또는 수정 모두를 포함한다는 것이 이해될 것이다.

Claims (15)

1. 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 클러스터 두통을 치료하기 위한 약제학적 조성물:

   [화학식 I]

   

   상기 식에서,

   X는 CH₂ 또는 산소이며;

   R₁은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

   R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이며,

   X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 벤젠환(ring)을 형성하는 알켄 그룹일 수 있고,

   X가 산소일 때, R₂와 R₃ 및/또는 R₄와 R₅는 함께 다음 화학식 II의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있으며:

   [화학식 II]

   

   여기서,

   R₆와 R₇은 같거나 다르며 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이거나,

   R₆와 R₇은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 결합하여 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성한다.
2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 토피라메이트(topiramate)인 약제학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량이 15 mg 내지 1000 mg인 약제학적 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량이 25 mg 내지 200 mg인 약제학적 조성물.
5. 삭제
6. 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 클러스터 진정을 유도하기 위한 약제학적 조성물:

   [화학식 I]

   

   상기 식에서,

   X는 CH₂ 또는 산소이며;

   R₁은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

   R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이며,

   X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 벤젠환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있고,

   X가 산소일 때, R₂와 R₃ 및/또는 R₄와 R₅는 함께 다음 화학식 II의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있으며:

   [화학식 II]

   

   여기서,

   R₆와 R₇은 같거나 다르며 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이거나,

   R₆와 R₇은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 결합하여 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성한다.
7. 제 6 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 토피라메이트인 약제학적 조성물.
8. 제 6 항에 있어서, 치료학적 유효량이 15 mg 내지 1000 mg인 약제학적 조성물.
9. 제 6 항에 있어서, 치료학적 유효량이 25 mg 내지 200 mg인 약제학적 조성물.
10. 삭제
11. 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 클러스터 주기 기간을 감소시키기 위한 약제학적 조성물:

    [화학식 I]

    

    상기 식에서,

    X는 CH₂ 또는 산소이며;

    R₁은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

    R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이며,

    X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 벤젠환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있고,

    X가 산소일 때, R₂와 R₃ 및/또는 R₄와 R₅는 함께 다음 화학식 II의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있으며:

    [화학식 II]

    

    여기서,

    R₆와 R₇은 같거나 다르며 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이거나,

    R₆와 R₇은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 결합하여 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성한다.
12. 제 11 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 토피라메이트인 약제학적 조성물.
13. 제 11 항에 있어서, 치료학적 유효량이 15 mg 내지 1000 mg인 약제학적 조성물.
14. 제 11 항에 있어서, 치료학적 유효량이 15 mg 내지 200 mg인 약제학적 조성물.
15. 삭제