CZ20012620A3 - Léčivo pro léčení histaminové cefalalgie - Google Patents
Léčivo pro léčení histaminové cefalalgie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012620A3 CZ20012620A3 CZ20012620A CZ20012620A CZ20012620A3 CZ 20012620 A3 CZ20012620 A3 CZ 20012620A3 CZ 20012620 A CZ20012620 A CZ 20012620A CZ 20012620 A CZ20012620 A CZ 20012620A CZ 20012620 A3 CZ20012620 A3 CZ 20012620A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- topiramate
- oxygen
- Prior art date
Links
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 title description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 4
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 4
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N sulfurazidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 description 1
- 101000703464 Homo sapiens SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001590997 Moolgarda engeli Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100030680 SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N chloro sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCl YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003280 chronobiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002450 orbitofrontal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000013759 synthetic iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález popisuje antikonvulživní léčbu histaminové cefalalgie.
deriváty použitelné pro
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I
jsou strukturálně nové antiepileptické sloučeniny, které jsou vysoce účinně antikonvulživní v testech na zvířatech (Maryanoff, B.E. Noncy, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. a Dodgson, S.P., J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank. R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., a Vaught J.L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Tyto sloučeniny jsou chráněny US patentem č. 4513006. U jedné z těchto sloučenin, 2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fruktopyranosasulfamátu, známém jako topiramat, bylo v klinický studiích na lidské epilepsii prokázáno, že je účinný jako pomocná terapie nebo jako monoterapie při léčbě komplexních nebo parciálních záchvatů a sekundárně generálizovaných záchvatů (E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P .LIM a G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4)
33, 1995), a v současnosti se prodává pro léčbu prostých a komplexních parciálních epileptických záchvatů s nebo bez ť-l- fW sekundárně generalizovaných záchvatů v přibližně 20 zemích včetně Spojených Států Amerických a registrační řízení v současnosti probíhá v několika dalších zemích ve světě.
Nejprve bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I mají antikonvulzivní aktivitu v tradičním testu záchvatů indukovaných maximálním elektrošokem (MES) u myší (SHANK,
R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O. a MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35, 450-460, 1994). Další studie ukázaly, že sloučeniny vzorce I jsou také účinné v MES testu u krys. Nedávno bylo zjištěno, že topiramat účinně blokuje záchvaty v několika modelech epilepsie na hlodavcích (J .NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J.
YAMADA a M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254, 83-89, 1994), a ve zvířecím modelu indukované epilepsie (A. WAUQUIER a S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).
Histaminová cefalalgie je mimořádně bolestivé onemocnění spojené s významným utrpením, které je charakterizováno těžkou, krátkodobou, unilaterální orbito-temporální bolestí, ipsilaterální autonomní dysfunkcí chronobiologickými poruchami (A. Kudrow, The pathogenesis of a cluster headache, Curr.
Opin. Neurol. 7:278-282, 1994; Headache Classification Committee of the International Headache Society,
Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain, Cephalgia S7:1-96, 1988). Ačkoliv je léčba často úspěšná, někteří pacienti mají přetrvávající bolest. Proto existuje potřeba účinné léčby histaminové cefalalgie.
Studie na pěti pacientech provedené s topiramatem prokázaly dříve nerozpoznané farmakologické vlastnosti topiramatu, které
naznačují, že je účinný v léčbě histaminové cefalalgie.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I
kde X znamená O nebo CH2, a Ri, R2, R3, R4 a Rs jsou definovány dále, jsou účinné v léčbě histaminové cefalalgie.
Podrobný popis výhodných provedení
Sulfamáty podle předkládaného vynálezu mají následující vzorec (I) :
Re.
r7 kde
X znamená CH2 nebo kyslík;
Ri znamená vodík nebo Ci-C4alkyl; a
R2, R3, R4 a Rs jsou nezávisle vodík nebo Ci-C3alkyl a, když X znamená CH2/ tak R4 a R5 mohou být navzájem vázané alkenové skupiny vytvářející benzenový kruh; a když X znamená kyslík, tak mohou R3 a/nebo R4 a Rs dohromady být methylendioxy skupina následujícího vzorce (II) :
• 9 kde
Re a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3alkyl nebo jsou alkyl a jsou vázané za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu.
Ri je výhodně vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 uhlíky, jako je methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl a t-butyl. Alkyl v této přihlášce označuje alkyl a přímým a rozvětveným řetězcem. Alkylové skupiny pro R2, R3, R4, Rs, R6 a R7 obsahují přibližně 1 až 3 atomy uhlíku a zahrnují methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl. Když X znamená CH2, tak mohou být R4 a Rs kombinovány za vzniku benzenového kruhu fúzovaného na 6-členný kruh obsahující X, tj. R4 a Rs jsou definovány alkatrienylovou skupinou =C-CH=CH-CH=.
Konkrétní skupinou sloučenin vzorce (I) jsou ty sloučeniny, kde X znamená O a oba R2 a R3 a R4 a Rs dohromady znamenají methylendioxy-skupiny vzorce (II), kde R6 a R7 jsou oba vodík nebo oba alkyl nebo dohromady tvoří spirocyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, zejména tehdy, když jsou R6 a R7 oba alkyl, jako například methyl. Druhou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde X znamená CH2 a R4 a Rs dohromady tvoří benzenový kruh. Třetí skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R2 a R3 jsou oba vodík.
Zejména výhodnou sloučeninou pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu je 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethyliden)-β-D-fruktopyranosasulfamát, známý jako topiramat. Topiramat má následující strukturální vzorec
Sloučeniny vzorce (I) mohou být syntetizovány následujícími způsoby:
(a) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH s chlorsulfamátem vzorce CISO2NH2 nebo CISO2NHR1 za přítomnosti baze jako je a-butoxid draselný nebo hydrid sodný, při teplotách od přibližně -20 °C do 25 °C, a v rozpouštědlu jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde R je skupina následujícího vzorce (III):
(b) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH se sulfurylchloridem vzorce SO2CI2 za přítomnosti baze jako je triethylamin nebo pyridin při teplotách od přibližně -40 °C do 25 °C, a v rozpouštědlu jako je diethylether nebo methylenchlorid, za zisku chlorsulfátu vzorce RCH2OSO2CI.
Chlorsulfát vzorce RCH2OSO2CI může potom reagovat s aminem vzorce R1NH2 při teplotách od přibližně 40 °C do 25 °C, a v rozpouštědlu jako je methylenchlorid nebo acetonitril, za zisku sloučeniny vzorce (I). Reakční podmínky pro (b) jsou také popsány v T. Tsuchiya et al., v Tet. Letters, č. 36, str. 3365-3368 (1978).
(c) Reakcí chlorsulfátu RCH2OSO2CI s azidem kovu jako je azid sodný, v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril, za zisku azidosulfátu RCH2OSO2N3, jak je popsáno v M. Hedayatullah, v Tet. Lett. str. 2455-2458 (1975).
Azidosulfát se potom redukuje na sloučeninu vzorce (I), kde Ri znamená vodík, katalytickou hydrogenací, například s vzácným kovem a H2, nebo zahříváním s mědí v rozpouštědlu jako je methanol.
Výchozí materiály vzorce RCH2OH mohou být získány komerčně nebo způsobem známým oboru. Například, výchozí materiály vzorce RCH2OH, kde jak R23, tak R4 a Rs jsou identické a mají vzorec (II), mohou být získány způsobem podle R.F. Brady, Carbohydrate Research, svazek 14, str. 35-40 (1970), nebo reakcí trimethylsilylenoletheru R6COR7 ketonu nebo aldehydu s fruktosou při teplotě přibližně 25 °C, v rozpouštědle jako je halogenuhlovodík, například methylenchlorid, za přítomnosti protické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo Lewisovi kyseliny, jako je chlorid zinečnatý. Trimethylsilylenoletherová reakce je popsána v L.Larson et al., J. Org.
Chem. svazek 38, č. 22, str. 3935 (1973).
Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorců RCOOH a RCHO mohou být redukovány na sloučeniny vzorce RCH2OH standardními redukčními technikami, například reakcí s hydridem lithnohlinitým, borohydridem sodným nebo komplexem boritan-THF, v inertním rozpouštědlu, jako je diglym, THF nebo toluen, při teplotách od přibližně 0 °C do 100 °C, jak je popsání například v H.O.House, v Modern Synthetic Reactions, 2. vydání, strany 45-144 (1972) .
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny způsobem popsaným v US patentech č. 4513006, 5387700 a 5387700, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Přesněji, topiramat může být připraven způsobem popsaným v příkladech 1 až 3 US 5387700.
• ·
Sloučeniny vzorce I zahrnují různé jednotlivé izomery stejně jako jejich racemáty, například různé a a β navázání, tj . nad nebo pod rovinou struktury, R2, R3, R4 a Rs na 6-členný kruh. Výhodně jsou kyslíky methylendioxy skupin (II) navázány na stejnou stranu β-členného kruhu.
Termín jedinec, jak je zde použit, označuje živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo pokusu.
Termín terapeuticky účinné množství, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolá biologickou nebo medicínskou odpověď ve tkáňovém systému, u živočicha nebo člověka, která je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, a kterou je zmírnění příznaků onemocnění nebo poruchy, která je léčena.
Aktivita sloučenin vzorce I v léčbě histaminové cefalalgie byla doložena v klinických studiích na pěti pacientech, které jsou popsány v následujících příkladech.
Při léčbě histaminové cefalalgie může být sloučenina vzorce (I) použita v denní dávce v rozmezí od 15 do 1000 mg, lépe od přibližně 25 mg do přibližně 400 mg, ještě lépe od přibližné 25 mg do přibližně 200 mg, kde tato dávka je podána jednou až čtyřikrát ža den, výhodně jednou až dvakrát za den, průměrnému dospělému člověku. Dávková jednotka obvykle obsahuje přibližně 25 až 200 mg aktivní složky.
Optimální podávané dávky budou snadno určeny odborníkem v oboru a budou se lišit podle konkrétní použité sloučeniny, způsobu podání, síly prostředku a závažnosti onemocnění. Dále,
faktory spojené s konkrétním léčeným pacientem, včetně věku pacienta, hmotnosti, dietních zvyklostí a doby podání, mohou vést k nutnosti úpravy dávky.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je jedna nebo více sulfamátových sloučeniny vzorce (I) důkladně smísena s farmaceutickým nosičem za použití běžných farmaceutických technik přípravy prostředků, kde uvedený nosič může mít různé formy v závislosti na formě podání prostředku, například orálním, rektálním nebo parenterálním podání. Při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium. Pro kapalné orální prostředky, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, jsou vhodnými nosiči a pomocnými činidly voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťová korigens, konzervační činidla, barviva a podobně; pro pevné dávkové prostředky, jako jsou například prášky, kapsle a tablety, jsou vhodnými nosiči a pomocnými činidly například škroby, ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Z důvodu snadného podání jsou tablety a kapsle nejvýhodnějšími orálními dávkovými jednotkami, ve kterých jsou použity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukrem nebo enterálním potahem, za použití standardních technik. Mohou být připraveny čípky, ve kterých může být jako nosič použito kakaové máslo. Pro parenterální prostředky je nosičem obvykle sterilní voda, ačkoliv jiné prostředky, například prostředky zvyšující rozpustnost nebo konzervační prostředky, mohou být také použity. Také mohou být použity injekční roztoky, ve kterých může být použito stabilizační činidlo. Topiramat je v současnosti dostupný pro orální podání ve formě oblých tablet obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg aktivního činidla. Tablety obsahují následující neaktivní činidla:
• · hydratovanou laktosu, pre-gelatinízovaný škrob, mikrokrystalickou celulosu, glykolat škrob sodný, stearan horečnatý, přečištěnou vodu, karnaubový vosk, hydroxypropylmethylcelulosu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa a polysorbat 80.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou obsahovat, na dávkovou jednotku, například na tabletu, kapsli, prášek pro injekci, čajovou lžičku, čípek a podobně, od přibližně 25 do přibližně 200 mg aktivní složky.
Následující příklady jsou uvedeny pro dokreslení předkládaného vynálezu a nijak neomezují rozsah vynálezu, který je definován připojenými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
50-letý muž měl histaminovou cefalalgii od 14 let. Těžká pravostranná retroorbitální bolest byla doprovázena ipsilaterální lakrimací, překrvením spojivek, ucpáním nosu a řhiorheou. Atak trval 30 minut až 2 hodiny a objevoval se 3až 5-krát za den. Období záchvatů trvalo při zahájení léčby topiramatem 2-3 měsíce a záchvaty odezněly po třech týdnech užívání 25 mg dvakrát za den. Dále nechtěl pacient užívat topiramat. Když se záchvaty obnovily, užíval 25 mg za den. Po dosaženi kontroly záchvatů během 3-4 dnů byla medikace ukončena.
Příklad 2
42-letý muž měl histaminovou cefalalgii od 10 let. Těžká pravostranná orbito-frontální bolest byla doprovázena ipsilaterální nasální kongescí, rhinorheou, ptosou, překrvením spojivek a lakrimací. Atak trval 15 až 60 minut. Období záchvatů obvykle trvalo 4-8 týdnů a naposledy bylo před 1,5 rokem. První období záchvatů léčených topiramatem trvalo tři měsíce před zahájením léčby topiramatem a záchvaty odezněly za týden při dávce 50 mg/den. Po vysazení topiramatu nedošlo k recidivě během 7 měsíců. Verapamil, gabapentin a valproat selhaly v této léčbě.
Příklad 3
51-letý muž měl histaminovou cefalalgii od 45 let. Těžká levostranná orbito-temporální bolest byla doprovázena ipsilaterální rhinorheou a ptosou. Atak trval 15 až 60 minut a objevoval se 1-5-krát denně. Období záchvatů obvykle trvalo 34 měsíce a poslední období skončilo před 3 měsíci. První období záchvatů léčených topiramatem trvalo jeden měsíc před zahájením léčby topiramatem a záchvaty odezněly během jednoho týdne při dávce 50 mg/2-krát za den.
Příklad 4
27-letá žena měl histaminovou cefalalgii od 17 let. Těžká levostranná orbito-temporální bolest byla doprovázena ipsilaterální lakrimací a nasální kongescí. Atak trval 15 až 180 minut a objevoval se sporadicky a ve shlucích. Období záchvatů obvykle trvalo 2-4 měsíce a poslední období bylo před 2 roky. Pacientka udávala jeden až čtyři záchvaty bolesti hlavy za den. První období záchvatů léčených topiramatem trvalo jeden měsíc před zahájením léčby topiramatem a záchvaty odezněly během tří týdnů při maximální dávce 125 mg/den.
• ·
Verapamil, gabapentin, methysergid a valproat selhaly v této léčbě.
Příklad 5
72-letý muž měl histaminovou cefalalgii od 59 let. Těžká pravostranná orbito-temporální bolest byla doprovázena ipsilaterální lakrimací, nasální kongescí, překrvením spojivek a otokem očních víček. Atak trval 20 až 90 minut a vyskytoval se 1-2-krát za den. Období záchvatů obvykle trvalo 2-4 měsíce, jednou dokonce trvalo 12 měsíců. Naposledy bylo období záchvatů před 2 lety, ačkoliv se od té doby vyskytly sporadické záchvaty. První období záchvatů léčených topiramatem trvalo 10 měsíců před zahájením léčby topiramatem a bylo téměř kontrolováno denním podávání methylprednisolonu před tím, než byla zahájena léčba topiramatem. Při užívání topiramatu v dávce 100 mg za den byl bez bolesti hlavy a po vysazení methylprednisolonu nedošlo k recidivě. Verapamil a valproat selhaly v této léčbě.
Topiramat způsoboval rychlé zlepšení histaminové cefalalgie a redukoval období záchvatů u pěti pacientů léčených pro epizody histaminové cefalalgie. Kromě toho, všech pět pacientů zareagovalo na relativně nízké dávky a nebyly popsány žádné nežádoucí účinky.
Je třeba si uvědomit, že ačkoliv se uvedený popis týká obecných principů předkládaného vynálezu a příklady jsou uvedeny pro ilustraci, zahrnuje předkládaný vynález všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace provedení vynálezu, jehož rozsah je definován v následujících patentových nárocích.
Claims (6)
1. Použití sloučeniny obecného vzorce I:
I ,CH2OSO2NHRi kde
X znamená CH2 nebo kyslík;
Ri znamená vodík nebo Ci-C4alkyl; a
R2z R3í R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Ci-C3alkyl; a když X znamená CH2, tak R4 a R5 mohou být navzájem vázané alkenové skupiny vytvářející benzenový kruh; a když X znamená kyslík, tak mohou R3 a/nebo R4 a R5 dohromady být methylendioxy skupina následujícího obecného vzorce (II):
kde
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3alkyl;.nebo tvoří R6 a R7 dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh pro výrobu léčiva pro léčení histaminové cefalalgie.
2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je topiramat.
« ·
3. Použití sloučeniny obecného vzorce I:
I ,CH2OSO2NHR, kde
X znamená CH2 nebo kyslík;
Ri znamená vodík nebo C1-C4alkyl; a
R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Cx-C3alkyl; a když X znamená CH2, tak R4 a R5 mohou být navzájem vázané alkenové skupiny vytvářející benzenový kruh; a když X znamená kyslík, tak mohou R3 a/nebo R4 a R5 dohromady být methylendioxy skupina následujícího obecného vzorce (II) :
R· kde
R5 a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3alkyl; nebo tvoří R6 a R7 dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh pro výrobu léčiva pro indukci remise histaminové cefalalgie.
4. Použití podle nároku 3, kde sloučeninou obecného vzorce I
Z je topiramat.
• · ΦΦ·Φ ♦· ··
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I:
,ch2oso2nhr
I kde
X znamená CH2 nebo kyslík;
Ro. znamená vodík nebo Ci-C4alkyl; a
R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Ci-C3alkyl; a když X znamená CH2, tak R4 a R5 mohou být navzájem vázané alkenové skupiny vytvářející benzenový kruh; a když X znamená kyslík, tak mohou R3 a/nebo R4 a R5 dohromady být methylendioxy skupina následujícího obecného vzorce (II):
r7 '0 — kde
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3alkyl; nebo tvoří R6 a R7 dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh pro výrobu léčiva pro zkrácení období histaminové cefalalgie
6. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou obecného vzorce I / je topiramat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11638899P | 1999-01-19 | 1999-01-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012620A3 true CZ20012620A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=22366884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012620A CZ20012620A3 (cs) | 1999-01-19 | 2000-01-13 | Léčivo pro léčení histaminové cefalalgie |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6319903B1 (cs) |
EP (1) | EP1143967B1 (cs) |
JP (1) | JP2002535270A (cs) |
KR (1) | KR100653326B1 (cs) |
CN (1) | CN1182845C (cs) |
AT (1) | ATE279921T1 (cs) |
AU (1) | AU771388B2 (cs) |
BR (1) | BR0008176A (cs) |
CA (1) | CA2359541C (cs) |
CZ (1) | CZ20012620A3 (cs) |
DE (1) | DE60015070T2 (cs) |
DK (1) | DK1143967T3 (cs) |
ES (1) | ES2228465T3 (cs) |
HU (1) | HUP0105154A3 (cs) |
IL (2) | IL144406A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01007350A (cs) |
MY (1) | MY121486A (cs) |
NO (1) | NO20013554D0 (cs) |
NZ (1) | NZ513115A (cs) |
PT (1) | PT1143967E (cs) |
TR (1) | TR200102711T2 (cs) |
TW (1) | TWI248360B (cs) |
WO (1) | WO2000042996A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200106786B (cs) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080103179A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Tam Peter Y | Combination Therapy |
US7674776B2 (en) | 1999-06-14 | 2010-03-09 | Vivus, Inc. | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity |
US20080255093A1 (en) * | 1999-06-14 | 2008-10-16 | Tam Peter Y | Compositions and methods for treating obesity and related disorders |
ES2245377T3 (es) * | 2000-08-17 | 2006-01-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Uso de derivados de amidas de acido valproico y amidas de acido 2-valproenico para el tratamiento o prevencion del dolor y/o trastornos de dolor de cabeza. |
US20090088443A1 (en) * | 2002-02-15 | 2009-04-02 | Julius Remenar | Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
WO2003074474A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
US6559293B1 (en) | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
MXPA04008259A (es) * | 2002-02-26 | 2005-05-27 | Johnson & Johnson | Co-terapia para el tratamiento de migrana que comprende derivados de un anticonvulsivo y agentes anti-migrana. |
CA2479672A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-10-02 | Roger K. Cady | Preemptive prophylaxis of migraine |
US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
JP2006500377A (ja) | 2002-06-21 | 2006-01-05 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 改善された溶解性を有する医薬組成物 |
US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
WO2004071424A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Immediate release formulation of n-(2-propylpentanoyl)glycinamide |
EP1626707A4 (en) * | 2003-02-05 | 2009-07-01 | Yissum Res Dev Co | CONTINUOUSLY RELEASE FORMULA OF N- (2-PROPYLPENTANOYL) GLYCINAMIDE, AND ASSOCIATED COMPOUNDS |
US6949518B1 (en) | 2003-06-25 | 2005-09-27 | Pao-Hsien Chu | Methods for treating macular degeneration with topiramate |
MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
AR049646A1 (es) * | 2004-06-16 | 2006-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados |
ATE400565T1 (de) * | 2004-08-24 | 2008-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Als antikonvulsive mittel geeignete neue benzokondensierte heteroarylsulfamidderivate |
US20110117070A1 (en) * | 2005-04-19 | 2011-05-19 | Aurora Sheena K | Compositions and methods for treating headache |
US20060233892A1 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-19 | Curt Hendrix | Topiramate compositions for treatment of headache |
JP2008545650A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-12-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | スルファミド誘導体の製造方法 |
US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
US8937096B2 (en) * | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
US20070191449A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression |
US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
AU2007253814A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy |
WO2008027557A2 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
EP2394643B1 (en) | 2006-11-17 | 2015-09-02 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations of topiramate |
EP2061431B1 (en) * | 2006-12-04 | 2013-04-24 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced immediate release formulations of topiramate |
US20090076128A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia Llc | Deuterium-enriched topiramate |
US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
US8580298B2 (en) * | 2008-06-09 | 2013-11-12 | Vivus, Inc. | Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof |
US20090304789A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-10 | Thomas Najarian | Novel topiramate compositions and an escalating dosing strategy for treating obesity and related disorders |
BRPI0915890A2 (pt) | 2008-06-23 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida |
US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
CN103316026B (zh) | 2012-03-23 | 2016-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法 |
CN104220064B (zh) | 2012-03-23 | 2017-10-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种含辛弗林和托吡酯的联合产品 |
CN102579367B (zh) | 2012-03-23 | 2014-03-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途 |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
US12419857B2 (en) | 2018-11-21 | 2025-09-23 | Rosemont Pharmaceuticals Limited | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
AU2022226951B2 (en) * | 2021-02-24 | 2025-08-14 | Nbo Pharma Inc. | Methods and therapeutic combinations for treating idiopathic intracranial hypertension and cluster headaches |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
US5998380A (en) * | 1995-10-13 | 1999-12-07 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Treatment of migraine |
SI0932400T1 (en) * | 1996-10-08 | 2002-12-31 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
-
2000
- 2000-01-13 CZ CZ20012620A patent/CZ20012620A3/cs unknown
- 2000-01-13 KR KR1020017009077A patent/KR100653326B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 WO PCT/US2000/000919 patent/WO2000042996A2/en active IP Right Grant
- 2000-01-13 CA CA002359541A patent/CA2359541C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 US US09/482,801 patent/US6319903B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 DE DE60015070T patent/DE60015070T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 AT AT00905615T patent/ATE279921T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 MX MXPA01007350A patent/MXPA01007350A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 AU AU27268/00A patent/AU771388B2/en not_active Ceased
- 2000-01-13 HU HU0105154A patent/HUP0105154A3/hu unknown
- 2000-01-13 TR TR2001/02711T patent/TR200102711T2/xx unknown
- 2000-01-13 EP EP00905615A patent/EP1143967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 PT PT00905615T patent/PT1143967E/pt unknown
- 2000-01-13 CN CNB008029016A patent/CN1182845C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 NZ NZ513115A patent/NZ513115A/en unknown
- 2000-01-13 BR BR0008176-0A patent/BR0008176A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-13 ES ES00905615T patent/ES2228465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 JP JP2000594453A patent/JP2002535270A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-13 DK DK00905615T patent/DK1143967T3/da active
- 2000-01-13 IL IL14440600A patent/IL144406A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-19 MY MYPI20000156A patent/MY121486A/en unknown
- 2000-03-22 TW TW089100773A patent/TWI248360B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-18 NO NO20013554A patent/NO20013554D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 IL IL144406A patent/IL144406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 ZA ZA200106786A patent/ZA200106786B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0105154A2 (hu) | 2002-04-29 |
NZ513115A (en) | 2004-11-26 |
CN1352555A (zh) | 2002-06-05 |
BR0008176A (pt) | 2001-11-06 |
DK1143967T3 (da) | 2005-01-10 |
KR100653326B1 (ko) | 2006-12-04 |
AU771388B2 (en) | 2004-03-18 |
DE60015070T2 (de) | 2006-01-05 |
TWI248360B (en) | 2006-02-01 |
WO2000042996A2 (en) | 2000-07-27 |
ATE279921T1 (de) | 2004-11-15 |
ES2228465T3 (es) | 2005-04-16 |
EP1143967A2 (en) | 2001-10-17 |
PT1143967E (pt) | 2005-01-31 |
US6319903B1 (en) | 2001-11-20 |
AU2726800A (en) | 2000-08-07 |
CA2359541A1 (en) | 2000-07-27 |
IL144406A (en) | 2006-08-20 |
IL144406A0 (en) | 2002-05-23 |
TR200102711T2 (tr) | 2001-12-21 |
NO20013554L (no) | 2001-07-18 |
JP2002535270A (ja) | 2002-10-22 |
HUP0105154A3 (en) | 2004-10-28 |
CA2359541C (en) | 2005-06-21 |
MXPA01007350A (es) | 2003-06-06 |
MY121486A (en) | 2006-01-28 |
DE60015070D1 (de) | 2004-11-25 |
CN1182845C (zh) | 2005-01-05 |
EP1143967B1 (en) | 2004-10-20 |
NO20013554D0 (no) | 2001-07-18 |
ZA200106786B (en) | 2002-11-18 |
KR20010101595A (ko) | 2001-11-14 |
WO2000042996A3 (en) | 2000-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20012620A3 (cs) | Léčivo pro léčení histaminové cefalalgie | |
AU774282B2 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels | |
CZ427798A3 (cs) | Použití topiramátu nebo jeho derivátů pro výrobu léčiva pro léčení maniako-depresivních bipolárních poruch | |
SK180598A3 (en) | Anticonvulsant sulfamate derivatives useful in treating obesity | |
JP2004505004A (ja) | 血圧を下げることに有用な抗痙攣薬誘導体 | |
JP2002541199A (ja) | 脂質を下げることに有用な抗痙攣薬誘導体 | |
JP2003530300A (ja) | 体重低下を維持することに有用な抗痙攣薬誘導体 | |
AU764510B2 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating post traumatic stress disorder | |
AU764703B2 (en) | Use of anticonvulsant derivatives for treating bulimia nervosa | |
CZ20013011A3 (cs) | Léčivo pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu | |
JP4709392B2 (ja) | 血液グルコースレベルを下げることに有用な抗痙攣薬誘導体 | |
JP2003524623A6 (ja) | 血液グルコースレベルを下げることに有用な抗痙攣薬誘導体 |