CZ427798A3 - Použití topiramátu nebo jeho derivátů pro výrobu léčiva pro léčení maniako-depresivních bipolárních poruch - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Řešení popisuje antikonvulsivní deriváty použiteinév léčbě manlodepreslvních onemocnění.

CZ 4277-98 A3

Použití topiramatu nebo jeho derivátů pro výrobu léčiva pro léčbu maniodepresivních bípolárních onemocnění

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití antikonvulsivních derivátů pro léčbu maniodepresivních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I

jsou strukturálně nové antiepileptické sloučeniny, které jsou vysoce účinnými antikonvulsivy v testech na zvířatech (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. a Dodgson, S.P., J. Med. Chem. 30, 880 - 887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon,

M.E. a Vaught, J.L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653 - 2656, 1993; McComsey, D.F. a Maryanoff, B.E., J. Org. Chem. 1995). Tyto sloučeniny jsou chráněny třemi US patenty č.: 4513006, 5384327 a 5498629. Jedna z těchto sloučenin,

2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-fruktopyranosasufamat, byla v klinických testech na lidské epilepsii prokázána jako účinná v doplňkové terapii nebo v monoterapii v léčbě jednoduchých a komplexních parciálních záchvatů a sekundárně generalizovaných záchvatů (E. Faught, B.J. wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G.W. Pledger, R.M. Karim et al.,

V Β

BBB «Β ·« ' :· :

« ♦ *

Β Β ·ΒΒ« ·♦·♦ • Β ΒΒΒΒ • · β Β Β

Β··

Β

ΒΒ ··

Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A: Reife, P. Lim a G. Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) a je v současnosti prodáván pro léčbu jednoduchých a komplexních parciálních epileptických záchvatů s nebo bez sekundárně generalizovaných záchvatů ve Velké Británii, Finsku, Spojených Státech Amerických a Svédsku a registrace v současnosti probíhá v mnoha zemích v celém světě.

Nejdříve bylo zjištěno, že sloučeniny podle vzorce I mají antikonvulsivní aktivitu v klasickém testu maximálních elektrošokových záchvatů (MES) na myších (Shank, R.P., Gardocki, J.F., Vaught, J.L., Davis, C.B., Schupsky, J.J., Raffa, R.B., Dodgson, S.J., Nortey, S.O. a Maryanoff, Β.Ξ. Epilepsia 35, 450 - 460, 1994. Další studie ukázaly, že sloučeniny vzorce I jsou také vysoce účinné v MES testu na krysách. Nověji bylo zjištěno, že topiramat účinně blokuje záchvaty v několika králičích modelech epilepsie (J. Nakamura, Ξ. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada a M. Sasa, Eur. J. Pharmacol. 254: 83 - 89, 1994) a ve zvířecím modelu vyvolané epilepsie (A. Waquier a S. Zhou, Epilepsy Res. 24, 73 - 77, 1996, v tisku).

Současné preklinické studie provedené s topiramatem ukázaly dříve nerozpoznané farmakologické vlastnosti, které naznačují, že topiramat by mohl být účinný v léčbě maniodepresiních bípolárních onemocnění (MDBD).

Podstata vynálezu

V souladu s tím bylo zjištěno, následujícího vzorce I:

že sloučeniny podle • · · « « « • 4 · 4 4 «* 4444 ·4 44

kde X je O nebo CH a R , R , R , R aR jsou stejné jak ^J 2 1 ' 2 ⁷ 3 4 5 -t -J D je zde definováno dále, jsou použitelné pro léčbu maniodepresiních bipolárních onemocnění (MDBD).

Sulfamaty podle předkládaného vynálezu mají následující vzorec (I):

kde

X je CH^ nebo kyslík;

R^ je vodík nebo alkyl; a

R , R_a, R^ a R_g jsou nezávisle vodík nebo nižší alkoxy, kde když X je kyslík, R_a a R₃ a/nebo R₄ a R_s společně mohou být methylendioxy skupina následujícího vzorce (II):

kde

R_g a R_? jsou stejné nebo odlišné a jsou vodík, nižší alkyl nebo jsou alkyl a jsou spojeny a tvoří cyklopentylový nebo • · ·

I*» • · · « »··· · · · * t

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 »«··««** ·· ···· ·· · · cyklohexylový kruh.

R konkrétně je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako ge methyl, ethyl a isopropyl. Termín alkyl v této přihlášce znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Aíkylové skupiny pro R , R , R^, R , R_g a R^ mají 1 až 3 atomy uhlíku a zahrnují methyl, ethyl, isopropyl a n-propyl.

Jednou skupinou sloučenin podle vzorce (I) jsou ty sloučeniny, kde X je kyslík a jak R^ a R₃, tak R^ a R_s dohromady jsou methylendioxy skupiny vzorce (II) , kde R_g a R_v jsou oba vodík, oba alkyl, nebo se kombinují za vzniku spirocyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu, hlavně tehdy, když jsou R_g a R_v oba alkyl jako například methyl. Druhou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde X je CH^ a R₄ a R_g jsou navázány na sebe za tvorby benzenového kruhu. Třetí skupina sloučenin vzorce (I) jsou ty sloučeniny, kde jsou a R oba vodík.

Sloučeniny podle vzorce (I) mohou být syntetizovány následujícím způsobem:

a) reakcí alkoholu vzorce RCH OH s chlorsulfamatem vzorce CISO^NH^ nebo CISO^NHR^ za přítomnosti baze jako je a-butoxid draselný nebo hydrid sodný při teplotě okolo -20 °c až 25 °C a v rozpouštědle jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde R je skupina mající následující vzorec (III):

b) reakcí alkoholu vzorce RCH^OH se sulfurylchloridem vzorce • · · * » * * »9 · · · * · · ·· · • * · · * » · *·««·» • · · · · » φ «····«· *· »··· ·« · ·

SO₂C1₂ za přítomnosti baze jako je triethylamin nebo pyridin při teplotě okolo -40 °C až 25 °C a v rozpouštědle jako je diethylether nebo dichlormethan za vzniku chlorsulfatu vzorce

RCH OSO Cl.

2

Chlorsulfat vzorce RCH^OSO^Cl může potom reagovat s aminem vzorce R^NH^ při teplotě okolo 40 °C až 25 °C v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo acetonitril za vzniku sloučeniny vzorce (I). Reakční podmínky pro (b) jsou také popsány v T. Tsuchia et al., v Tet. Letters, č. 36, str. 3365 - 3368 (1978).

c) reakcí chlorsulfatu RCH^OSOCl s azidem kovu jako je azid sodný v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo acetonitril za vzniku azidosulfatu vzorce RCH^OSCýN., jak popisuje M. Hedayatullah v Tet. Lett. str. 2455 - 2458 (1975) . Azidosulfat je potom redukován na sloučeninu vzorce (I), kde R je vodík, katalytickou hydrogenaci, například za použití vzácného kovu a nebo zahříváním s mědí v rozpouštědle jako je methanol.

Výchozí materiály vzorce RCH^OH mohou být získány komerčně nebo způsoby známými v oboru. Například, výchozí materiály vzorce RCH^OH, kde oba R₂ a R₃, a R^ a R_s, jsou stejné a mají vzorec (II), mohou být získány způsobem, který popsal R.F.

Brady v Carbohydrate Research, svazek 14, str. 35 - 40 (1970) nebo reakcí trimethylsilylenoletheru R^COR^ ketonu nebo aldehydu s fruktosou při teplotě přibližně 25 °C, v rozpouštědle jako je halogenuhlík , například dichlormethan za přítomnosti protické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo Levisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý. Trimethylsilylenolová reakce je popsána v G.L. Larson et al. v J. Org. Chem. svazek 38, č. 22, str. 3935 (1973).

* ·

Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorce RCOOH a RCHO mohou být redukovány na sloučeniny vzorce RCH^OH standartními redukčními technikami, například reakcí s hydrohlinitaném lithným, borohydridem sodným nebo komplexem boran-THF v inertním rozpouštědlu jako je diglym, THF nebo toluen při teplotě od přibližně 0 °C do 100 °C, jak je to popsáno například v H.O. House v Modern Synthetic Reactions, 2. vydání, str, 45 - 144 (1972).

Sloučeniny vzorce I mohou být také vyrobeny způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4513006, který je zde uveden jako odkaz.

Sloučeniny vzorce I zahrnují různé jednotlivé izomery, stejně jako jejich racemické směsi, například různá alfa a beta spojení, například nad a pod rovinou zakreslení , R_a, a R_s

6-členného kruhu. Výhodně jsou kyslíky methylendioxy skupiny (II) připojeny na stejné straně 6-členného kruhu.

Maniodepresivní bipolární nemoc je progresivní psychiatrické onemocnění neznámé etiologie (F. Goodwin a K.R. Jamison, Manic-Depressive Illnes, Oxford University Press, New York,

1990) . ; nicméně, soudí se, že recidivy maniodepresivity jsou způsobeny elektrofyziologickými podněty (F. Goodwin a K.R. Jamison, Manic-Depressive Illnes, Oxford University Press, New York, str. 405 - 407, 1990). Byla prokázána účinnost topiramatu v blokování vyvolaných záchvatů u krys (A. Waquier a S. Zhou, Epilepsy Res. 24, 73 - 77, 1996, v tisku).

Pro léčbu maniodepresivity mohou být sloučeniny vzorce (I) použity v denní dávce v rozmezí od 50 do 200 mg, obvykle • * · « · · · ··· »*«> *· ··· « ·· rozdělených do dvou dávek, pro průměrného dospělého člověka. Jednotková dávka bude obsahovat přibližně 25 až 100 mg aktivní složky.

Pro přípravu farmaceutických přípravků podle předkládaného vynálezu je jedna nebo více sulfamatových sloučenin vzorce (I) důkladně smísena s farmaceutickým nosičem za použití běžných farmaceutických technik pro míšení, kdy nosič může mít velké množství forem v závislosti na formě přípravku pro požadovaný způsob podání, například orální, v čípkách nebo parenterální. Při přípravě sloučenin v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium. Tak, pro orální přípravky, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, zahrnují vhodné nosiče a přísady vodu, glykoly, oleje, alkoholy, chuťová korigens, konzervační činidla, barviva a podobně; pro pevné orální přípravky, jako jsou například prášky, kapsle a tablety zahrnují vhodné nosiče a pomocná činidla škroby, cukry, ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Vzhledem ke snadnému způsobu podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu a v tomto případě jsou využity obvyklé farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukerným potahem nebo enterálním potahem za použití standartních technik. Mohou být připraveny čípky, ve kterých je jako nosič použito kakaové máslo. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, ale mohou být obsaženy i jiné přísady, například za účelem upravení rozpustnosti nebo pro konzervaci. Mohou být také připraveny injekční suspenze, ve kterých mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. Topiramat je v současné době dostupný pro orální podání ve formě • · 4 4 4 • · 4 * 4 * • 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 4 4 okrouhlých tablet obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg aktivního činidla. Tablety obsahují následující neaktivní přísady; hydrát laktosy, předem gelatinizovaný škrob, míkrokrystalickou celulosu,glykolat škrob sodný, stearan hořečnatý, přečištěnou vodu, karnaubový vosk, hydroxypropylmethylcelulosu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa a polysorbat 80.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou obsahovat, na jednotkovou dávku, například na tabletu, kapsli, prášek pro injekci, čajovou lžičku, čípek a podobně, od přibližně 25 do přibližně 100 mg aktivní složky.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ♦ fc « * ♦ » ► · · · · ·

   1. Použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I kde (I)

   R-, představuje skupinu CH₂ nebo atom kyslíku;

   představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; a

   R₂, R₃, R4, R₅ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a když X je atom kyslíku, R₂ a R₃ a/nebo R^ a R₅ mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II:

   kde \ /°c z\

   Ry O“ (II)

   R₆ a R₇ jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo Rg a R₇ představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;

   pro výrobu léčiva pro léčení maniodepresivních bipolárních poruch u savců.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde sulfamátovou sloučeninou obecného vzorce I je topiramat.