ES2228465T3 - Uso derivados anticonvulsionantes para el tratamiento de cefaleas en brotes. - Google Patents

Uso derivados anticonvulsionantes para el tratamiento de cefaleas en brotes.

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ES2228465T3 ES00905615T ES00905615T ES2228465T3 ES 2228465 T3 ES2228465 T3 ES 2228465T3 ES 00905615 T ES00905615 T ES 00905615T ES 00905615 T ES00905615 T ES 00905615T ES 2228465 T3 ES2228465 T3 ES 2228465T3
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Abstract

El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar cefaleas en brotes en un sujeto, dicho compuesto que tiene la fórmula I en la que X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo C1 - C4; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1 - C3 y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en la que R6 y R7 son el mismo o diferente y son hidrógeno, alquilo C1 - C3 o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos se juntan para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo.

Description

Uso de derivados anticonvulsionantes para el tratamiento de cefaleas en brotes.
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº de serie 60/116.388 presentada el 19 de enero de 1999.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de fórmula I:
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1 
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son estructuralmente compuestos antiepilépticos novedosos que son anticonvulsivos altamente eficaces en ensayos de animales (Maryanoff, B. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P. y Dodgson, S. P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, M. E., y Vaught J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Estos compuestos están cubiertos por la patente de Estados Unidos Nº 4.513.006. Uno de estos compuestos sulfamato de 2,3:4,5- bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa conocido como topiramato se ha mostrado en ensayos clínicos de epilepsia humana que es eficaz como terapia o monoterapia adjunta en el tratamiento de convulsiones parciales simples y complejas y convulsiones secundariamente generalizadas (E. FAUGHT, B. J. WILDER, R. E. RAMSEY, R. A. REIFE, L. D. KRAMER, G. W. PLEDGER, R. M. KARIM y col., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S. K. SACHDEO, R. C. SACHDEO, R. A. REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), y está actualmente comercializado para el tratamiento de epilepsia con convulsiones parciales simples y complejas con o sin convulsiones secundarias generalizadas en aproximadamente veinte países incluyendo los Estados Unidos, y las solicitudes para aprobación reguladora están actualmente pendientes en varios países adicionales de todo el mundo.
Los compuestos de fórmula I inicialmente se encontró que poseían actividad anticonvulsiva en el ensayo de convulsiones por electrochoque máximo tradicional (MES) en ratones (SHANK, R. P., GARDOCKI, J. F., VAUGHT, J. L. DAVIS, C. B., SCHUPSKY, J. J., RAFFA, R. B., DODGSON, S. J., NORTEY, S. O., y MARYANOFF, B. E., Epilepsia 35 450-460, 1994). Los estudios posteriores revelaron que los compuestos de fórmula I también eran altamente eficaces en el ensayo de MES en ratas. Más recientemente se encontró que el topiramato bloquea eficazmente las convulsiones en varios modelos de roedores de epilepsia (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, y M. SASA., Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994), y en un modelo animal de epilepsia excitada (A. WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).
La cefalea en brotes es un trastorno doloroso agudísimo asociado a un considerable sufrimiento que se caracteriza por trastornos severos, de corta duración, dolor orbito-temporal unilateral, disfunción autonómica ipsilateral y cronobiológicos. (A. Kudrow, The pathogenesis of a cluster headache, Curr. Opin. Neurol. 7: 278-282, 1994; Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain, Cephalgia S7: 1-96, 1988). Aunque el tratamiento es a menudo exitoso, algunos pacientes tienen dolor intratable. Así pues, permanece una necesidad para tratamientos eficaces de cefaleas en brote.
Los estudios sobre cinco pacientes tratados con topiramato han revelado propiedades farmacológicas no reconocidas anteriormente que sugieren que el topiramato es eficaz en el tratamiento de cefaleas en brote.
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Descripción de la invención
De acuerdo con lo anterior, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula siguiente I:
2
en la que X es O o CH_{2}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definen en esta memoria descriptiva posteriormente son útiles en el tratamiento de cefaleas en brotes.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los sulfamatos de la invención son de la siguiente fórmula (I):
3
en la que
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II):
4
en la que R_{6} y R_{7} son el mismo o diferente y son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o son alquilo y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o de ciclohexilo.
R_{1} en particular es hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Alquilo en toda esta memoria descriptiva incluye una cadena alquilo lineal o ramificada. Los grupos alquilo para R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de aproximadamente 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y n-propilo. Cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} se pueden combinar para formar un anillo de benceno condensado al anillo de 6 eslabones que contiene X, es decir R_{4} y R_{5} se definen mediante el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=.
Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es en el que X es oxígeno y tanto R_{2} y R_{3} como R_{4} y R_{5} juntos son grupos metilendioxi de fórmula (II), en los que R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno ambos alquilo o se combinan para formar un anillo espiro de ciclopentilo o de ciclohexilo, en particular cuando R_{6} y R_{7} son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es en el que X es CH_{2} y R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es en el que tanto R_{2} como R_{3} son hidrógeno.
Un compuesto particularmente preferido para uso en los procedimientos de la presente invención es sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa, conocido como topiramato. El topiramato tiene la siguiente fórmula estructural
5
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar mediante los siguientes procedimientos:
(a) Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH con un clorosulfamato de fórmula CISO_{2}NH_{2} o CISO_{2}NHR_{1} en presencia de una base tal como a-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20ºC a 25ºC y en un disolvente tal como tolueno, THF o dimetilformamida en los que R es un resto de las siguiente 
\hbox{fórmula (III):}
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6
(b) Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH con sulfurilcloruro de fórmula SO_{2}Cl_{2} en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40ºC a 25ºC en un disolvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.
Después el clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl se puede hacer reaccionar con una amina de fórmula R_{1}NH_{2} a una temperatura de aproximadamente 40º a 25ºC en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) también se describen en el documento de T. Tsuchiya y col., en Tet. Letters, Nº 36, p. 3365 a 3368 (1978).
(c) La reacción del clorosulfato RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida metálica tal como azida sódica en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo produce un azidosulfato de fórmula RCH_{2}OSO2N_{3} como se describe en el documento de M. Hedayatullah en Tet Lett. P. 2455-2458 (1975). Después el azidosulfato se reduce a un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H_{2} o mediante calentamiento con cobre metálico en un disolvente tal como metanol.
Los materiales de partida de fórmula RCH_{2}OH se pueden obtener comercialmente o como se conoce en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de fórmula RCH_{2}OH en la que tanto R_{2} y R_{3} como R_{4} y R_{5} son idénticos y son de la fórmula (II) se pueden obtener mediante el procedimiento de R. F. Brady en Carbohydrate Research, vol. 14, p. 35 a 40 (1970) o mediante reacción del trimetilsililenoléter de una cetona R_{6}COR_{7} o aldehído con fructosa a una temperatura de aproximadamente 25ºC, en un disolvente tal como un halocarburo, por ejemplo, cloruro de metileno en presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis tal como cloruro de cinc. La reacción del trimetilsililenoléter se describe en el documento de G. L. Larson y col., en J. Org. Chem. Volaa 38, Nº 22, p. 3935 (1973).
Además, los ácidos carboxílicos y aldehídos de fórmula RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de fórmula RCH2OH mediante técnicas de reducción habituales, por ejemplo, reacción con hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o complejo borano-THF en un disolvente inerte tal como una diglima, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0º a 100ºC, por ejemplo como ha descrito H. O. House en "Modern Synthetic Reactions", edición 2ª, páginas 45 a 144 (1972).
Los compuestos de fórmula I: también se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en las patentes de Estados Unidos números 4.513.006, 5.387.700 y 5.387.700. Más particularmente, el topiramato se puede preparar siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 3 del documento US 5.387.700.
Los compuestos de fórmula I incluyen los diversos isómeros individuales así como los racematos de los mismos, por ejemplo, las diversas uniones en alfa y en beta, es decir, por debajo y encima del plano del dibujo, de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} sobre el anillo de 6 eslabones. Preferiblemente, el oxígeno del grupo metilendioxi (II) se unen en el mismo lado del anillo de 6 eslabones.
El término "sujeto" como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto del tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en esta memoria descriptiva, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema de tejidos, animal o ser humano que busca un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye alivio, de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
La actividad de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de cefaleas en brotes se evidenció en los estudios de investigación experimental de cinco pacientes como se indica en los ejemplos que siguen.
Para tratar las cefaleas en brotes, un compuesto de fórmula (I) se puede emplear en una dosificación diaria en el intervalo entre 10 y 1000 mg, preferiblemente, entre 25 mg y 400 mg, más preferiblemente entre 25 y 200, administrada una a cuatro veces al día, preferiblemente, una o dos veces al día, para un ser humano adulto medio. La dosis unitaria típicamente contiene entre 25 y 200 mg del ingrediente activo.
Las dosificaciones óptimas a administrar la pueden determinar fácilmente los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, el modo de administración, y el avance de la afección patológica. Además, los factores asociados al paciente particular que se está tratando, incluyendo la edad, peso, dieta del paciente y tiempo de administración, dará como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de sulfamato de fórmula (I) se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico según técnicas convencionales de composición farmacéutica, cuyo vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, por vía oral, mediante supositorio, o por vía parenteral. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así pues, para las preparaciones líquidas orales, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a la facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar revestidos con azúcar o con un revestimiento entérico mediante técnicas habituales. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se podría usar manteca de cacao como vehículo. Para los compuestos parenterales, el vehículo usualmente comprenderán agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como auxiliares de solubilidad o para conservación. También se pueden preparar soluciones inyectables en cuyo caso se pueden emplear agentes estabilizantes apropiados. El topiramato está actualmente disponible para la administración oral en comprimidos redondos que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Los comprimidos contienen los siguientes ingredientes activos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico, estearato de magnesio, agua purificado, cera de carnauba, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, óxido de hierro sintético, y polisobato 80.
Las composiciones farmacéuticas en esta memoria descriptiva contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, inyección de polvo, cucharadita, supositorio y similares entre 25 y 200 mg del ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención.
Ejemplo 1
Un varón de 50 años de edad tenía cefalea en brotes desde los catorce años. Dolor retroorbital derecho grave acompañado de lacrimación ipsilateral, inyección conjuntiva, congestión nasal y rinorrea. Los ataques duran entre 30 minutos y dos horas y se producen entre tres y cinco veces al día. El periodo del brote usualmente dura entre dos y tres meses cuando se comenzó con el topiramato y se solucionó dentro de las tres semanas del comienzo con 25 mg dos veces al día. Posteriormente, el sujeto no aceptó el topiramato. El sujeto tomará 25 mg al día cuando vuelven los ataques en brotes. Cuando se controlan las migrañas dentro de entre tres y cuatro días, entonces de detuvo la medicación.
Ejemplo 2
Un varón de 42 años de edad tenía cefalea en brotes desde los diez años. Dolor retroorbital derecho grave acompañado de congestión nasal ipsilateral, rinorrea, ptosis, inyección conjuntiva, y lacrimación. Los ataques duran entre 15 minutos y 60 minutos. El periodo del brote usualmente dura entre cuatro y ocho semanas y el último se produjo hace un año y medio. El primer periodo del brote tratado con topiramato estuvo presente durante tres meses cuando se comenzó con el topiramato y se solucionó dentro de una semana desde el comienzo con 50 mg al día. Después de reducir el topiramato no hubo repetición en siete meses. Habían fracasado verapamil, gabapentina y valproato.
Ejemplo 3
Un varón de 51 años de edad tenía cefalea en brotes desde los 45 años. Dolor orbital-temporal izquierdo grave acompañado de rinorrea ipsilateral y ptosis. Los ataques duran entre 15 minutos y 30 minutos y se producen entre uno y cinco veces al día. Típicamente el periodo del brote dura entre tres y cuatro meses y el último período del brote terminó hace tres meses. El primer periodo del brote tratado con topiramato estuvo presente durante un mes cuando se comenzó con el topiramato y se solucionó dentro de una semana desde el comienzo con 50 mg dos veces al día.
Ejemplo 4
Un varón de 27 años de edad tenía cefalea en brotes desde los 17 años. Dolor orbital-temporal izquierdo grave acompañado de lacrimación ipsilateral y congestión nasal. Los ataques duran entre 15 minutos y 180 minutos y se producen esporádicamente y en brotes. Típicamente el periodo del brote dura entre dos y cuatro meses y el último período del brote se produjo hace dos años. El sujeto experimenta entre una y cuatro cefaleas al día. El primer periodo del brote tratado con topiramato estuvo presente durante un mes cuando se comenzó con el topiramato; se solucionó dentro de tres semanas a una dosis pico de 125 mg al día. Habían fracasado verapamil, valproato, metisergida y gabapentina.
Ejemplo 5
Un varón de 72 años de edad tenía cefalea en brotes desde los 59 años. Dolor orbital-temporal derecho grave acompañado de lacrimación ipsilateral, inyección conjuntiva, edema en párpados de los ojos y congestión nasal. Los ataques duran entre 20 minutos y 90 minutos y se producen entre una y dos veces al día. Usualmente el periodo del brote dura entre dos y cuatro meses, una vez en 12 meses. El último período del brote se produjo hace dos años, aunque se produjeron ataques esporádicos. El primer periodo del brote tratado con topiramato estuvo presente durante 10 meses y casi se controló con metilprednisolona durante un mes cuando se comenzó con topiramato. Con topiramato 100 mg al día el paciente permaneció sin cefalea y se redujo la metilprednisolona sin repetición. Habían fracasado verapamil y valproato.
El topiramato produjo una mejora rápida en la inducción de la remisión de los brotes y la reducción en la duración del período del brote en los cinco pacientes estudiados con cefaleas en brotes episódicas. Además, los cinco pacientes respondieron a dosis relativamente bajas y no se describieron efectos secundarios importantes.
Aunque la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales por estar dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (6)

1. El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar cefaleas en brotes en un sujeto, dicho compuesto que tiene la fórmula I
7
en la que X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II):
8
en la que R_{6} y R_{7} son el mismo o diferente y son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o R_{6} y R_{7} junto con el carbono al que están unidos se juntan para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo.
2. El uso de un compuesto de fórmula I, como se definido en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para inducir la remisión de brotes en un sujeto.
3. El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1, para reducir la duración del período del brote en un sujeto.
4. El uso de la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3 en el que el compuesto de fórmula I es topiramato.
5. El uso de la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3 en el que el compuesto de fórmula I se va a administrar en una cantidad de entre 15 mg y 1000 mg.
6. El uso de la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3 en el que el compuesto de fórmula I es para su administración en una cantidad de entre 25 mg y 200 mg.
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