ES2244411T3 - Derivados de agente anti-convulsivo utilizados en el tratamiento del autismo. - Google Patents
Derivados de agente anti-convulsivo utilizados en el tratamiento del autismo.Info
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Abstract
Utilización de un compuesto de la fórmula (I) donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2. R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5, juntos, pueden ser grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II):
Description
Derivados de agente
anti-convulsivo utilizados en el tratamiento del
autismo.
Los compuestos de la Fórmula I
son compuestos antiepilépticos
estructuralmente nuevos que son anticonvulsivantes muy eficaces en
ensayos con animales (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F.,
Shank, R.P. y Dodgson, S.P., J. Med. Chem. 30,
880-887, Maryanoff, B.E., Constanzo, M.J., Shank,
R.P., Shupsky, J.J., Ortegon, M.E. y Vaught J.L. Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993).
Estos compuestos están cubiertos por la Patente estadounidense
número 4,513,006. Uno de estos compuestos, el sulfamato de
2,3,4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa,
conocido como topiramato, ha demostrado su eficacia en ensayos
clínicos de epilepsia humana como terapia complementaria o como
terapia única en el tratamiento de ataques parciales simples y
complejos y ataques secundariamente generalizados (E. Faught, B.J.
Wilder, R.E. Ramsey, E.A. Reife, L.D. Kramer, G.W. Pledger, R.M.
Karim y col., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. Sachdeo, R.C.
Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim y G. Pledger, Epilepsia 36
(S4)33, 1995), y hoy día está comercializado para su
utilización en el tratamiento de epilepsia de ataques parciales
simple y compleja con o sin ataques secundarios generalizados, en
aproximadamente veinte países, incluyendo los Estados Unidos, y
están pendientes hoy día solicitudes de aprobación normativa en
varios países más en todo el
mundo.
Se ha encontrado que los compuestos de Fórmula I
poseen actividad anticonvulsivante en el ensayo de ataque por
electrochoque máximo tradicional (MES) en ratones (Shank, R.P.,
Gardocki, J.F., Vaught, J.L., Davis, C.B., Schupsky, J.J., Raffa,
R.B., Dodogson, S.J., Nortey, S.O. y Maryannoff, B.E.,
Epilepsia 35 450-460, 1994). Estudios
subsiguientes han revelado que los compuestos de Fórmula I son
también muy eficaces en ensayo MES en ratas. Más recientemente, se
ha encontrado que el topiramato bloquea eficazmente los ataques en
varios modelos experimentales de epilepsia en roedores (J. Nakamura,
S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada y
M. Sasa, Eur. J. Pharmacol., 254, 83-89,
19949, y en un modelo animal de epilepsia infantil (A. Wauquier y S.
Zhou, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).
Estudios clínicos sobre topiramato han revelado
propiedades farmacológicas antes desconocidas, que sugieren que el
topiramato puede ser eficaz en el tratamiento del autismo.
Se ha encontrado, según esto, que los compuestos
de la fórmula general I
en los que X es O ó CH_{2} y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se
definen después son útiles en el mantenimiento de la pérdida de
peso.
Los sulfamatos de la invención tienen la
siguiente fórmula (I):
donde
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}. R_{3}, R_{4} y R_{5} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo y, cuando X es CH_{2},
R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un
anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o
R_{4} y R_{5}, juntos, pueden ser grupo metilendioxi de la
siguiente fórmula (II):
donde
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para
formar una anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.
R_{1} en particular es hidrógeno o alquilo de
aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo e
isopropilo, Alquilo, en toda esta memoria descriptiva, incluye
alquilo de cadena lineal y ramificada. Los grupos alquilo para
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de
aproximadamente 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo
y n-propilo. Cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5}
pueden combinarse para formar un anillo de benceno condensado con el
anillo de 6 eslabones que contiene X, es decir, R_{4} y R_{5}
definen un grupo alcatrienilo
=C-CH=CH-CH=.
Un grupo particular de compuestos de fórmula (I)
es aquel donde X es oxígeno y tanto R_{2} y R_{3} como R_{4} y
R_{5}, juntos, son grupos metilendioxi de la fórmula (II), donde
R_{6} y R_{7} son, ambos, hidrógeno, ambos alquilo, o se
combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en
particular cuando R_{6} y R_{7} son, ambos, alquilo tal como
metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel donde X es CH_{2}
y R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de benceno. Un
tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel donde R_{2} y
R_{3} son hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
sintetizar por los siguientes métodos:
(a) Reacción de un alcohol de la fórmula
RCH_{2}OH con un clorosulfamato de la fórmula CISO_{2}NH_{2} ó
ClSO_{2}NHR_{1} en la presencia de una base tal como butóxido de
potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente
-20ºC a 25ºC y en un disolvente tal como tolueno, THF o
dimetilformamida donde R es una fracción de la siguiente fórmula
(III):
(b) Reacción de un alcohol de la fórmula
RCH_{2}OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula SO_{2}Cl_{2}
en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una
temperatura de aproximadamente -40ºC a 25ºC en un disolvente tal
como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un
clorosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.
El clorosulfato de la fórmula
RCH_{2}OSO_{2}Cl se puede hacer reaccionar entonces con una
amina de la fórmula R_{1}NH_{2} a una temperatura de
aproximadamente 40ºC a 25ºC en un disolvente tal como cloruro de
metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I).
Las condiciones de reacción para (b) están descritas también por T.
Tsuchiya y col. en Tetr. Letters, No. 36 páginas 3365 a 3368
(1978).
(c) La reacción del clorosulfato
RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida metálica tal como azida sódica en
un disolvente tal como cloruro de metleno o acetonitrilo conduce a
un azidosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3} como
describe M. Hedayatullah en Tetr. Lett., páginas
2455-2456 (1975). El azidosulfato se reduce entonces
a un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es hidrógeno por
hidrogenación catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H_{2}
o por calentamiento con metal cobre en un disolvente tal como
metanol.
Los materiales de partida de la fórmula
RCH_{2}OH pueden ser comerciales u obtenerse por métodos conocidos
en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de la fórmula
RCH_{2}OH en los que tanto R_{2} y R_{3} como R_{4} y
R_{5} son idénticos y son de la fórmula (II) se pueden obtener por
el método de R.F. Brady en Carbonate Research Vol, 14,
páginas 35 a 40 (1970) o por reacción del éter trimetil silil
enólico de una cetona o aldehido R_{6}COR_{7} con fructosa a una
temperatura de aproximadamente 25ºC, en un disolvente tal como un
halohidrocarburo, por ejemplo, cloruro de metileno en la presencia
de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis
tal como cloruro de zinc. La reacción del éter trimetilsililenólico
está descriita por G. L. Larson y col. en J. Org. Chem. Vol.
38 No. 22 página 3935 (1973).
Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de la
fórmula RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de la fórmula
RCH_{2}OH por técnicas de reducción convencionales, por ejemplo
reacción con hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o
complejo borano-THF en un disolvente inerte tal como
diglime, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
100ºC, por ejemplo, como ha descrito H.O. House en "Modern
Synthetic Reactions" 2ª Ed., páginas 45 a 144 (1972).
Los compuestos de la Fórmula I se pueden obtener
también por el procedimiento descrito en 5.387.700, que se incorpora
aquí como referencia.
Los compuestos de la Fórmula I incluyen los
diversos isómeros individuales así como racematos de los mismos,
por ejemplo, los de uniones en alfa y beta, es decir, por debajo y
por encima del plano de la gráfica, de R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} sobre el anillo de seis eslabones. Preferiblemente, los
oxígenos del grupo metilendioxi (II) se unen en el mismo lado del
anillo de 6 eslabones.
El autismo es un trastorno que pertenece al grupo
que forman los llamados trastornos de desarrollo penetrante (por
ejemplo Trastorno Autísta, Trastorno de Rett, Trastorno de Asperger,
Trastorno de Desarrollo Penetrante No Especificado de Otra Forma
(incluyendo el Autismo Atípico). Estos trastornos se definen como
trastornos de la conducta que se caracterizan cualitativamente por
impedir la interacción social, lenguaje, comunicación y una serie de
intereses y actividades. Tal como aquí se emplea, el término
"autismo" cubre todos estos trastornos. Perseveración,
estereotipia, concreción, embotamiento afectivo, fallo para
desarrollar relaciones paritarias a un nivel de desarrollo apropiado
e incapacidad de entrar en el pensamiento de otras personas pueden
ser rasgos que sobresalen junto con estereotipos motores. En una
cierta proporción de casos, el autismo va asociado a epilepsia (por
ejemplo, estados tales como EEG paroxística o incluso estado
epiléptico en el sueño de onda lenta). Beaumanoir A., Bureau M.,
Deoma T y col. Eds, Picos y ondas continuos durante elestado
epilépticco eléctrico-de sueño de onda lenta, afasia
epiléptica adquirida durante sueño de onda lenta y estados
relacionados. John Libbey, 1995. La regresión autísta se solapa
también con la afasia epiléptica adquirida (Síndrome de
Landau-Kleffner ). Landau WM, Kleffner FR,. Síndrome
de afasia adquirida con trastorno convulsivo en niños.
Neurology 1957; 523-530. Por lo tanto, el
tratamiento de trastorno de ataques subyacente tiene una relación
directa con el tratamiento del autismo.
En algunos niños autistas se pueden encontrar
niveles anormales de glutamato en plasma.
Moreno-Fuenmayor H. Borjas L. Arrieta A. Valera V.
Socorro-Candanoza L. "Plasma excitatory amino
acids in autism". Investigación Clínica 37(2):
113-28, 1996, junio. Los genes para las tres
subunidades de receptor GABA_{A} en el cromosoma 15q han mostrado
tener aberraciones en el autismo. Schroer R.J. Phelan M.C.,
Michaelis R.C., Crawford E.C., Skinner S.A., Cuccaro M., Simensen
R.J., Bishop J. Skinner C, Fender D, Stevensen RE. El autismo y las
aberraciones matemáticamente derivadas del cromosoma 15q.
American Journal of Medical Genetics 76(4):
327-36, 1998 Abril I. Hay también anormalidades en
la serotonina en el autismo (Cook E.H. Leventhal B.L.. El sistema de
serotonina en el autismo (Current Opinion in Pediatrics
8(4):348-354,1996, agosto) que será tratado a
través de alteraciones de GABA y glutamato inducidas por compuesto
de la Fórmula I.
El control de placebo, además de las pruebas de
topiramato en adultos y niños con ataques de comienzo parciales, ha
mostrado una reducción estadística significativa de la proporción de
ataques, mayor en topiramato que en placebo. Se conoce también un
potenciamiento de la actividad de GABA en el cerebro junto con
actividad de receptor glutamato reducida. Según ésto, los compuestos
de Fórmula I son útiles en el tratamiento del autismo.
Para tratar el autismo, se puede emplear un
compuesto de la fórmula (I) a una dosis diaria en el intervalo de 50
a 600 mg, normalmente dividida en dos dosis, para una persona adulta
media. Una dosis unitaria contendrá aproximadamente 25 a 200 mg de
ingrediente activo.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos
sulfamato de fórmula (I) con un vehículo farmacéutico según las
técnicas de composición farmacéuticas convencionales, vehículo que
puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para administración, por ejemplo, oral, por
supositorio, o parenteral. Al preparar la composición en la forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales. Según esto, para preparaciones orales
líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, jarabes y
soluciones, los vehículos adecuados y aditivos incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes,
agentes colorantes y similares, para preparaciones orales sólidas
tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos
adecuados y aditivos incluyen almidones azúcares, diluyentes,
agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes
disgregantes y similares. Debido a su fácil administración, las
tabletas y cápsulas representan la forma más ventajosa de unidad de
dosificación oral, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos
sólidos, obviamente. Si se desea, las tabletas pueden estar
recubiertas con azúcar o con recubrimiento entérico según técnicas
convencionales. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso, se
puede utilizar manteca de cacao como vehículo. Para administración
parenteral el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque
se pueden emplear también otros ingredientes, por ejemplo, con
propósitos tales como favorecer la solubilidad o para conservación.
Se pueden preparar también soluciones inyectables en cuyo caso se
pueden emplear agentes estabilizantes apropiados. El topiramato está
disponible hoy día para administración por vía oral en tabletas
redondeadas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo.
Las tabletas contienen los siguientes ingredientes inactivos:
hidrato de lactosa, almidón pregelatinizado, celulosa
microcristalina, glicolato de almidón sodio, estearato de magnesio,
agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropil metilcelulosa,
dióxido de titanio, polietilen glicol, óxido de hierro sintético, y
polisorbato 80.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo tableta,
cápsula, inyección en polvo, cucharada, supositorio y similar, de
aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg de ingrediente
activo.
Claims (4)
1. Utilización de un compuesto de la fórmula
(I)
donde:
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}. R_{3}, R_{4} y R_{5} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo y, cuando X es CH_{2},
R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un
anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o
R_{4} y R_{5}, juntos, pueden ser grupo metilendioxi de la
siguiente fórmula (II):
donde
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, o alquilo, y se unen para formar una anillo
de ciclopentilo o ciclohexilo
para la manufactura de un medicamento para
utilizarlo en el tratamiento de autismo en mamíferos.
2. La utilización según la reivindicación 1
donde el compuesto de fórmula I es topiramato.
3. La utilización según la reivindicación 1 o la
2, donde el medicamento está adaptado para proporcionar de 50 a 600
mg/día de compuesto de fórmula I.
4. La utilización según la reivindicación 3,
donde la cantidad es de 25 a 200 mg/día.
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