DE60021252T2 - Antikonvulsiva zur behandlung von autismus - Google Patents

Description

• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Verbindungen der Formel I:

  

  sind strukturell neue antiepileptische Verbindungen, die in Tierversuchen hochwirksame Antikonvulsiva sind (Maryanoff, B. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P. und Dodgson, S. P. J. Med. Chem. 30 880–887, 1987; Maryanoff, B. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, M. E., und Vaught J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653–2656, 1993). Diese Verbindungen sind durch das U.S. Patent Nr. 4,513,006 geschützt. Eine dieser Verbindungen 2,3:4,5:-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat, als Topiramat bekannt, ist in klinischen Versuchen für menschliche Epilepsie gezeigt worden, daß es als ergänzende oder als Monotherapie bei der Behandlung einfacher und komplexer Teilanfälle und sekundärer allgemeiner Anfälle wirksam ist (E. FAUGHT, B. J. WILDER, R. E. RAMSAY, R. A. REIFE, L D. KRAMER, G. W. PLEDGER, R. M. KARIM et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S. K. SACHDEO, R. C. SACHDEO, R. A. REIFE, P. LIM und G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) und es wird gegenwärtig für die Behandlung von Epilepsie mit einfachen und komplexen Teilanfällen mit oder ohne sekundäre allgemeine Anfälle in ungefähr 20 Ländern, umfassend die Vereinigten Staaten, vertrieben und Anmeldungen für die regulatorische Zulassung sind gegenwärtig in mehreren weiteren Ländern überall in der Welt anhängig.
• Für Verbindungen der Formel I wurde anfänglich gefunden, daß sie in dem üblichen maximalen Elektroschockanfalltest (MES = „maximal electroshock seizure") antikonvulsive Aktivität in Mäusen besitzen (SHANK, R. P., GARDOCKI, J. F., VAUGHT, J. L.; DAVIS, C. B., SCHUPSKY, J. J., RAFFA, R. B., DODGSON, S. J., NORTEY, S. O. und MARYNOFF, B. E., Epilepsia 35 450–460, 1994). Anschließende Studien offenbarten, daß die Verbindungen der Formel I auch in MES-Tests in Ratten hochwirksam waren. In jüngerer Zeit wurde gefunden, daß Topiramat Anfälle in mehreren Nagetiermodellen der Epilepsie (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA und M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83–89, 1994) und in einem Tiermodell der angefachten Epilepsie wirksam blockiert (A. WAUQUIER und S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73–77, 1996).
• Klinische Studien mit Topiramat haben vorher unerkannte pharmakologische Eigenschaften offenbart, die nahe legen, daß Topiramat bei der Behandlung von Autismus wirksam sein wird.
• Dementsprechend ist es gefunden worden, daß eine Verbindung der folgenden Formel I:

  

  wobei X O oder CH₂ bedeutet und R1, R2, R3, R4 und R5, wie hierin anschließend definiert sind, nützlich beim Erhalt von Gewichtsverlust sind.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
• Die Sulfamate der Erfindung haben die folgende Foreml (I):

  

  wobei
  X CH₂ oder Sauerstoff ist;
  R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist; und
  R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist und wenn X CH₂ bedeutet R₄ und R₅ Alkengruppen bedeuten können, die verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden und wenn X Sauerstoff bedeutet R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel (II) bilden können

  

  wobei
  R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder Alkyl bedeuten und verbunden sind, um einen Cyclopentyl oder Cyclohexylring zu bilden.
• R₁ ist insbesondere Wasserstoff oder Alkyl mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffen, wie Methyl, Ethyl und iso-Propyl. Alkyl umfaßt überall in dieser Beschreibung gradkettiges und verzweigt-kettiges Alkyl. Die Alkylgruppen für R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ weisen von etwa 1 bis 3 Kohlenstoffen auf und umfassen Methyl, Ethyl, iso-Propyl und n-Propyl. Wenn X CH₂ bedeutet, können sich R₄ und R₅ verbinden, um einen Benzolring, der zu einem sechsgliedrigen X-enthaltenden Ring verbunden ist, zu bilden, d.h. R₄ und R₅ werden hierin durch die Alkatrienylgruppe =C-CH=CH-CH= definiert.
• Eine besondere Gruppe der Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der X Sauerstoff bedeutet und sowohl R₂ und R₃ als auch und R₄ und R₅ zusammen Methylendioxygruppen der Formel (II) bedeuten, wobei R₆ und R₇ beide Sauerstoff und Alkyl bedeuten oder sich verbinden, um ein Spirocyclopentyl oder Cyclohexylring zu bilden, insbesondere wenn R₆ und R₇ beide Alkyl wie Methyl bedeuten. Eine zweite Gruppe der Verbindung ist die, bei der X CH₂ bedeutet und R₄ und R₅ verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden. Eine dritte Gruppe der Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der sowohl R₂ als auch R₃ Wasserstoff bedeuten.
• Die Verbindungen der Formel (I) können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
• (a) Die Reaktion eines Alkohols der Formel RCH₂OH mit einem Chlorsulfamat der Formel ClSO₂NH₂ oder ClSO₂NHR₁ in Gegenwart einer Base, wie Kalium-a-butoxid oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von etwa –20° bis 25°C und in einem Lösungsmittel, wie Tuluol, THF oder Dimethylformamid, wobei R ein Rest der folgenden Formel (III):
  
  bedeutet.
• (b) Die Reaktion eines Alkohols der Formel RCH₂OH mit einem Sulfurylchlorid der Formel SO₂Cl₂ in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von etwa –40° bis 25°C in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Methylenchlorid, um ein Chlorsulfat der Formel RCH₂OSO₂Cl zu erzeugen. Das Chlorsulfat der Formel RCH₂OSO₂Cl kann dann mit einem Amin der Formel R₁NH₂ bei einer Temperatur von etwa 40° bis 25°C in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Acetonitril reagiert werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu erzeugen. Die Reaktionsbedingungen für (b) werden auch in T. Tsuchiya et al. in Tet. Letter, Nr. 36, S. 3365–3368 (1978) beschrieben.
• (c) Die Reaktion des Chlorsulfats RCH₂OSO₂Cl mit einem Metallazid, wie Natriumazid, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Acetonitril, ergibt ein Azidosulfat der Formel RCH₂OSO₂N₃ wie durch M. Hedayatullah in Tet. Lett. S. 2455–2458 (1975) beschrieben. Das Azidosulfat wird dann durch katalytische Hydrierung, z.B. mit einem Edelmetall und H₂ oder durch Erhitzen mit einem Kupfermetall in einem Lösungsmittel, wie Methanol, zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert, wobei R₁ Wasserstoff ist.
• Die Ausgangsmaterialien der Formel RCH₂OH können kommerziell oder wie im Stand der Technik bekannt erhalten werden. Beispielsweise können die Ausgangsmaterialien der Formel RCH₂OH, bei denen sowohl R₂ und R₃ als auch R₄ und R₅ identisch sind und die Formel (II) aufweisen, durch das Verfahren von R. F. Brady in Carbohydrate Research, Bd. 14, S. 35–40 (1970) erhalten werden oder durch die Reaktion des Trimethylsilylenolethers eines R₆COR₇-Ketons oder -Aldehyds mit Fructose bei einer Temperatur von etwa 25°C in einem Lösungsmittel, wie einem Halogencarbon, z.B. Methylenchlorid in der Gegenwart einer protischen Säure, wie Salzsäure oder einer Lewissäure wie Zinkchlorid, erhalten werden. Die Trimethylsilylenoletherreaktion wird durch G. L. Larson et al. in J. Org. Chem. Bd. 38, Nr. 22, S. 3935 (1973) beschrieben.
• Des weiteren können Carboxylsäuren und Aldehyde der Formeln RCOOH und RCHO zu Verbindungen der Formel RCH₂OH durch Standardreduktionsverfahren, z.B. durch die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder einem Boran-THF-Komplex in einem inerten Lösungsmittel, wie Diglym, THF oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 0° bis 100°C, wie z.B. durch H. O. House in „Modern Synthetic Reactions", 2. Ausg., Seiten 45–144 (1972) beschrieben, reduziert werden.
• Verbindungen der Formel I können auch durch das in der 5,387,700 offenbarte Verfahren, das hierin durch Verweis aufgenommen wird, hergestellt werden.
• Die Verbindungen der Formel I umfassen die verschiedenen individuellen Isomere sowie die Racemate davon, z.B. die verschiedenen Alpha- und Beta-Anfügungen, d.h. unter und über der Ebene der Zeichnung an R₂, R₃, R₄ und R₅ des sechsgliedrigen Rings. Vorzugsweise ist der Sauerstoff der Methylendioxygruppe (II) auf derselben Seite des sechsgliedrigen Rings befestigt.
• Autismus wird in einer Gruppe von Erkrankungen beobachtet, die als tiefgreifende Entwicklungsstörungen bezeichnet werden (z.B. autistische Erkrankung, Rett-Syndrom, Asperger-Syndrom, tiefgreifende Entwicklungsstörung, die nicht anders bezeichnet wird (umfassend atypischen Autismus). Solche Erkrankungen sind durch das Verhalten definierte Erkrankungen, die qualitativ beeinträchtigte soziale Interaktion, Sprache, Kommunikation und Umfang des Interesses und der Aktivitäten zeigen. Perseveration, Stereotypie, Greifbarkeit, emotionale Abstumpfung, Unfähigkeit mit Gleichgestellten entsprechend dem Entwicklungsniveau Verbindungen aufzubauen und das Fehlen von Einsicht in das Denken anderer Leute kann auffällig zusammen mit Bewegungsstereotypien sein. In einem Teil der Fälle steht Autismus mit Epilepsie in Verbindung (z.B. Zuständen wie einem paroxymalen EEG oder selbst dem Status Epilepticus im langsamwelligen Schlaf). Beaumanoir A., Bureau M., Deonna T., et al. Heraus. Continuous spikes and waves during slow wave sleep-electrical status epilepticus during slow wave sleep-acquired epileptic aphasia and related conditions. John Libbey, 1995. Die autistische Rückentwicklung überlappt auch mit der erworbenen epileptischen Aphasie (Landau-Kleffner-Syndrom). Landau WM, Kleffner F. R. Syndrome of Acquired Aphasia with convulsive disorder in children. Neurology 1957; 523–530. Daher hat die Behandlung der zugrunde liegenden Anfangserkrankung eine direkte Verbindung zu der Behandlung von Autismus.
• Unnormale Plasmamengen des Glutamats können in einigen autistischen Kindern gefunden werden. Moreno-Fuenmayor H. Borjas L., Arrieta A., Valera V., Socorro-Candanoza L. Plasma excitatory amino acids in autism. Investigacion Clinica 37 (2): 113–28, 1996 Jun. Für Gene der GABA_A-Rezeptoreinheiten auf dem Chromosom 15q ist gezeigt worden, daß sie im Autismus Veränderungen aufweisen Schroer R. J., Phelan M. C., Michaelis R. C., Crawford E. C., Skinner S. A., Cuccaro M., Simensen R. J., Bishop J., Skinner C., Fender D., Stevensen R. E. Autism and mathematically derived aberrations of chromosome 15q. American Journal of Medical Genetics. 76 (4): 327–36, 1998 Apr. 1. Es gibt beim Autismus auch Serotoninabnormalitäten (Cook E. H., Leventhal B. L. The serotonin system in autism. Current Opinion in Pediatrics. 8 (4): 348–354, 1996 Aug.), die durch die GABA- und Glutamatveränderungen, die durch Verbindungen der Formel I induziert werden, behandelt werden.
• Plazebo-kontrollierte Zusatzstudien von Topiramat in Erwachsenen und Kindern mit Krämpfen mit partiellen Beginn haben für Topiramat eine größere statistisch signifikante Verringerung der Anfallrate als für Plazebo gezeigt. Es gibt auch eine bekannte Verstärkung der GABA-Aktivität im Gehirn zusammen mit der verringerten Glutamatrezeptoraktivität. Dementsprechend sind Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Autismus nützlich.
• Für die Behandlung von Autismus kann eine Verbindung der Formel (I) mit einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 50 bis 600 mg üblicherweise in zwei geteilten Dosierungen für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen eingesetzt werden. Eine Dosierungseinheit würde etwa 25 bis 200 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten.
• Um die pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung herzustellen, können eine oder mehrere Sulfamatverbindungen der Formel (I) eng mit einem pharmazeutischen Träger gemäß üblichen pharmazeutischen Verbindungsverfahren gemischt werden, wobei der Träger eine Vielzahl von Formen abhängig von der für die Verabreichung gewünschten Formen der Zubereitung, z.B. oral, durch Zäpfchen oder parenteral annehmen kann. Bei der Zubereitung der Zusammensetzung als orale Dosierungsform können alle der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Somit umfassen für flüssige orale Zubereitungen, wie beispielsweise für Suspensionen, Elixiere und Lösungen geeignete Träger und Zusatzstoffe Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmackstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliche, für feste orale Zubereitung, wie beispielsweise Pulver, Kapseln und Tabletten, umfassend geeignete Träger und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und ähnliche. Aufgrund der Leichtigkeit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die am meisten vorteilhafte Form der Dosierungseinheit dar, wobei in diesem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Träger eingesetzte werden. Wenn gewünscht können Tabletten durch Standardverfahren zuckerbeschichtet oder enterisch beschichtet sein. Zäpfchen können zubereitet werden, in welchem Fall Kakaobutter als Träger verwendet werden kann. Für Parenterialien wird der Träger üblicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, beispielsweise zum Zwecke der Unterstützung der Löslichkeit oder für die Konservierung umfaßt sein können. Injektionslösungen können auch hergestellt werden, im welchen Fall geeignete Sterilisierungsmittel eingesetzt werden können. Topiramat ist gegenwärtig für die orale Verabreichung in runden Tabletten, die 25 mg, 100 mg oder 200 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten, erhältlich. Die Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: wasserhaltige Lactose, vorgelatinierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärke, Glycolat, Magnesiumstearat, gereinigtes Wasser, Carnaubawachs, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol, synthetisches Eisenoxid und Polysorbat 80.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dafür pro Dosierungseinheit, z.B. Tablette, Kapseln, Pulverinjektion, ein Teelöffel voll, Zäpfchen und ähnliches von etwa 25 bis etwa 200 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten.

Claims (4)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):

   

   wobei X CH₂ oder Sauerstoff bedeutet; R₁ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; und R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl und wenn X CH₂ bedeutet R₄ und R₅ Alkengruppen bedeuten können, die verbunden sind um einen Benzolring zu bilden, und wenn X Sauerstoff bedeutet, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel (II) bilden können:

   

   wobei R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl bedeuten und verbunden sind, um einen Cyclopentyl oder Cyclohexylring zu bilden, für die Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung von Authismus in Säugetieren.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I Topiramat ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Medikament angepaßt ist, um 50 bis 600 mg/Tag der Verbindung Formel I zur Verfügung zu stellen.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Menge von 25 bis 200 mg/Tag beträgt.