DE69915690T2 - Antikonvulsive derivate zur behandlung von posttraumatischen stresserkrankungen - Google Patents

Description

• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Verbindungen der Formel I:

  

  sind strukturell neue antiepileptische Verbindungen, die hochwirksame Antikonvulsiva in Tierversuchen darstellen (Maryanoff B. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P. und Dodgson, S. P. J. Med. Chem. 30, 880–887, 1987; Maryanoff B. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, M. E., und Vaught J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653–2656, 1993). Diese Verbindungen sind durch das US-Patent Nr. 4,513,006 abgedeckt. Eine dieser Verbindungen, 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat, bekannt als Topiramat, hat in klinischen Untersuchungen an humaner Epilepsie gezeigt, daß es als Ergänzungstherapie oder als Monotherapie zur Behandlung einfacher und komplexer partieller Anfälle und sekundär generalisierter Anfälle verwendbar ist (E. FAUGHT, B. J. WILDER, R. E. RAMSEY, R. A. REIFE, L D. KRAMER, G. W. PLEDGER, R. M. KARIM et. al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S. K. SACHDEO, R. C. SACHDEO, R. A. REIFE, P. LIM und G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), und wird derzeit zur Behandlung von einfachen und komplexen partiellen Epilepsieanfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen in ungefähr zwanzig Ländern, einschließlich der Vereinigten Staaten, vermarktet und Anmeldungen für eine behördliche Zulassung sind derzeit in mehreren weiteren Ländern verteilt weltweit anhängig.
• Bei Verbindungen nach der Formel I wurde zunächst herausgefunden, daß sie im herkömmlichen maximalen Elektroschockanfall (MES)-Test bei Mäusen antikonvulsive Aktivität aufweisen (SHANK, R. P., GARDOCKI, J. F., VAUGHT, J. L., DAVIS, C. B., SCHUPSKY, J. J., RAFFA, R. B., DODGSON, S. J., NORTEY, S. O. und MARYANOFF, B. E., Epilepsia 35 450–460, 1994). Nachfolgende Studien haben gezeigt, daß Verbindungen der Formel I auch bei MES-Tests bei Ratten hoch wirksam waren. Vor kurzem ist herausgefunden worden, daß Topiramat Anfälle in mehreren Epilepsiemodellen bei Nagern (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA und M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83–89, 1994) und in einem Tiermodell von gekindelter Epilepsie (A. WAUQUIER und S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73–77, 1996) wirksam blockiert.
• Vorklinische Studien mit Topiramat haben zuvor unerkannte pharmakologische Eigenschaften offenbart, welche vermuten lassen, daß Topiramat bei der Behandlung posttraumatischer Streßstörungen wirksam ist.
• OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
• Dementsprechend ist herausgefunden worden, daß Verbindungen der folgenden Formel I:

  

  wobei X O oder CH₂ ist und R1, R2, R3, R4 und R5 wie im folgenden definiert sind bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von posttraumatischen Streßstörungen verwendbar sind.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
• Die Sulfamate der Erfindung haben die folgende Formel (I):

  

  wobei
  X CH₂ oder Sauerstoff ist;
  R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist; und
  R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder ein kurzkettiges Alkyl sind und, wenn X CH₂ ist, R₄ und R₅ Alkengruppen sein können, die verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden und, wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel (II) sein können:

  

  wobei
  R₆ und R₇ dieselben oder verschieden sind und Wasserstoff, ein kurzkettiges Alkyl oder Alkyl und miteinander verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden.
• R₁ insbesondere Wasserstoff oder Alkyl von ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffen ist, wie beispielsweise Methyl, Ethyl und Isopropyl. Alkyl in dieser Beschreibung beinhaltet grade und verzweigte Alkylketten. Alkylgruppen für R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ haben ungefähr 1 bis 3 Kohlenstoffe und beinhalten Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl. Wenn X CH₂ ist, können R₄ und R₅ verbunden sein, um einen Benzolring zu bilden, der mit dem 6-gliedrigen Xenthaltenden Ring verbunden ist, d. h. R₄ und R₅ sind durch die Alkatrienylgruppe =C-CH=CH-CH= definiert.
• Eine bestimmte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, in der X Sauerstoff ist und beide R₂ und R₃ und R₄ und R₅ zusammen Methylendioxygruppen der Formel (II) sind, wobei R₆ und R₇ beide Wasserstoff, beide Alkyl oder miteinander verbunden sind, um einen Spirocyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden, insbesondere, wo R₆ und R₇ beide Alkyl wie zum Beispiel Methyl sind. Eine zweite Gruppe der Verbindungen ist diejenige, bei der X CH₂ ist und R₄ und R₅ miteinander verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden. Eine dritte Gruppe der Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der beide R₂ und R₃ Wasserstoff sind.
• Die Verbindungen der Formel (I) können mit Hilfe der folgenden Verfahren synthetisiert werden:
• (a) Reaktion eines Alkohols der Formel RCH₂OH mit einem Chlorosulfamat der Formel ClSO₂NH₂ oder ClSO₂NHR₁ bei Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Kalium-a- butoxid oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von ungefähr –20° bis 25°C und in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, THF oder Dimethylformamid, wobei R ein Teil der folgenden Formel (III) ist:
  
• (b) Reaktion eines Alkohols der Formel RCH₂OH mit Sulfurylchlorid der Formel SO₂Cl₂ bei Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin bei einer Temperatur von ungefähr –40° bis 25°C in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether oder Methylenchlorid, um ein Chlorsulfat der Formel RCH₂OSO₂Cl zu erzeugen. Das Chlorsulfate der Formel RCH₂OSO₂Cl kann dann mit einem Amin der Formel R₁NH₂ bei einer Temperatur von ungefähr 40° bis 25°C in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid oder Acetonitril zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu erzeugen. Die Reaktionsbedingungen (b) sind auch bei T. Tsuchiya et al. in Tet. Letters, Nr. 36, S. 3365 bis 3368 (1978) beschrieben.
• (c) Reaktion des Chlorsulfats RCH₂OSO₂Cl mit einem Metallazid wie beispielsweise Natriumazid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid oder Acetonitril ergibt ein Azidosulfat der Formel RCH₂OSO₂N₃, wie bei M. Hedayatullah in Tet. Lett. S. 2455–2458 (1975) beschrieben. Das Azidosulfat wird dann zu einer Verbindung der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, durch katalytische Hydrierung reduziert, beispielsweise mit einem Edelmetall und H₂ oder durch Erhitzen mit Kupfermetall in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol.
• Die Ausgangsmaterialien der Formel RCH₂OH können käuflich erworben oder wie im Stand der Technik bekannt ist erzeugt werden. Ausgangsmaterialien der Formel RCH₂OH bei denen R₂ und R₃ und R₄ und R₅ identisch sind und die Formel (II) aufweisen, können beispielsweise nach dem Verfahren von R. F. Brady in Carbohydrate Research, Vol. 14, S. 35 bis 40 (1970) oder durch Reaktion des Trimethylsilylenolethers eines R₆COR₇-Ketons oder Aldehyds mit Fruktose bei einer Temperatur von ungefähr 25°C in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid bei Anwesenheit einer protischen Säure wie zum Beispiel Salzsäure oder einer Lewis-Säure wie zum Beispiel Zinkchlorid erhalten werden. Die Trimethylsilylenolether-Reaktion ist bei G. L. Larson et al in J. Org. Chem. Volaa 38, Nr. 22, S. 3935 (1973) beschrieben.
• Weiterhin können Carbonsäuren und Aldehyde der Formeln RCOOH und RCHO zu den Verbindungen der Formel RCH₂OH mit Hilfe von Standardreduktionsverfahren reduziert werden, beispielsweise die Reaktion mit Lithium-Aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Boran-THF-Komplex in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Diglyme, THF oder Toluol bei einer Temperatur von ungefähr 0° bis 100°C, zum Beispiel wie bei H. O. House in "Modern Synthetic Reactions", 2. Auflage, Seiten 45 to 144 (1972) beschrieben.
• Die Verbindungen der Formel I können auch durch das in 5,387,700 offenbarte Verfahren hergestellt werden.
• Die Verbindungen der Formel I beinhalten die verschiedenen einzelnen Isomere ebenso wie die Racemate derselben, beispielsweise die verschiedenen alpha- und beta-Anhänge, d. h. unterhalb und oberhalb der Zeichnungsebene von R₂, R₃, R₄ und R₅ am 6-gliedrigen Ring. Bevorzugt ist der Sauerstoff der Methylendioxygruppe (II) an derselben Seite des 6-gliedrigen Rings angefügt.
• Eine posttraumatische Streßstörung (PTSD) ist eine komplizierte neurologische Verhaltensstörung, die mehrere neurobiologische Systeme betrifft welche kognitive, emotionale und Verhaltensprozesse vermitteln, welche bei einer PTSD fehlreguliert sein können (Neurobiological und Clinical consequences of Stress: From normal adaptation to PTSD. Verfaßt von M. J. Friedman, D. S. Charney und A. Y. Deutch. Lippincott Raven Publishers, Philadelphia, 1995). Während die meisten traumatischen Ereignisse ihrer Auswirkung über die Zeit verlieren, scheinen die Symptome von PTSD über die Zeit anzusteigen und können durch ein kleines psychologisches Trauma verstärkt werden. Es ist ein Kindle-Tierparadigma mit Bezug auf emotionale Erinnerung bei der PTSD-Symptomatologie vorgeschlagen worden. Das Kindling ist somit hypothetisch als ein möglicher Mechanismus bei PTSD in Erwägung gezogen worden (Robert M. Post, Susan R. B. Weiss, Mark Smith, HE LI und Una McCann. Implications for the evolution and treatment of Post Traumatic Stress Disorder. Annals of the New York Academy of Sciences Band 821, 1997).
• Es ist gezeigt worden, daß Topiramat in Nagetiermodellen von Kindle-Anfällen wirksam ist (A. Wauquier und S. Zhov, Epilepsy Res. 24 73–77, 1996 in press).
• Zur Behandlung posttraumatischer Streßstörungen kann eine Verbindung der Formel (I) in einer täglichen Dosis im Bereich von 32 bis 512 mg, üblicherweise in zwei geteilten Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen verwendet werden. Eine Dosiseinheit würde ungefähr 16 bis 128 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
• Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Sulfamatverbindungen der Formel (I) gründlich mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend der herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzungstechniken durchmischt, wobei der Träger in Abhängigkeit von der erwünschten Herstellungsform zur Verabreichung eine große Vielzahl an Formeln beinhalten kann, zum Beispiel oral, durch Zäpfchen oder parenteral. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform kann irgendeines der üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Mittel eingesetzt werden. Somit beinhalten bei flüssigen oralen Zubereitungen wie beispielsweise Suspensionen, Elexiere und Lösungen geeignete Träger und Additive Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches; für feste orale Zubereitungen wie beispielsweise Pulver, Kapseln und Tabletten beinhalten geeignete Träger und Additive Stärken, Zucker, Streckmittel, Granulierungsmittel, Feuchthaltemittel, Bindemittel, Sprengmittel und ähnliches. Aufgrund der Einfachheit bei der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die am meisten bevorzugte orale Dosiseinheitenform dar, wobei in den Fällen offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Soweit erwünscht, können Tabletten mit Zucker oder enterisch mit Hilfe von Standardverfahren umhüllt sein. Es können auch Zäpfchen hergestellt werden, wobei in diesem Fall Kakaobutter als Träger verwendet werden kann. Für parenterale Darreichungsformen wird der Träger üblicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile wie beispielsweise zum Zwecke der Verbesserung der Löslichkeit oder zur Konservierung verwendet werden können. Injizierbare Lösungen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in deren Fall geeignete stabilisierende Agenzien verwendet werden können. Topiramat ist derzeit zur oralen Verabreichung in runden Tabletten erhältlich, die 25 mg, 100 mg oder 200 mg des aktiven Agens enthalten. Die Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Bestandteile: wäßrige Laktose, vorgelatinisierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, gereinigtes Wasser, Karnaubawax, Hydroxypro pylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglykol, synthetisches Eisenoxid und Polysorbat 80.
• Die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden pro Dosiseinheit wie beispielsweise Tablette, Kapsel, Pulverinjektion, Teelöffelvoll, Zäpfchen und ähnliches ungefähr 25 bis ungefähr 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten.

Claims (4)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:

   

   wobei X CH₂ oder Sauerstoff ist; R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist; und R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder kurzkettiges Alkyl sind und, wenn X CH₂ ist, R₄ und R₅ Alkengruppen sein können, die miteinander verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden, und, wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel (II) sein können:

   

   wobei: R₆ und R₇ dieselben oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, kurzkettiges Alkyl sind oder Alkyl sind und miteinander verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Ring zu bilden, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer posttraumatischen Streßerkrankung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I Topiramat ist.
3. Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei das Medikament eine Menge von 32 bis 512 mg der Verbindung umfaßt.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Menge von 16 bis 128 mg ist.