UA48256C2 - Спосіб лікування невропатичного болю - Google Patents
Спосіб лікування невропатичного болю Download PDFInfo
- Publication number
- UA48256C2 UA48256C2 UA99041953A UA99041953A UA48256C2 UA 48256 C2 UA48256 C2 UA 48256C2 UA 99041953 A UA99041953 A UA 99041953A UA 99041953 A UA99041953 A UA 99041953A UA 48256 C2 UA48256 C2 UA 48256C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- neuropathic pain
- oxygen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N sulfurazidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001266 bandaging Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N chloro sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCl YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000013759 synthetic iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід описує спосіб лікування невропатичного болю, який полягає у призначенні ссавцю, ураженому цим захворюванням, терапевтичнo ефективної кількості сполуки формули (І), принаймні топірамату, де: Х являє собою групу CH2 або кисень; R1 являє собою водень або алкіл; a R2, R3, R4 та R5 являють собою незалежно один від одного атом водню або низькомолекулярний алкіл, та, коли Х являє собою групу CH2, R4 та R5 можуть бути алкенoвими групами, об‘єднаними так, що вони утворюють бензольне кільце, а коли Х являє собою кисень, тоді R2 та R3 та/або R4 та R5 разом можуть бути метилендіоксигрупою формули (II), де: R6 та R7 є однаковими або різними і являють собою атом водню, низькомолекулярний алкіл або алкіл, та об'єднані так, що вони утворюють циклопентилове або циклогексилове кільце.
Description
Опис винаходу
Сполуки Формули І:
Х 0 сноБОНА 2 1 170 в т являють собою структурно нові протиепілептичні сполуки, що демонструють високу протисудомну ефективність у дослідах на тваринах (Магуапоїї, В.Е., Мопеу, 5.0., СагадоскКі, 9У.г., Зпапк, К.Р. 5 Юодозоп, 5.Р.,
У. Мей Спет. 30, 880 -887, 1987 ; Магуапоїї, В.Е., Совіапго, М.9У., Зпапк, К.Р., Зспирзку, 9.3У., Опедоп, М.Е. «
Уацані, у... Вісогдапіс 8: МедісіІпа! Спетівігу І ейеге З, 2653 - 2656, 1993 ; МсСотвзеу, О.Б. 5 Магуапої, В.Е.,
У. Ога. 59, 2652 Спет., 1995). Ці сполуки описані в патенті Сполучених Штатів Америки 05 4,513,006. Одна з цих сполук, сульфамат 2,3:4,5-біс-0-(1-метилетиліден)-Д-О-фруктопіранози яка відома під назвою топірамат, показала свою ефективність як препарат або ад'ювантної терапії для монотерапії у клінічних дослідженнях епілепсії людини при лікуванні простих та комплексних парціальних судом та вторинних генералізованих судом (БГацдпї, Е., УМідег, В.)., Катвеу, К.Е., КеїГе, К.А., Кгатег, ІЇ.О0., Ріеддег, С.МУ., Кагіт, К.М. та співавт.,
ЕріІПерзіа 36 (54) 33, 1995 ; Заспдео, 5.К., Заспдео, К.С., Кеїе, К.А., І Іт, Р. «5 Ріеддег, О., ЕрІПервіа 36 (54) 33, 1995 ) і на цей час впроваджується на ринках Великобританії, Фінляндії, Швеції та Швейцарії як засіб для лікування простих і комплексних парціальних епілептичних судом без або з наявністю вторинної генералізації судом. У багатьох країнах світу, включаючи Сполучені Штати Америки, проте не обмежуючись тільки ними, зараз с розглядаються заявки для правового схвалення. Ге)
У сполук Формули | антиконвульсивна активність спочатку була виявлена у традиційному експерименті - максимальному електрошоковому судомному тесті (МЕС-тесті) на мишах (Зпапк, К.Р., СагаоскКі, 9У.г., Мацдні,
У.С., Оамів, С.В., ЗспцреКу, 9У.3У., КаМйа, К.В., Юоддзоп, 5.)., Могеу, 5.О0., апа Магуапої, В.Е., ЕрПерзіа 36 450 - 460, 1994). Подальші дослідження показали, що сполуки Формули | також є високоефективними у ї-оі
МЕСс-тесті на пацюках. Пізніше було встановлено, що топірамат ефективно блокує судоми у декількох моделях епілепсії у гризунів (У. МаКатига, 5. Татига, Т. Капаа, А. ІП, К. ІвпІпага, Т. Зегікажа, У. Матада, апа мМ.
Заза, Еиг. У. Ріагтасої. 24 83 - 89, 1994) та у моделях "вибухового" варіанту епілепсії у тварин (А. У/ацдшег сч апа 5. 7пйои, ЕрІерзу Кез. 24, 73-77, 1996). о
Подальші доклінічні дослідження з топіраматом виявили нові, раніше невідомі фармакологічні властивості
Зо препарату, які передбачають, що топірамат є ефективним при лікуванні деяких порушень. Одним з таких т порушень є невропатичний біль.
СУТЬ ВИНАХОДУ.
У відповідності з даним винаходом виявлено, що сполуки наступної Формули І: «
Хо сновоМмНА. 2 с Ве 2 ва Но
Аз їх де Х являє собою атом кисню або групу СН 5, а Ку, К», гз, Кі та К5 що зазначені нижче, є корисними при лікуванні невропатичного болю. бо ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС КРАЩИХ РЕАЛІЗАЦІЙ:
Ге Сульфамати, у відповідності з винаходом, мають наступну формулу (1): сп я СО
Вк " 42) ве ій
Ка де о Х являє собою групу СН» або кисень ; г1 являє собою водень або алкіл ; а Ко, гз, Кл та гг являють собою незалежно один від одного атом водню або о низькомолекулярний алкіл, та, коли Х являє собою СН 5, Ку та г5 можуть бути алкеновими групами, об'єднаними так, що вони утворюють бензольне кільце, а коли Х являє собою кисень, тоді Ко та Кз та/або Ку. та К5 разом 60 можуть бути метилендіоксигрупами наступної формули (І): б5 ік й? - с /Й ке
В; п- де
Ке та 7 є однаковими або різними і являють собою атом водню, низькомолекулярний алкіл або алкіл та 70 об'єднані так, що вони утворюють циклопентилове або циклогексилове кільце. гл у деяких випадках являє собою атом водню або алкіл, що містить приблизно від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як метил, етил або ізопропіл. Згідно з цією специфікацією, алкіл включає прямі та розгалужені алкільні ланцюги. Для Ко», Кз, га, Г5, Г6 та К7 алкільні групи містять приблизно від 1 до З атомів вуглецю і включають метил, етил, ізопропіл та п-пропіл. Коли Х являє собою СН 5, К; та г5 можуть бути об'єднані так, що вони 79 утворюють бензольне кільце, конденсоване до б-ч-ленного кільця, яке вміщує Х, тобто, БА та г 5 визначають алкатрієніловою групою -С-СНАСН-СНх.
Певну групу сполук формули (І) складають такі, в яких Х являє собою атом кисню, а обидва К 5» та Кз, а також К, та гь разом являють собою метилендіоксигрупу формули (ІІ), у якій К б та К7 обидва являють собою атом водню, обидва являють собою алкіл або об'єднані так що утворюють спіроциклопентилове або спіроциклогексилове кільце, у якому БК та К7, зокрема, обидва являють собою алкіл, такий, як метил. До другої групи сполук належать сполуки формули (І), у якій Х являє собою СН 5, а К4 та К5 об'єднані так, що вони утворюють бензольне кільце. Третю групу складають такі сполуки формули (І), у яких К» та г3 обидва являють собою атоми водню.
Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані за допомогою наступних способів: с (а) Реакція спирту формули КСН ОН та хлоросульфамату формули СІЗООМНо або СІЗООМНК: у г) присутності основи, такої, як а-бутоксид калію або гідрид натрію, при температурі приблизно від -207С до 2576 та у розчиннику, такому, як толуол, тетрагідрофуран або диметилформамід, у якому К являє собою складову наступної формули (11): (Се) ю
Не
Во с ні Аз с (Б) Реакція спирту формули КСНООН з сульфурилхлоридом формули 5О»СІ», у присутності основи, такої, ч як тріетиламін або піридин, при температурі приблизно від -407С до 25"С у розчиннику, такому, як діетиловий ефір або хлористий метилен, з отриманням хлоросульфату формули КСНЬОБЗО»-СІ.
Хлоросульфат формули КСН»ОБЗО2СІ, може реагувати потім аміном формули КІМН», при температурі « дю приблизно від 407 до 25"7С у розчиннику, такому, як хлористий метилен або ацетонітрил, з отриманням сполуки з формули (І). Умови реакції для способу Б) також описані у праці Т.ТвиспІуа та співавт. (Теї. І еЦеге, Мо З6, с стар. 3365- 3368, 1978). :з» (с) Реакція хлоросульфату формули КСН 20505 з азидом металу, таким, як азид натрію, у розчиннику, такому, як хлористий метилен або ацетонітрил, дає у результаті азидосульфат формули КСН 50502М»5, як описано у праці М.Неаауаїйшііан (Теї. І еЦег5, стор. 2455-2458, 1975). Потім азидосульфат відновлюється до 1» 15 сполуки формули (І), у якій гл являє собою атом водню, за допомогою каталітичного гідрування, зокрема, з благородним металом та Но або за допомогою нагрівання з металевою міддю у розчиннику, такому, як метанол. (ее) Початкові матеріали формули КСНООН можуть бути отримані як комерційним шляхом, так і шляхом, який т добре відомий досвідченим фахівцям у цій галузі. Наприклад, початкові матеріали формули КСН ООН, у якій обидва як К» та гз, так і Ку; та К5 є ідентичними і являють собою сполуки формули (Ії), можуть бути отримані за 1 20 допомогою способу К.Р.Вгаду (Сагроппуадгайе Кезеагсп, Мої. 14, стар. 35 - 40, 1970) або за допомогою реакції
Ф між триметилсілиловим енольним ефіром альдегіду або кетону формули КесСоОкК? з фруктозою при температурі приблизно 25"С, у розчиннику, такому як галогенпохідні вуглеводні, наприклад, метиленхлориді, у присутності протонної кислоти, такої як соляна кислота або кислота Льюїса, така як хлористий цинк. Реакція з триметилсілиловим енольним ефіром описана Ж.Л.Ларсоном та інш. (.Ї. І агвоп ейапО. Огд. Спет., Мої. 59 38,Мо22,р. 3935 (1973)).
ГФ) Надалі карбонові кислоти та альдегіди формул КСООН та КСНО можуть бути відновлені до сполук формули 7 КСНООН за допомогою стандартних методів відновлення, наприклад, за допомогою реакції з алюмогідридом літію, борогідридом натрію або боран-тетрагідрофурановим комплексом в інертному розчиннику, такому, як діглім, тетрагідрофуран або толуол, при температурі приблизно від 0"С до 100"С, наприклад так, як описано 60 Х.О.Хаусом (Н.О.Ноизе Іп "Модегп Зупіпейс КеасцЦопв", 2паЕа. р. 45-144, (1972)).
Сполуки формули (І) можуть також бути отримані за допомогою способу, розкритому у Патенті Мо 5,387,700, який включений у даний опис у вигляді посилання.
Сполуки формули | включають різні індивідуальні ізомери і також їх рацемати, наприклад, різні альфа- та бета- додатки, тобто нижні та верхні (відносно площини малюнку) розташування Ко», Кз, гла та Кв на б--ленному бо кільці. Краще, коли атоми кисню метилендіоксигрупи (ІІ) розташовані на одному боці б--ленного кільця.
Активність сполук формули І! при лікуванні невропатичного болю була вперше зареєстрована у доклінічних дослідженнях, які проводились на тваринах для того щоб оцінити ефективність впливу топірамату на невропатичний біль. Ця модель розроблена та вперше описана 5.Н.КІМ та У.М.СНИМО, Раїп 50 355-363,1992, і має назву "Модель Кіма та Чанга".
Чоловічим особам щурів (Згадое-Оаулеу), вагою у діапазоні 150 - 250 грамів, сильно перев'язували (перев'язування робили хірургічною ниткою) І 5 та І 6 (поперекова область) спинальних нервів поміж спинним мозком та входженням у сідничий нерв (на задній нозі) тільки з одного боку тіла. Ця процедура у результаті, незважаючи на розлад функцій, визваний хворобливими подразниками (хвороблива реакція на, як правило, 70 нешкідливий подразник) та надмірну чутливість до хворобливих подразників (надмірна реакція на, як правило, нешкідливий подразник) у задній лапі на тому самому боці тіла, на якому робили перев'язування (уражена лапа), все ж таки не зробила лапу зовсім непридатною. Об'єкти дослідження ще мали можливість ходити та використовувати уражену лапу. На декілька днів об'єкти дослідження розміщували у піднесених камерах спостереження (розміром приблизно 10.16 см х 15.24см х 25.4см), дно яких було зроблено з металевої сітки. 7/5 Градуйоване надавлювання передавали до обмеженої області на підошві лапи за допомогою використання волосків мап Егеу (мононитки, які були калібровані так, що для того, щоб їх зігнути, потрібно було постійне надавлювання у діапазоні від 0.41 до 15.1 грамів). Відчутний розлад функцій, визваний хворобливими подразниками, вимірювали за допомогою реєстрації різних надавлювань, при яких щури відсмикували уражену лапу під впливом градуйованих подразнень, у відповідності до моделі С.Р.Чаплана та інших (5.К.СНАРІ АМ еї а, У.Мешговсі.Ме(й. 53 55-65, 1994). Тварини реагували при надавлюванні 12 - 15 грамів на кожну неуражену лапу, у той час як у моделі Кіма та Чанга тварини реагували при надавлюванні 1 - З грамів на кожну уражену лапу. Для щурів, включених у це дослідження, не враховували випадки, коли вони реагували при надавлювані від 4 грамів або менше на уражену лапу протягом 7 днів після хірургічної операції.
Три дози топірамату (3, 10 та ЗОмг/кг) досліджували на пероральну активність проти невропатичного болю у с
Моделі Кіма та Чанга; пероральну дозу препарату ОСТКАМ" м (гідрохлорид трамадолу, бомг/кг) використовували як позитивний показник (0. ВІАМ еї аї., Апаідезіа 2 57-62, 1966). Як очікувалось, гідрохлорид трамадолу і) (бомг/кг, пероральне введення) знижував чутливість уражених лап у щурів моделі Чанга від 3.0 грамів до пікового значення 13.9 грамів протягом 2 годин після введення дози препарату; чутливість на рівні 4.6 грамів поверталася назад через 8 годин (п-4). Топірамат (ЗОмг/кг, пероральне введення) також знижував чутливість Ге) уражених лап у щурів моделі Чанга від 3.0 грамів до пікового значення 8.9 грамів протягом 1 години ; чутливість до рівня 6.3 грамів поверталася назад повільно через 8 годин та залишалася на рівні 5.6 грамів юю через 24 години після введення дози препарату (п-4). Малі дози топірамату були менш ефективними, змінюючи сі чутливість до максимального значення 2.9 грамів протягом 4 годин (Змг/кг, пероральне введення) та 5.2 грамів протягом 8 годин (1Омг/кг, пероральне введення), проте ці ефекти вважалися незначними у цьому дослідженні со (п-4 у кожному іспиті). «І
Довготривала ефективність дії топірамату проти розладу функцій, визваного хворобливими подразниками, яку досліджували на тваринній моделі невропатичного болю, відображає, що топірамат може бути корисним для лікування невропатичного болю у людини. «
Для лікування невропатичного болю сполуку формули | можна вводити пероральне середньостатистичній дорослій людині у добовій дозі в діапазоні приблизно від 50 до 400 міліграмів, звичайно у два роздільних - с прийоми. Дозова одиниця препарату містить приблизно від 25 до 200 міліграмів активнодіючої речовини. ц Для отримання фармацевтичних композицій у відповідності з даним винаходом одну або більшу кількість "» сульфаматних сполук формули | ретельно перемішують з фармацевтичною основою, у відповідності З загальновідомими методами фармацевтики, де основа може мати різноманітну форму у залежності від призначення - пероральної, супозиторіальної чи парентеральної. При виготовленні композицій для застосування ьч у пероральній формі можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні засоби. Так, при виготовленні рідких препаратів для перорального застосування (наприклад, суспензій, еліксирів та розчинів) придатні основи со та добавки включають воду, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники та їм подібні ко речовини; при виготовленні твердих препаратів для перорального застосування (наприклад, порошків, капсул та таблеток) придатні основи та добавки включають крохмалі, цукри, розбавлювачі, грануляти, змащувачі, сполучні і-й речовини, подрібнювачі та їм подібні. Завдяки своїй легкості у застосуванні, таблетки та капсули являють 4) собою найбільш зручні форми препарату, і для їх виготовлення використовують тверді фармацевтичні основи.
За бажанням таблетки за допомогою стандартних методів можуть бути покриті цукровою оболонкою або такою, що розчиняється у тонкому кишечнику. Суспозиторії можна отримати, у цьому випадку як основу можна використовувати масло какао. Для парентеральних форм основою звичайно є стерильна вода, але з метою надання додаткової розчинності або для консервації розчину можна додавати інші інгредієнти. При виготовленні о ін'єкційних суспензій використовуються придатні рідкі формоутворювачі, суспензуючі агенти та подібні їм іме) речовини. На цей час топірамат використовується для перорального прийому у вигляді круглих таблеток, які містять 25 міліграмів, 100 міліграмів або 200 міліграмів активнодіючої речовини. Таблетки також вміщують бо наступні неактивні компоненти: гідровану лактозу, прежелатинізований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль-гліколят натрію, стеарат магнію, очищену воду, карнаубський віск, гідроксипропіл-метилцелюлозу, діоксид титану, поліетиленгліколь, синтетичний оксид заліза та полісорбат - 80.
Фармацевтична композиція, як описана цим винаходом, містить на 1 дозову одиницю, наприклад, таблетку, капсулу, порошок для ін'єкцій, чайну ложку, супозиторій та їм подібні, приблизно від 25 до 200 міліграмів 65 активнодіючої речовини.
Claims (4)
1. Спосіб лікування невропатичного болю, який полягає у призначенні ссавцю, ураженому цим 2 захворюванням, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1): х снгОоБоОМНА, В шк 70 п 8; На де Х являє собою групу СН» або кисень; Ку являє собою водень або алкіл; а К»о, Кз, Ка та Ке5 являють собою незалежно один від одного атом водню або низькомолекулярний алкіл та, коли Х являє собою групу СН», Ку та К5 можуть бути алкеновими групами, об'єднаними так, що вони утворюють бензольне кільце, а коли Х являє собою кисень, тоді К о та Кз та/або К, та Кр разом можуть бути метилендіоксигрупами наступної формули (І): ' ре В; о0- то (8) де Ке та К7 є однаковими або різними і являють собою атом водню, низькомолекулярний алкіл або алкіл, та об'єднані так, що вони утворюють циклопентилове або циклогексилове кільце.
2. Спосіб за пунктом 1, у якому сполука формули І являє собою топірамат. (Се)
3. Спосіб за пунктом 1, у якому терапевтично ефективна кількість сполуки формули | складає приблизно від ю 50 до 400 міліграмів.
4. Спосіб за пунктом 1, у якому кількість сполуки формули | складає приблизно від 25 до 200 міліграмів. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ж науки України. -
с . и? щ» (ее) іме) с 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2768796P | 1996-10-08 | 1996-10-08 | |
| PCT/US1997/012350 WO1998015270A1 (en) | 1996-10-08 | 1997-07-16 | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA48256C2 true UA48256C2 (uk) | 2002-08-15 |
Family
ID=21839205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99041953A UA48256C2 (uk) | 1996-10-08 | 1997-07-16 | Спосіб лікування невропатичного болю |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0932400B1 (uk) |
| JP (1) | JP4097294B2 (uk) |
| KR (1) | KR100496934B1 (uk) |
| CN (1) | CN1105559C (uk) |
| AP (1) | AP1513A (uk) |
| AT (1) | ATE226071T1 (uk) |
| AU (1) | AU725570B2 (uk) |
| BR (1) | BR9712503A (uk) |
| CA (1) | CA2267945C (uk) |
| CZ (1) | CZ296525B6 (uk) |
| DE (1) | DE69716453T2 (uk) |
| DK (1) | DK0932400T3 (uk) |
| ES (1) | ES2187795T3 (uk) |
| HU (1) | HU225031B1 (uk) |
| IL (1) | IL129276A (uk) |
| NO (1) | NO321390B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334981A (uk) |
| PT (1) | PT932400E (uk) |
| RU (1) | RU2175868C2 (uk) |
| SI (1) | SI0932400T1 (uk) |
| SK (1) | SK284271B6 (uk) |
| UA (1) | UA48256C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998015270A1 (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE279921T1 (de) * | 1999-01-19 | 2004-11-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Verwendung von antikonvulsiven derivaten zur behandlung der cluster headache |
| WO2000042995A2 (en) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Use of anticonvulsant derivatives for treating transformed migraine |
| WO2002043731A2 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | University Of Florida | Treatments for neurogenetic disorders, impulse control disorders, and wound healing |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| AU2007253814A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy |
| JP5912269B2 (ja) | 2011-03-11 | 2016-04-27 | ローランド株式会社 | 電子楽器 |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US5998380A (en) * | 1995-10-13 | 1999-12-07 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Treatment of migraine |
-
1997
- 1997-07-16 BR BR9712503-2A patent/BR9712503A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-16 AP APAP/P/1999/001508A patent/AP1513A/en active
- 1997-07-16 AU AU36022/97A patent/AU725570B2/en not_active Ceased
- 1997-07-16 UA UA99041953A patent/UA48256C2/uk unknown
- 1997-07-16 ES ES97932615T patent/ES2187795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-16 RU RU99107566/14A patent/RU2175868C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 HU HU9904294A patent/HU225031B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 EP EP97932615A patent/EP0932400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-16 DE DE69716453T patent/DE69716453T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 KR KR10-1999-7002879A patent/KR100496934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 DK DK97932615T patent/DK0932400T3/da active
- 1997-07-16 PT PT97932615T patent/PT932400E/pt unknown
- 1997-07-16 NZ NZ334981A patent/NZ334981A/xx unknown
- 1997-07-16 SK SK454-99A patent/SK284271B6/sk unknown
- 1997-07-16 AT AT97932615T patent/ATE226071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 CA CA002267945A patent/CA2267945C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 SI SI9730316T patent/SI0932400T1/xx unknown
- 1997-07-16 CN CN97198456A patent/CN1105559C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 WO PCT/US1997/012350 patent/WO1998015270A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-16 JP JP51749098A patent/JP4097294B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 CZ CZ0115799A patent/CZ296525B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 IL IL12927697A patent/IL129276A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-06 NO NO19991621A patent/NO321390B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA53655C2 (uk) | Спосіб лікування ожиріння | |
| KR100758609B1 (ko) | 트라마돌 화합물 및 항경련 약물을 포함하는 조성물 | |
| UA48256C2 (uk) | Спосіб лікування невропатичного болю | |
| EP2435019B1 (en) | Dodeca-2e,4e-diene amides and their use as medicaments and cosmetics | |
| JP7366002B2 (ja) | カルバモイルフェニルアラニノール類縁体およびその使用 | |
| UA115968C2 (uk) | Нові композиції для лікування неврологічних захворювань | |
| HUE033180T2 (en) | Peptide compounds for the treatment of difficult to cure epileptic diseases | |
| JP2002518442A (ja) | 偏頭痛及び情動病の治療及び予防用バルプロ酸類似物の用法 | |
| JPWO2017111069A1 (ja) | 止痒剤 | |
| US4128641A (en) | Tetracyclic psychotropic drug | |
| EP3952872B1 (en) | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder | |
| WO2023081897A1 (en) | Isotopically enriched 3,4-methylenedioxy-n-ethylamphetamine (mde) and stereoisomers thereof | |
| WO2023081899A1 (en) | Isotopically enriched n-methyl-1,3-benzodioxolylbutanamine (mbdb) and stereoisomers thereof | |
| WO2023081895A1 (en) | Isotopically enriched analogs of 5,6-methylenedioxy-2-aminoindane (mdai) | |
| EP1487787B1 (en) | Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxyalkyl tetramethylcyclopropane-carboxamide, having anti-epileptic and method for their preparation | |
| Shelton et al. | Simulated abuse of tybamate in man: Failure to demonstrate withdrawal reactions | |
| KR20010101665A (ko) | 신경성 대식증 치료용으로의 항경련성 유도체의 용도 | |
| JP2009520813A (ja) | カルバメート系抗生物質 | |
| KR20200121819A (ko) | 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제 | |
| US20210163404A1 (en) | Novel urea compounds and bioisosteres thereof and their use for treating inflammation and inflammation-related pathologies | |
| US10604476B2 (en) | Fluorinated amide derivatives and their uses as therapeutic agents | |
| JPH04503216A (ja) | 癲癇およびコカイン嗜癖治療用の５―アミノカルボニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン―５，１０―イミン | |
| Schmauss et al. | Clinical Investigation on the Importance of NE-Reuptake Inhibition for Antidepressive Efficacy: Oxaprotiline versus its R-enantiomer CGP 12-103/A | |
| CZ20013011A3 (cs) | Léčivo pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu | |
| EP0352652B1 (de) | Verwendung von Imexon als Immunsuppressivum |