JPH04503216A - 癲癇およびコカイン嗜癖治療用の5―アミノカルボニル―5H―ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン―5,10―イミン - Google Patents
癲癇およびコカイン嗜癖治療用の5―アミノカルボニル―5H―ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン―5,10―イミンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
癲廓およびコカイン嗜癖治療用の5−アミノカルボニル−5H−ジベンゾ[a、
dl シクロヘプテ>−5,10−イミン
発明の分野
本発明は臨床神経学の分野におけるものであり、具体的にはriamまたは部分
(症候)癩病の患者を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発
明は、コカイン中毒に罹っている患者の薬物渇望を治療するための化合物、組成
物および方法にも関する。
発明の背景
癩病は頭蓋内または頭蓋外の原因による過度の一時的な神経単位の発射の症状で
あり、臨床的には間欠的な症状の発現であって、再発し易く、運動、挙動、知覚
および/または意識を妨害することを特徴とする。癲廓の過度の神経単位の発射
に関わる正確な機構は未知のままである。神経組織は電子的により興奮し易く、
この興奮性は多くの要因によって影響される。発作を起こす過度の神経単位の発
射を経験するとの相対的な性向を有する個人は、脳の発作閾値と呼ばれる。正常
人では閾値が高く且つ異常な神経単位活性の期間は生じない。閾値が低い個人は
周期的にtiamの発作に伴う症状が発現する。この発作の原因は、細胞のイオ
ン勾配または興奮性で且つ阻害性神経単位の伝達物質系における固有の異常によ
る神経単位に残っている電位の低下から起こり得る。発作の伝播は、外傷性、伝
染性、脈管系または腫瘍形成性の原因による抑制ニューロンに対する障害によっ
て増強されることがある。ニューロンの過剰興奮性は、発熱、低酸素、低血糖、
水分過剰、アルカローシス、パルピッレートの投薬中止またはアルコール中毒に
よって引き起こされる慢性的作用であることもできる。更に、痙学薬、電機ショ
ック、聴覚または視覚刺激薬および肉体的および感情的ストレスによって誘発さ
れることもある。
癩病の制御に用いられる製剤は、アクリジン、アンフェタミン、パルピッレート
、カルバメート、ベンゾジアゼピン、酪酸誘導体、グルタミン酸誘導体、バルプ
ロン酸誘導体、尿素、ヒダントイン、オキサゾリジンジオン、スクシンイミド、
スルホンアミドおよびヒドラゾンのような各種の化学的群に分類されるが、これ
らに限定されるものではない(J、A、 Vlda、’^ntjcOnVuls
ants ’^cade1c Press、ニューヨーク、1977年を参照さ
れたい。)痙ψ性の発作は、脳において(主要な病巣(pria+ary ro
cll)において)局所的に生じて、他の領域に伝播することが見出されている
。はとんどの抗痙章薬の作用の様式には、主要な病巣における前痙章性刺激の抑
制または過剰な電気的作用の他の脳の領域への伝播の抑制が挙げられる
((F、 Morrell 、 W、 Bradley and M、 Pta
she。
Neurology、 9.492 (1959)を参照されたい)。臨床的に
有用な抗痙彎薬の多くは環状ウレイド構造を有する。
環状ウレイド
これらには、重要な薬剤であるフェノバルビクールおよびジフェニルヒダントイ
ン(ダイラチン)が挙げられる。環状ウレイド構造を持たない他の臨床的に重要
な薬剤は、ブリミドン、ベンゾジアゼピンおよびカルバムアプリミドン ベンゾ
ジアゼピン 力ルバムアゼピン力ルバムアゼビン(5−カルバミル−5H−ジベ
ンゾ[b、f]アゼピン)は、複雑な局所的および全身性の強直性−間代性の発
作の治療の主要な抗痙章薬である。
カルバムアゼピンは、他の薬剤による治療では満足な治療効果が見られなかった
患者に用いられることが多い。
これは良好な活性を示し、急性および運動毒性が低い。
これは骨髄抑制に関係すると考えられていたが、毒性を示すほどの過剰投与の報
告は一例に過ぎなかった。カルバムアゼビンの低毒性はその生物学的利用能が低
いことによるものと考えられる。
最近の研究によれば、カルバムアゼピンはコカイン常用者におけるコカイン嗜癖
を制止する能力を有する可能性があることが報告されている。ある研究では、こ
の医薬を服用している麻薬常用者の59%は、プラシボを服用した者が17%で
あったのに比較して、所定期間コカインを絶つことができた。
最近、新規な構造を有する新規な抗痙拳薬であるMK−801は、病巣の発作お
よび主要な全身性化した発作に対して極めて有用であることが判った。MK−8
01は一般に禁止されている抗痙寧薬のほとんどに共通する通常の鎮静性の副作
用をほとんど持たない(Cl ineschgidLegal ら、Drug
Dev、 Res、、 2.123 (1982)) 、臨床的試用での患者の
幾人かにおける精神障害は、中枢神経におけるフェンシフリジン結合部位に対す
るこの薬物の親和性が高いことによるものと考えられる。
MK−801
発明の説明
癲廓の発作の制御およびコカイン常用者における薬物渇望の減少は、式1
式1
(式中、RおよびR2はそれぞれ、ヒドリド、1〜約20個の炭素原子を有する
直鎖または分岐したアルキル基、2〜約20個の炭素原子を有するアルケニル基
、2〜約20個の炭素原子を有するアルキニル基、3〜約8個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基、3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルケニル基から独
立に選択され、且つ、RおよびR2は一緒になって2〜約8個の炭素原子を有す
るNを含有する環状構造を形成することができ、これらの基はいずれもアルキル
、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、チオ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノまたはメルカプト
から選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、R
3およびR4はヒドリド、ハロ、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分
岐したアルキル基、2〜約10個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜約10
個の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、
アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルおよびメルカプトから独立に選択さ
れ、R5はヒドリド、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアル
キル基、2〜約10個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜約10個の炭素原
子を有するアルキニル基、ヒドロキシル、フェニル、ハロアルキル、アミノアル
キル、1−フェニルメチル、2−フェニルエチルおよびアルコキシから選択され
、RおよびR5は一緒になって2個の窒素原子を含み2〜約6個の炭素原子を有
する環状構造を形成することができ、これらのいずれもアルキル、オキソ、チオ
、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ハロアルキル
およびチオによって場合により置換されていてもよい)
によって表わされる5−アミノカルボニル−5H−ジベンゾ[a、dl シクロ
へブテン−5,10−イミンの群の化合物またはその薬学上許容可能な塩の有効
量で処理することによって提供される。
式1を有する化合物の好ましい群は、RoおよびR2のそれぞれがヒドリド、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシまたはフェニルから独立に選択され、R3およ
びR4のそれぞれがヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、チオ、メルカプト、アミノ、アルキル
アミノから独立に選択され、R5がヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミノアルキルから選択される
ものである。
ヒドリドという用語は、例えば炭素原子または窒素原子に結合して第一級または
第二級アミノ基を形成することができる単一の水素原子(H)を表わす。「アル
キル」という用語が、単独でまたは「ハロアルキル」または「アルキルアミノ」
のような他の用語の中に用いられる場合には、「アルキルjという用語は1〜約
10個の炭素原子を有する直鎖または分岐した基を包含する。好ましいアルキル
基は、1〜約5個の炭素原子を有する「低級アルキルj基である。「シクロアル
キル」という用語は、シクロプロピルおよびシクロブチルのような3〜約10個
の炭素原子を有する基を包含する。「ハロアルキル」という用語は、1個以上の
アルキル炭素原子が1個以上のハロゲン原子、好ましくはフルオロ、クロロおよ
びブロモから選択される原子で置換されている基を包含する。具体的には、「ハ
ロアルキル」という用語は七ノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロア
ルキル基である。ポリハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、2,2.2−
)リフルオロエチルおよびペルフルオロエチルである。「アルケニル」という用
語は、2〜約10個の炭素原子を有し且つ少なくとも1個の二重結合を含む直鎖
または分岐した基を包含する。「アルキニル」という用語は、2〜約10個の炭
素原子を有し且つ少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐し
た基を包含する。「アルコキシ」という用語は、1〜約10個の炭素原子を有す
るアルキル部分を有する直鎖または分岐したオキシを含む基、例えばメトキシ基
、を包含する。アルコキシ基は1個以上のハロ基、例えばフルオロ、クロロまた
はブロモ、で更に置換されてハロアルコキシ基とされてもよい。「アルキルアミ
ノ」という用語は、窒素原子が1〜約10個の炭素原子を有する1〜3個のアル
キル基で置換されていてもよい直鎖または分岐した窒素含有基、例えばN−メチ
ルアミノおよびN。
N−ジメチルアミノ、を包含する。
アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、ローブチル、イソブチル、
tert−ブチル、5ec−ブチル、ネオペンチルおよびn−ペンチルである。
典型的なアルケニル基は1個の不飽和二重結合を有することができ、例えばアリ
ルであり、または複数の二重結合を有することができる。
式1の化合物の群には、記載された化合物の互変異性形、異性形、例えばジアス
テレオマーおよびその薬学上許容可能な塩が包含される。薬学上許容可能な酸付
加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸の
ような無機酸、およびマレイン酸、琥珀酸およびクエン酸のような有機酸が挙げ
られる。
式1の化合物は、下記の一般的手法によって調製することができる。
前記の工程図について説明すれば、既知および/または容易に入手できるラセミ
または光学活性なC5−未置換−10,11−ジヒドo−5H−ジベンゾ[a、
d〕シクロへブテン−5,10−イミンをN−tert−ブチルホルムアミジン
誘導体に転換する。これは、高温(110℃)で酸触媒、一般的には硫酸アンモ
ニウム、の存在下にて市販の試薬であるN’−tert−ブチル−N、N−ジメ
チルホルムアミジンと反応させることによって好都合に行われる。第二に、室温
または5℃で無水のエーテル性溶媒中でN−tert−ブチルホルムアミジン誘
導体を5ec−ブチルリチウムで処理した後、エチルクロロホルメートで処理す
る。これによって、C5−置換エチルエーテルが形成される。化学的工程におけ
る次の段階は、親環系の窒素原子からtert−ブチルホルムアミジン残基の脱
離である。これは、エタノール性硫酸中で加熱することによって行われ、5−エ
トキシルカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a、d] シク
ロへブテン−5,10−イミンを生じる。化学合成における最終段階は、エステ
ル官能基のアミド基による置換である。これは、エステルをメタノール中で適当
なアミン誘導体と共に加温することによって行われる。触媒量のシアン化ナトリ
ウムが存在すると、この反応が促進される。N−置換が所望ならば、第二級アミ
ンを適当な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて適当なハロゲン化ア
ルキルと反応させることができる。
実施例・ 5−アミノカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a
、d] シクロへブテン−5゜10−イミンの調製
無水トルエン中で10.11−ジヒドロ、−5H−ジベンゾ[a、d] シクロ
へブテン−5,10−イミン(5,18g525.Osmol) 、N’ −t
e r t−ブチル−N。
N−ジメチルホルムアミジン(12,84g %100.osaol )および
若干数の硫酸アンモニウム結晶の混合物を6日間還流加熱した。溶媒を蒸発させ
、粗生成物を7%トリエチルアミン/ヘキサンを溶出溶媒として用いてカラムク
ロマトグラフィによって精製したところ、N−tert=プチルホルムアミジニ
ル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a、d] シクロへブテン−5,
10−イミン(6,98g、 24.1iio1.96%)、融点63〜64℃
を得た。
窒素雰囲気下にあるこの物質(5,110g、 20.0smol)の無水エチ
ルエーテル(150ml)溶液を、5℃で1.25Mの5ec−ブチルリチウム
のシクロヘキサン溶液(20,Oat 、25v+gol)で処理した。深紅色
のアニオンの溶液をこの温度で40分間撹拌した後、エチルクロロホルメート(
2,40at 、25.Osmol)で処理した。溶液の色は直ちに淡黄色に変
化し、反応混合物をガスクロマトグラフィ分析を行ったところ、出発物質は完全
に消費されていた。
反応混合物をエタノール(100if)およびH2S04(0,58ml 、1
0.0in+ol)で処理し、エーテルを減圧で留去した。エタノール性溶液を
還流温度で4時間加温した後、0.5 N HCl (100ml)で希釈し、
E t 20 (3xloo)で抽出した。水性部分にl N NaOHを加え
てアルカリ性にして、E t 20 (3x 100 )で抽出した。纏めた有
機部分をH20(100ml)で1回洗浄した後、KCO上で乾燥し、濃縮乾固
すると、5−エトキシルカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[
a、d] シクロへブテン−5,10−イミン(3,37g。
12、IIl+mol、60%)を得た。塩酸塩は第二級アミンのエーテル溶液
中に無水HCIガス流を通じることによって形成した、融点229〜230℃。
前記のアミノエステル(0,53g、 1.90a+mol)とシアン化ナトリ
ウム(10B )とを、5℃でアンモニアガスで予め飽和しておいた無水メタノ
ール(40if )に溶解し、これを封管中で60℃で40時間加温した。5℃
まで冷却した後、形成された固形物を濾別し、H2Oで洗浄し、風乾すると、5
−アミノカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a、d] シク
ロへブテン−5゜10−イミン(0,25g Sl、0ml1ol )を得た。
濾液をCH2CI 2 (3x 50)で抽出し、有機溶液を乾燥しくK2CO
3)、減圧で蒸発させたところ、追加量の表記化合物(0,19g 、 0.7
6si+ol)を得た。−緒にした試料をエタノールから再結晶したところ、分
析的に純粋な物質(O40g 、 15s+so1.78%)を得た。融点23
5〜236℃。
表1は、式1を有する最も興味深い20種類の具体的な化合物のリストである。
表1における化合物1の調製は、前記の実施例に詳細に記載している。化合物2
〜20も同様に前記の一般的合成法にしたがって調製することができる。
表1
表1(続き)
予防療法によって示される化合物は、通常は0.1■g〜化合物1を食塩溶液キ
ャリヤーを用いて雄CF−1型マウス(20〜25g)に腹腔内投与した。それ
ぞれの化合物の6段階の異なる投与量を投与しかつそれぞれの投与量で8匹のマ
ウスを処理することによって、投与効果の挙動を決定した。15分後に、マウス
の角膜に電気ショック(30mA 、 50 Hz 、 0.1秒間)を加えた
。ED5oおよび50%の動物における痙章の持続性伸筋成分を除去する薬剤の
95%信頼区間(95%confidence 1ntervals)をリッチ
フィールド(Litchfield)とウイルコキソン(Vilcoxon)の
方法(J、 Pharsacol、 Exp、 Ther、、 1949゜96
、99)によって計算した。薬剤によって誘発される運動毒性を、垂直に回転し
たスクリーン上にマウスが止どまる能力を測定する反転スクリーン試験を用いて
検討した。コントロール動物はしがみついていることができる。
化合物1は、最大電気ショックによって誘発される発作に対して保護するための
ED5oが8.9 B/kgであり、運動毒性に対するT D soがマウスで
は50〜55 mg/kgであることを示した。したがって、化合物1の治療係
数(TI)は5.6〜6.2である。
式1の化合物は、経口投与、および静脈内、筋肉内および皮下注射によるなどの
ヒト患者の血流中に化合物を導入することができる任意の手法によって投与する
ことができる。
100■g/ kg体体重日日範囲の一日投与量で投与するのが好ましい。更に
好ましい投与量は1.0〜50 mg / kg体重の範囲である。好適な投与
量は、−日当たりの好適なサブ投与量に分けて投与することができる。
幾つかの急性医療の場合には、式1の化合物は単独で投与することができるが、
活性化合物は通常は薬学上許容可能な配合物で投与される。このような配合物は
、活性化合物を1種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と共に含
むことができる。他の治療剤が配合物に含まれていてもよい。薬学上許容可能な
キャリヤーまたは希釈剤は、好ましくない副作用なしに活性化合物を放出するの
に好適なビヒクルを提供する。このような配合物における活性化合物は、経口、
経鼻、経頬または舌下、或いは皮下、筋肉内、静脈内または陵内経路のような非
経口投与によって放出することができる。活性化合物は、皮下に移植した配合物
を制御して放出することによって放出してもよい。
経口投与のための配合物は1種類以上の潤滑剤、防腐剤、界面活性または分散剤
と共に、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤中
に活性化合物を分散させて含むカプセルの形態であってもよい。このようなカプ
セルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物の配置
において提供されるように制御された放出配合物を含むことができる。
非経口投与のための配合物は、水性または非水性の等張で滅菌した注射溶液また
は懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与のため
の配合物において用いるための前記のキャリヤーまたは希釈剤の1種類以上を有
する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。
本発明を特殊な態様について記載してきたが、これらの態様の詳細は限定的なも
のと解釈すべきではない。各種の同等なもの、変化、改質物は、本発明の精神ま
たは範囲から離反することなく作成することができ、かかる同等名態様は本発明
の一部であると理解される。
補正書の翻訳文提出書(特許法第184条の8)平成 3 年 11月 11日
h」
Claims (21)
- 1.下記式を有する化合物またはその薬学上許容可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、1〜約20個の炭素原子を有する直鎖ま たは分岐したアルキル基、2〜約20個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜 約20個の炭素原子を有するアルキニル基、3〜約8個の炭素原子を有するシク ロアルキル基、3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルケニル基から独立に選 択され、且つ、R1およびR2は一緒になって2〜約8個の炭素原子を有するN を含有する環状構造を形成することができ、前記の基はいずれもアルキル、ハロ アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキ シ、チオ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノまたはメルカブトから選 択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、R3およ びR4はヒドリド、ハロ、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐した アルキル基、2〜約10個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜約10個の炭 素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルコ キシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルおよびメルカブトから独立に選択され、R 5はヒドリド、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基 、2〜約10個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜約10個の炭素原子を有 するアルキニル基、ヒドロキシル、フェニル、ハロアルキル、アミノアルキル、 1−フェニルメチル、2−フェニルエチルおよびアルコキシから選択され、R1 およびR5は一緒になって2個の窒素原子を含み2〜約6個の炭素原子を有する 環状構造を形成することができ、これらのいずれもアルキル、オキソ、チオ、ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ハロアルキルおよ びチオによって場合により置換されていてもよい)
- 2.R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルコキシ またはフェニルから独立に選択され、R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、ア ルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、 シアノ、チオ、メルカブト、アミノ、アルキルアミノから独立に選択され、R5 はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、 フェニルおよびアミノアルキルから選択される、請求の範囲第1項に記載の化合 物。
- 3.R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニ ルから独立に選択され、R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、ハロ 、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルアミ ノから独立に選択され、R5はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキル 、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミノアルキルから選択される、請 求の範囲第2項に記載の化合物。
- 4.5−アミノカルボニル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘブテン−5,1 0−イミンである、請求の範囲第3項に記載の化合物。
- 5.癩■の発作を治療または予防するための化合物の治療上有効量と薬学上許容 可能なキャリヤーまたは希釈剤とを含んで成る薬学組成物であって、前記の化合 物が下記式を有する化合物またはその薬学上許容可能な塩の群から選択されるこ とを特徴とする、組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、1〜約20個の炭素原子を有する直鎖ま たは分岐したアルキル基、2〜約20個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜 約20個の炭素原子を有するアルキニル基、3〜約8個の炭素原子を有するシク ロアルキル基、3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルケニル基から独立に選 択され、且つ、R1およびR2は一緒になって2〜約8個の炭素原子を有するN を含有する環状構造を形成することができ、前記の基はいずれもアルキル、ハロ アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキ シ、チオ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノまたはメルカブトから選 択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、R3およ びR4はヒドリド、ハロ、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐した アルキル基、2〜約10個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜約10個の炭 素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルコ キシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルおよびメルカブトから独立に選択され、R 5はヒドリド、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基 、2〜約10個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜約10個の炭素原子を有 するアルキニル基、ヒドロキシル、フェニル、ハロアルキル、アミノアルキル、 1−フェニルメチル、2−フェニルエチルおよびアルコキシから選択され、R1 およびR5は一緒になって2個の窒素原子を含み2〜約6個の炭素原子を有する 環状構造を形成することができ、これらのいずれもアルキル、オキソ、チオ、ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ハロアルキルおよ びチオによって場合により置換されていてもよい)
- 6.R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルコキシ またはフェニルから独立に選択され、R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、ア ルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、 シアノ、チオ、メルカブト、アミノ、アルキルアミノから独立に選択され、R5 はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、 フェニルおよびアミノアルキルから選択される、請求の範囲第5項に記載の組成 物。
- 7.R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニ ルから独立に選択され、R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、ハロ 、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルアミ ノから独立に選択され、R5はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキル 、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミノアルキルから選択される、請 求の範囲第6項に記載の組成物。
- 8.5−アミノカルボニル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘブテン−5,1 0−イミンである、請求の範囲第8項に記載の化合物。
- 9.前記の化合物がコカイン常用による薬物嗜癖の治療のために選択される、請 求の範囲第5項に記載の組成物。
- 10.前記の化合物がコカイン常用による薬物嗜癖の治療のために選択される、 請求の範囲第6項に記載の組成物。
- 11.前記の化合物がコカイン常用による薬物嗜癖の治療のために選択される、 請求の範囲第7項に記載の組成物。
- 12.前記の化合物がコカイン常用による薬物の嗜癖の治療のために選択される 、請求の範囲第8項に記載の組成物。
- 13.哺乳類における癩■の発作を治療し且つ制御するための方法であって、癩 ■の発作を起こし易い哺乳類を、下記式を有する化合物またはその薬学上許容可 能な塩の有効量で処理することを特徴とする方法。 (式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼ R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、1〜約20個の炭素原子を有する直鎖ま たは分岐したアルキル基、2〜約20個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜 約20個の炭素原子を有するアルキニル基、3〜約8個の炭素原子を有するシク ロアルキル基、3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルケニル基から独立に選 択され、且つ、R1およびR2は一緒になって2〜約8個の炭素原子を有するN を含有する環状構造を形成することができ、前記の基はいずれもアルキル、ハロ アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキ シ、チオ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノまたはメルカブトから選 択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、R3およ びR4はヒドリド、ハロ、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐した アルキル基、2〜約10個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜約10個の炭 素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルコ キシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルおよびメルカブトから独立に選択され、R 5はヒドリド、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基 、2〜約10個の炭素原子を有するアルケニル基、2〜約10個の炭素原子を有 するアルキニル基、ヒドロキシル、フェニル、ハロアルキル、アミノアルキル、 1−フェニルメチル、2−フェニルエチルおよびアルコキシから選択され、R1 およびR5は一緒になって2個の窒素原子を含み2〜約6個の炭素原子を有する 環状構造を形成することができ、これらのいずれもアルキル、オキソ、チオ、ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ハロアルキルおよ びチオによって場合により置換されていてもよい)
- 14.R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルコキ シまたはフェニルから独立に選択され、R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、 アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ 、シアノ、チオ、メルカブト、アミノ、アルキルアミノから独立に選択され、R 5はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ 、フェニルおよびアミノアルキルから選択される、請求の範囲第13項に記載の 組成物。
- 15.R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェ ニルから独立に選択され、R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、ハ ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルア ミノから独立に選択され、R5はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキ ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミノアルキルから選択される、 請求の範囲第14項に記載の組成物。
- 16.5−アミノカルボニル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘブテン−5, 10−イミンである、請求の範囲第15項に記載の化合物。
- 17.コカイン常用による薬物嗜癖の治療のための請求の範囲第13項に記載の 方法。
- 18.コカイン常用による薬物嗜癖の治療のための請求の範囲第14項に記載の 方法。
- 19.コカイン常用による薬物嗜癖の治療のための請求の範囲第15項に記載の 方法。
- 20.コカイン常用による薬物嗜癖の治療のための請求の範囲第16項に記載の 方法。
- 21.請求の範囲第1項に記載の化合物の製造法。
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