DE69026936T2

DE69026936T2 - 5-aminocarbonyl-5h-dibenzo-a,d]cyclohepten-5,10-imine zur behandlung von epilepsie und kokainsucht

Info

Publication number: DE69026936T2
Application number: DE69026936T
Authority: DE
Inventors: Arthur E. Potomac Md 20854 Jacobson; Mariena V. Rockville Md 20851 Mattson; James A. Indianapolis In 46254 Monn; Kenneth C. Bethesda Md 20892 Rice; Michael A. Columbia Md 21046 Rogawski; Andrew Crofton Md 21114 Thurkauf; Shunichi Bethesda Md 20892 Yamaguchi
Original assignee: US Department of Health and Human Services; US Department of Commerce
Current assignee: US Department of Health and Human Services; US Department of Commerce
Priority date: 1989-05-09
Filing date: 1990-03-23
Publication date: 1997-01-16
Anticipated expiration: 2010-03-24
Also published as: JP2798628B2; CA2053247A1; DK0472526T3; CA2053247C; AU637364B2; EP0472526A1; JPH04503216A; WO1990013297A1; ATE137752T1; EP0472526A4; JPH08157474A; DE69026936D1; JPH07119224B2; AU5339690A; ES2091820T3; EP0472526B1

Description

Diese Erfindung betrifft das Gebiet der klinischen Neurologie, und sie bezieht sich genauer auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Patienten mit allgemeiner Epilepsie oder partieller (symptomatischer) Epilepsie. Diese Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Drogensucht bei kokainsüchtigen Patienten.
Epilepsie ist ein Symptom von übermäßiger zeitweiliger neuronaler Entladung, die auf intrakraniale oder extrakraniale Ursachen zurückzuführen ist; sie ist klinisch durch diskrete Zustände gekennzeichnet, die zum Wiederauftreten neigen, wobei eine Störung der Bewegung, des Verhaltens, der Wahrnehmung und/oder des Bewußtseins eintritt. Die genauen Mechanismen, die an der übermäßigen neuronalen Entladung bei Epilepsie beteiligt sind, sind unbekannt. Das Nervengewebe ist elektronisch erregbar, und diese Erregbarkeit wird durch viele Faktoren beeinflußt. Die relative Tendenz von einzelnen Personen, einer übermäßigen neuronalen Entladung zu unterliegen, die zu Anfällen führt, wird als der Anfallsschwellwert des Gehirns bezeichnet. Normale Einzelpersonen, die einen hohen Schwellwert besitzen, unterliegen niemals anomalen Zeitabschnitten neuronaler Aktivität. Einzelpersonen mit niedrigem Schwellwert werden periodisch diesen mit epileptischen Anfällen verbundenen Zuständen unterliegen. Die Ursachen der Anfälle können ein erniedrigtes neuronales Ruhepotential sein, das auf angeborene Anomalien bei zellulären Ionengradienten oder bei erregenden oder inhibitorischen neuronalen Transmittersystemen zurückzuführen ist. Die Anfallsausweitung kann auch durch Schädigung von inhibitorischen Neuronen aufgrund traumatischer, ansteckender, vaskulärer oder neoplastischer Ursachen verstärkt werden. Die Übererregbarkeit von Neuronen kann auch eine durch Pyrexie, Hypoxie, Hypoglykämie, Hyperhydratation, Alkalose, Entzug von Barbituraten oder Alkoholismus verursachte chronische Wirkung sein. Weiterhin können Anfälle durch krampfauslösende Mittel, elektrischen Schock, akustischen oder visuellen Stimulus und körperlichen und emotionalen Stress induziert werden.
Für die Kontrolle von Epilepsie verwendete pharmazeutische Mittel fallen in eine Vielfalt von chemischen Klassen einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Acridine, Amphetamine, Barbiturate, Carbamate, Benzodiazepine, Buttersäurederivate, Glutaminsäurederivate, Valproinsäurederivate, Hamstoffe, Hydantolne, Oxazolidindione, Succinimide, Sulfonamide und Hydrazone [siehe J. A. Vida, "Anticonvulsants", Academic Press, New York, 1977]. Man hat gefunden, daß Krampfanfälle lokal (von primären Focii) im Gehirn ausgehen und auf andere Bereiche übergehen. Die Wirkungsweise der meisten gegen die Auslösung von Krämpfen gerichteten Medikamente umfaßt entweder die Suppression des krampfauslösenden Stimulus in dem primären Focus oder Inhibition der Ausweitung der übermäßigen elektrischen Aktivität auf andere Gehirnregionen [siehe F. Morell, W. Bradley und M. Ptashe, Neurology, 9, 492 (1959)]. Die Mehrheit der klinisch verwendbaren, gegen die Auslösung von Krämpfen gerichteten Mittel haben eine zyklische Ureidstruktur. Cyclisches Ureid
Diese schließen die wichtigen Medikamente Phenobarbital und Diphenylhydantoin (Dilantin) ein. Andere klinisch wichtige Verbindungen, die keine zyklische Ureidstruktur besitzen, sind Primidon, Benzodiazepine und Carbamazepin. primidon benzodiazepine carbamazepin
Carbamazepin (5-Carbamyl-5H-dibenzo[b,f]azepin] ist ein bedeutendes gegen die Auslösung von Krämpfen gerichtetes Medikament bei der Behandlung von komplexen partiellen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen. Carbamazepin wird häufig bei Patienten verwendet, die auf die Behandlung mit anderen Mitteln nicht zufriedenstellend reagiert haben. Es zeigt gute Wirksamkeit und eine niedrige akute und motorische Toxizität. Obwohl es bei Knochenmarksuppression beteiligt zu sein scheint, ist nur ein Fall einer toxischen Überdosis berichtet worden. Die niedrige Toxizität von Carbamazepin könnte auf dessen niedrige Bioverfügbarkeit zurückzuführen sein.
Jüngste Studien haben gezeigt, daß Carbamazepin die Fähigkeit besitzen könnte, die Kokainsucht bei Kokainsüchtigen einzuschränken. In einer Studie waren verglichen mit 17%, die ein Placebo erhielten, 59% der die Medikation einnehmenden Süchtigen in der Lage, sich des Kokains für einen vorgeschriebenen Zeitabschnitt zu enthalten.
Kürzlich ist von MK-801, einem neuen gegen die Auslösung von Krämpfen gerichtetem Mittel mit neuer Struktur, eine potentielle Verwendbarkeit für Anfälle lokalen Ursprungs und größeren generalisierten Anfällen gezeigt worden. MK-801 ist grundlegend frei von den gewöhnlichen sedativen Nebenwirkungen, die den meisten der normalerweise verschriebenen gegen die Auslösung von Krämpfen gerichteten Mitteln gemein sind [Clineschmidt et al Drug Dev. Res. 2, 123 (1982)]. Psychologische Störungen bei einigen der Patienten in den klinischen Versuchen können eine Folge der hohen Affinität des Medikamentes zu Phencyclidinbindungsstellen in dem zentralen Nervensystem sein. MK.801
Es ist nun gefunden worden, daß die Kontrolle epileptischer Anfälle und die Verringerung der Drogensucht bei Kokainsüchtigen durch Behandlung mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Klasse der 5-Aminocarbonyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine, dargestellt durch Formel I, bereitgestellt wird: Formel 1
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden und worin R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen werden können, um eine N-enthaltende zyklische Struktur mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen zu bilden, jede der Gruppen wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Oxo, Hydroxyl, Alkoxy, Thio, Alkoxyalkyl, Amino, Halogen, Cyano oder Mercapto, und worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Cyano, Nitro, Halogenalkyl und Mercapto ausgewählt werden und worin R&sub5; aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Phenyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, 1-Phenylmethyl, 2-Phenylethyl und Alkoxy ausgewählt wird und worin R&sub1; und R&sub5; zusammengenommen eine zyklische Struktur bilden, die zwei Stickstoffatome enthält und die 2 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, jede der Gruppen wahlweise durch Alkyl, Oxo, Thio, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Phenyl, Halogenalkyl und Thio substituiert ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy oder Phenyl ausgewählt werden; worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Thio, Mercapto, Amino, Alkylamino ausgewählt werden, worin R&sub5; aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenyl und Aminoalkyl ausgewählt wird.
Die Bezeichnung Hydrido oder Wasserstoff, wie hierin verwendet, bedeutet ein einzelnes Wasserstoffatom (H), das z. B. an ein Kohlenstoffatom oder an ein Stickstoffatom, um eine primäre oder sekundäre Aminogruppe zu bilden, gebunden sein kann. Wo die Bezeichnung "Alkyl" entweder allein oder in anderen Bezeichnungen wie "Halogenalkyl" oder "Alkylamino" verwendet wird, umfaßt die Bezeichnung "Alkyl" lineare oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylgruppen sind "niedrige Alkyl"-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" umfaßt Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl und Cyclobutyl. Die Bezeichnung "Halogenalkyl" umfaßt Gruppen, worin ein oder mehrere der Alkyl-Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogenatomen, bevorzugt aus Fluor, Chlor und Brom ausgewählt, substituiert sind. Spezifisch werden durch die Bezeichnung "Halogenalkyl" Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylgruppen umfaßt. Beispiele eines Polyhalogenalkyls sind Trifluormethyl, 2, 2, 2-Trifluorethyl und Perfluorethyl. Die Bezeichnung "Alkenyl" umfaßt lineare oder verzweigte Gruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und enthalten wenigstens eine Doppelbindung. Die Bezeichnung "Alkinyl" umfaßt lineare oder verzweigte Gruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Die Bezeichnung "Alkoxy" umfaßt lineare oder verzweigte Oxy-enthaltende Gruppen mit Alkylanteilen von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie die Methoxygruppe. Die Alkoxygruppen können weiterhin mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein wie Fluor, Chlor oder Brom, um Halogenalkoxygruppen zu ergeben. Die Bezeichnung "Alkylamino" umfaßt lineare oder verzweigte Stickstoff-enthaltende Gruppen, wo das Stickstoffatom mit 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann wie N-Methylamino und N,N-Dimethylamino.
Spezifische Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, sec-Butyl, Neopentyl und n-Pentyl. Typische Alkenylgruppen können eine ungesättigte Doppelbindung wie Allyl haben oder können eine Vielzahl von Doppelbindungen haben.
Eingeschlossen in der Familie der Verbindungen der Formel I sind die tautomeren Formen der beschriebenen Verbindungen, isomere Formen wie Diastereomere, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure ein.
Verbindungen der Formel I können in Übereinstimmung mit den folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden: Toluol, Rückfluß s-Butyllithium Rückfluß Triethylamin
Mit Bezug auf das vorhergehende Schema werden die bekannten und/oder leicht zugänglichen racemischen oder optisch aktiven an C5-unsubstituierten 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine in ihre N-tert-Butylformadinderivate umgewandelt. Dieses wird bequem durch Reaktion mit einem im Handel erhältlichen Reagens, N'-tert-Butyl-N,N- dimethylformamidin, bei erhöhten Temperaturen (110ºC) in der Gegenwart eines Säurekatalysators, im allgemeinen Ammoniumsulfat erreicht. Zweitens werden die N-tert- Butylformamidinderivate in einem wasserfreien etherischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei 5ºC mit sec- Butyllithium, gefolgt von Ethylchlorformiat, behandelt. Dieses führt zu der Bildung des C5-substituierten Ethylesters. Die nächste Stufe in der chemischen Abfolge ist die Entfernung des tert-Butylformamidinteils von dem Stickstoffatom des Ausgangsringsystemes. Dieses wird durch Erhitzen in ethanolischer Schwefelsäure erreicht und ergibt 5- Ethoxycarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10- imine. Die letzte Stufe in der chemischen Synthese ist der Ersatz der Esterfunktion durch eine Amidgruppe. Dieses wird durch Erwärmen des Esters in Methanol mit dem geeigneten Aminderivat erreicht. Die Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumzyanid erleichtert diese Reaktion. Wenn N-Substitution gewünscht wird, läßt man das sekundäre Amin mit dem geeigneten Alkylhalogengenid in der Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Triethylamin) reagieren.

Beispiel: Herstellung von 5-Aminocarbonyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.

Eine Mischung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-imin (5.18 g, 25.0 mmol), N'-tert-Butyl-N,N- dimethylformamidin (12.84 g, 100.0 mmol) und ein paar Ammoniumsulfatkristallen in wasserfreiem Toluol wurde unter Rückfluß für 6 Tage erwärmt. Verdampfung des Lösungsmittels und Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie unter Verwenden von 7% Triethylamin in Hexanen als Elutionsmittel ergab das N-tert-Butylformamidinyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (6.98 g, 24.1 mmol, 96%): Fp 63-64º.
Eine Lösung dieses Materials (5.80 g, 20.0 mmol) wurde in wasserfreiem Ethylether (150 ml) in einer Stickstoffatmosphäre bei 5ºC mit einer 1,25 M Lösung von sec-Butyllithium in Cyclohexan (20,0 ml, 25 mmol) behandelt. Die tiefrot gefärbte Lösung des Anions ließ man bei dieser Temperatur für 40 Minuten rühren und wurde dann mit Ethylchlorformiat (2.40 ml, 25.0 mmol) behandelt. Die Farbe der Lösung wechselte sofort zu blaßgelb, und eine Gaschromatographieanalyse der Reaktionsmischung bewies den vollständigen Umsatz des Ausgangsmaterials. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethanol (100 ml) und H&sub2;SO&sub4; (0.56 ml, 10.0 mmol) behandelt, und der Ether wurde unter reduziertem Druck verdampft. Die ethanolische Lösung wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erwärmt, dann wurde mit 0,5 N HCl (100 ml) verdünnt und mit Et&sub2;O (3 x 100) extrahiert. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von 1 N NaOH alkalisch gemacht und mit Et&sub2;O (3 x 100) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde einmal mit H&sub2;O (100ml) gewaschen, dann über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und bis zur Trockne konzentriert, wobei sich 5-Ethoxycarbonyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (3,37 g, 12,1 mmol, 60 %) ergab. Das Salz des Hydrogenchlorids wurde mittels Durchleiten eines Stromes von wasserfreiem HCl-Gas durch eine etherische Lösung des sekundären Amins gebildet: Fp 229-230ºC.
Eine Lösung des vorhergenannten Aminoesters (0.53 g, 1.90 mmol) und Natriumzyanid (10 mg) in wasserfreiem Methanol (40 ml), das zuvor bei 5ºC mit Ammoniakgas gesättigt worden war, wurden auf 60ºC in einem abgedichteten Rohr für 40 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf 5ºC wurde der Festkörper, der sich gebildet hatte, abfiltriert, mit H&sub2;O gewaschen und luftgetrocknet, wobei sich 5-Aminocarbonyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (0.25 g, 1.0 mmol) ergibt. Das Filtrat wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 50) extrahiert, der organische Pool wurde getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und bei verringertem Druck eingedampft, wobei sich eine zusätzliche Menge der Titelverbindung (0.19 g, 0.76 mmol) ergibt. Umkristallisation der vereinigten Proben aus Ethanol ergab dann das analytisch reine Material (0.37 g, 1,5 mmol, 78%). Fp 235-236 ºC.
Tabelle I enthält eine Liste von 20 spezifischen Verbindungen der Formel I von besonderem Interesse. Die Herstellung der Verbindung 1 in Tabelle I ist in dem vorhergehenden Beispiel genau beschrieben. Verbindungen 2 bis 20 können ebenso in Übereinstimmung mit dem oben beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt werden. Tabelle 1 Tabelle 1 (fortges.)

Biologische Bewertung

Verbindung 1 wurde intraperitoneal an männliche Mäuse vom CF-1 Typ (20-25 g) in einem Salinelösungsträger verabreicht. Das Dosis-Wirkungs-Verhalten wurde durch die Verabreichung von 6 verschiedenen Dosen bei jeder Verbindung bestimmt, wobei 8 Mäuse bei jeder Dosis behandelt wurden. Nach einem Zeitraum von 15 Minuten wurden die Mäuse einer kornealen Anwendung von Elektroschock (30 mA bei 50 Hz für 0,1 s) unterworfen. Die ED&sub5;&sub0; und 95% Konfidenzintervalle des Medikamentes, welches die tonische Streckmuskelkomponente des Krampfes in 50% der Tiere aufhob, wurde durch das Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96, 99) berechnet. Medikament- induzierte motorische Toxizität wurde unter Verwenden des invertierten Siebtestes, der die Fähigkeit von Mäusen mißt, sich auf einem Sieb festzuhalten, das vertikal gewendet wurde, untersucht. Kontrolltiere dürften fähig sein, sich daran festzuhalten. Verbindung 1 zeigte eine ED&sub5;&sub0; für den Schutz gegen die durch maximalen Elektroschock induzierten Anfälle von 8,9 mg/kg und eine TD50 für die motorische Toxizität von 50-55 mg/kg in Mäusen. So zeigte Verbindung 1 einen therapeutischen Index (TI) von 5,6-6,2.
Verabreichung von Verbindungen der Formel I an Menschen kann durch jede Technik erfolgen, die in der Lage ist, die Verbindungen in den Blutstrom eines Human-Patienten einzuführen, einschließlich oraler Verabreichung und durch intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektionen.
Die durch die prophylaktische Therapie angezeigten Verbindungen werden bevorzugt in einer täglichen Dosis im allgemeinen in dem Bereich von 0,1 mg bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine bevorzugtere Dosierung wird in dem Bereich von 1,0 bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht liegen. Eine geeignete Dosis kann in geeigneten Subdosen pro Tag verabreicht werden.
Die wirksame Verbindung wird gewöhnlich in einer pharmazeutisch annehmbaren Formulierung verabreicht, obwohl in einigen akuten Pflegesituationen eine Verbindung der Formel I allein verabreicht werden kann. Solche Formulierungen können die wirksame Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln umfassen. Andere therapeutische Mittel können auch in der Formulierung vorhanden sein. Ein pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel stellen ein geeignetes Transportmittel für die Verabreichung der wirksamen Verbindung ohne unerwünschte Nebenwirkungen bereit. Die Verabreichung der wirksamen Verbindung kann bei solchen Formulierungen über verschiedene Wege wie oral, nasal, buccal oder sublingual oder durch parenterale Verabreichung wie subkutan, intramuskulär, intravenös oder intradermale Wege erfolgen. Die Verabreichung der wirksamen Verbindung kann auch durch die Verwendung von Formulierungen zur kontrollierter Freisetzung in subkutanen Implantaten erfolgen.
Formulierungen für die orale Verabreichung kann in der Form von Kapseln erfolgen, die die wirksame Komponente in einem Bindemittel wie Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose zusammen mit einem oder mehreren Gleitmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktivem oder dispergierendem Mittel dispergiert enthalten. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung enthalten, die in einer Verteilung der wirksamen Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann.
Formulierungen für parenterale Verabreichung können in der Form von wässrigen oder nichtwässrigen, isotonen, sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen sein. Diese Lösungen oder Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granula mit einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel, aufgeführt bei dem Verwenden in den Formulierungen zur oralen Verabreichung, hergestellt werden.
Obwohl diese Erfindung in Bezug auf spezifische Ausführungen beschrieben worden ist, sollen die Details dieser Ausführungen nicht als Einschränkungen verstanden werden. Verschiedene Äquivalente, Änderungen und Modifikationen können gemacht werden, ohne den Rahmen dieser Erfindung zu verlassen, und es ist selbstverständlich, daß solche äquivalenten Ausführungen Teile dieser Erfindung sind.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel (I):

oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung,

worin:

R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Cyano, Nitro, Thio, Halogenalkyl und Mercapto ausgewählt werden; und

R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; ausgewählt werden, so daß entweder:

(i) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig aus Wasserstoff, unsubstituierten oder substituierten linearen oder verzweigten Alkylgruppen, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, unsubstituierten oder substituierten Alkenylgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, unsubstituierten oder substituierten Alkinylgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, unsubstituierten oder substituierten Cycloalkylgruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, und substituierten oder unsubstituierten Cycloalkenylgruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, ausgewählt werden und die Substituenten R&sub1; und R&sub2; aus Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Oxo, Hydroxy, Alkoxy, Thio, Alkoxyalkyl, Amino, Halogen, Cyano und Mercapto ausgewählt werden; und

R&sub5; aus Wasserstoff, unsubstituierten oder substituierten linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituierten oder substituierten Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, 1-Phenylmethyl, 2-Phenylethyl und Alkoxy ausgewählt wird und die Substituenten von R&sub5; aus Alkyl, Oxo, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Phenyl, Halogenalkyl und Thio ausgewählt werden; oder

(ii) R&sub1; und R&sub2;, die wie in (i) oben beschrieben ausgewählt werden, zusammen mit dem Stickstoff, an den R&sub1; gebunden ist, eine Stickstoff-enthaltende heterozyklische Gruppe bilden, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome hat; und

R&sub5; ausgewählt wird wie in (i) oben beschrieben; oder

(iii) R&sub2; wie oben in (i) beschrieben ausgewählt wird; R&sub1;, das wie oben beschrieben ausgewählt wird, und R&sub5;, das wie oben in (i) beschrieben ausgewählt wird, zusammen mit den Stickstoffen, an die R&sub1; und R&sub5; jeweils gebunden werden, eine heterozyklische Gruppe bilden, die die 2 Stickstoffatome und 2 bis 6 Kohlenstoffatome einschließen, worin, wenn oben nicht anders spezifiziert, die Bezeichnung "Alkyl", wenn entweder allein oder in anderen Bezeichnungen wie "Halogenalkyl" oder "Alkylamino" verwendet, lineare oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umfaßt, die Bezeichnung "Cycloalkyl" Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen umfaßt, die Bezeichnung "Halogenalkyl" Gruppen umfaßt, worin ein oder mehrere der Alkyl-Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert werden, die Bezeichnung "Alkenyl" lineare oder verzweigte Gruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen umfaßt und die wenigstens eine Doppelbindung enthalten, die Bezeichnung "Alkinyl" lineare oder verzweigte Gruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung enthalten, umfaßt, die Bezeichnung "Alkoxy" lineare oder verzweigte Oxy-enthaltende Gruppen mit Alkylteilen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umfaßt, die mit einem oder mehreren Halogenatomen weiter substituiert sein können, die Bezeichnung "Alkylamino" lineare oder verzweigte Stickstoff- enthaltende Gruppen umfaßt, wo das Stickstoffatom mit 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:

R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy oder Phenyl ausgewählt werden;

R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Thio, Mercapto, Amino, Alkylamino ausgewählt werden; und

R&sub5; aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenyl und Aminoalkyl ausgewählt wird.

3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:

R&sub1; und R&sub2; unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Phenyl ausgewählt werden; und

R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino und Alkylamino ausgewählt werden.

4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, die 5-Aminocarbonyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Vorbeugen epileptischer Anfälle, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und eine therapeutisch wirksame Konzentration einer Verbindung oder eines Salzes wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, wobei die Verbindung (oder das Salz) und deren Konzentration bei der Behandlung oder Vorbeugung von epileptischen Anfällen wirksam ist.

6. Eine Zusammensetzung zur Behandlung von Drogensucht, die aus Kokainsucht hervorgeht, umfassend eine wirksame Konzentration einer Verbindung oder eines Salzes wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht und einen pharmazeutisch wirksamen Träger oder Verdünnungsmittel, worin die Verbindung (oder das Salz) und deren Konzentration wirksam beim Verringern der Kokainsucht ist.

7. Für die Verwendung zur Behandlung und Kontrolle von epileptischen Anfällen bei Säugetieren, eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

8. Für die Verwendung zur Behandlung von Drogensucht, die auf Kokainsucht zurückzuführen ist, eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.

10. Ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aminocarbonyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, das die Stufen einschließt:

(a) Umwandeln von an C5-unsubstituierten 10,11-Dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen in ihre N-tert- Butylformamidin-Derivate;

(b) Behandeln der N-tert-Butylformamidin-Derivate mit geeigneten Verbindungen und unter geeigneten Bedingungen, um C5-substituierte Ethylester-Derivate zu bilden;

(c) Bilden von 5-Ethoxycarbonyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen aus den C5-substituierten Ethylester-Derivaten; und

(d) Ersetzen der Esterfunktion in den 5-Ethyoxycarbonyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen durch eine Amidgruppe.