JPH07119224B2 - 癲癇およびコカイン嗜癖治療用の５―アミノカルボニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン―５，１０―イミン - Google Patents
癲癇およびコカイン嗜癖治療用の５―アミノカルボニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン―５，１０―イミンInfo
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- JPH07119224B2 JPH07119224B2 JP2505273A JP50527390A JPH07119224B2 JP H07119224 B2 JPH07119224 B2 JP H07119224B2 JP 2505273 A JP2505273 A JP 2505273A JP 50527390 A JP50527390 A JP 50527390A JP H07119224 B2 JPH07119224 B2 JP H07119224B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は臨床神経学の分野におけるものであり、具体的
には癲癇または部分（症候）癲癇の患者を治療するため
の化合物、組成物および方法に関する。本発明は、コカ
イン中毒に罹っている患者の薬物渇望を治療するための
化合物、組成物および方法にも関する。
には癲癇または部分（症候）癲癇の患者を治療するため
の化合物、組成物および方法に関する。本発明は、コカ
イン中毒に罹っている患者の薬物渇望を治療するための
化合物、組成物および方法にも関する。
発明の背景 癲癇は頭蓋内または頭蓋外の原因による過度の一時的な
神経単位の発射の症状であり、臨床的には間欠的な症状
の発現であって、再発し易く、運動、挙動、知覚および
／または意識を妨害することを特徴とする。癲癇の過度
の神経単位の発射に関わる正確な機構は未知のままであ
る。神経組織は電子的により興奮し易く、この興奮性は
多くの要因によって影響される。発作を起こす過度の神
経単位の発射を経験するとの相対的な性向を有する個人
は、脳の発作閾値と呼ばれる。正常人では閾値が高く且
つ異常な神経単位活性の期間は生じない。閾値が低い個
人は周期的に癲癇の発作に伴う症状が発現する。この発
作の原因は、細胞のイオン勾配または興奮性で且つ阻害
性神経単位の伝達物質系における固有の異常による神経
単位に残っている電位の低下から起こり得る。発作の伝
播は、外傷性、伝染性、脈管系または腫瘍形成性の原因
による抑制ニューロンに対する障害によって増強される
ことがある。ニューロンの過剰興奮性は、発熱、低酸
素、低血糖、水分過剰、アルカローシス、バルビツレー
トの投薬中止またはアルコール中毒によって引き起こさ
れる慢性的作用であることもできる。更に、痙攣薬、電
機ショック、聴覚または視覚刺激薬および肉体的および
感情的ストレスによって誘発されることもある。
神経単位の発射の症状であり、臨床的には間欠的な症状
の発現であって、再発し易く、運動、挙動、知覚および
／または意識を妨害することを特徴とする。癲癇の過度
の神経単位の発射に関わる正確な機構は未知のままであ
る。神経組織は電子的により興奮し易く、この興奮性は
多くの要因によって影響される。発作を起こす過度の神
経単位の発射を経験するとの相対的な性向を有する個人
は、脳の発作閾値と呼ばれる。正常人では閾値が高く且
つ異常な神経単位活性の期間は生じない。閾値が低い個
人は周期的に癲癇の発作に伴う症状が発現する。この発
作の原因は、細胞のイオン勾配または興奮性で且つ阻害
性神経単位の伝達物質系における固有の異常による神経
単位に残っている電位の低下から起こり得る。発作の伝
播は、外傷性、伝染性、脈管系または腫瘍形成性の原因
による抑制ニューロンに対する障害によって増強される
ことがある。ニューロンの過剰興奮性は、発熱、低酸
素、低血糖、水分過剰、アルカローシス、バルビツレー
トの投薬中止またはアルコール中毒によって引き起こさ
れる慢性的作用であることもできる。更に、痙攣薬、電
機ショック、聴覚または視覚刺激薬および肉体的および
感情的ストレスによって誘発されることもある。
癲癇の制御に用いられる製剤は、アクリジン、アンフェ
タミン、バルビツレート、カルバメート、ベンゾジアゼ
ピン、酪酸誘導体、グルタミン酸誘導体、バルプロン酸
誘導体、尿素、ヒダントイン、オキサゾリジンジオン、
スクシンイミド、スルホンアミドおよびヒドラゾンのよ
うな各種の化学的群に分類されるが、これらに限定され
るものではない（J.A.Vida,“Anticonvulsants"Academi
c Press、ニューヨーク、1977年を参照されたい。）痙
攣性の発作は、脳において（主要な病巣（primary foci
i）において）局所的に生じて、他の領域に伝播するこ
とが見出されている。ほとんどの抗痙攣薬の作用の様式
には、主要な病巣における前痙攣性刺激の抑制または過
剰な電気的作用の他の脳の領域への伝播の抑制が挙げら
れる （（F.Morrell,W.Bradley and M.Ptashe,Neurology,9.4
92（1959）を参照されたい）。臨床的に有用な抗痙攣薬
の多くは環状ウレイド構造を有する。
タミン、バルビツレート、カルバメート、ベンゾジアゼ
ピン、酪酸誘導体、グルタミン酸誘導体、バルプロン酸
誘導体、尿素、ヒダントイン、オキサゾリジンジオン、
スクシンイミド、スルホンアミドおよびヒドラゾンのよ
うな各種の化学的群に分類されるが、これらに限定され
るものではない（J.A.Vida,“Anticonvulsants"Academi
c Press、ニューヨーク、1977年を参照されたい。）痙
攣性の発作は、脳において（主要な病巣（primary foci
i）において）局所的に生じて、他の領域に伝播するこ
とが見出されている。ほとんどの抗痙攣薬の作用の様式
には、主要な病巣における前痙攣性刺激の抑制または過
剰な電気的作用の他の脳の領域への伝播の抑制が挙げら
れる （（F.Morrell,W.Bradley and M.Ptashe,Neurology,9.4
92（1959）を参照されたい）。臨床的に有用な抗痙攣薬
の多くは環状ウレイド構造を有する。
これらには、重要な薬剤であるフェノバルビタールおよ
びジフェニルヒダントイン（ダイラチン）が挙げられ
る。環状ウレイド構造を持たない他の臨床的に重要な薬
剤は、プリミドン、ベンゾジアゼピンおよびカルバムア
ゼピンである。
びジフェニルヒダントイン（ダイラチン）が挙げられ
る。環状ウレイド構造を持たない他の臨床的に重要な薬
剤は、プリミドン、ベンゾジアゼピンおよびカルバムア
ゼピンである。
カルバムアゼピン（５−カルバミル−5H−ジベンゾ［b,
f］アゼピン）は、複雑は局所的および全身性の強直性
−間代性の発作の治療の主要な抗痙攣薬である。カルバ
ムアゼピンは、他の薬剤による治療では満足な治療効果
が見られなかった患者に用いられることが多い。これは
良好な活性を示し、急性および運動毒性が低い。これは
骨髄抑制に関すると考えられていたが、毒性を示すほど
の過剰投与の報告は一例に過ぎなかった。カルバムアゼ
ピンの低毒性はその生物学的利用能が低いことによるも
のと考えられる。
f］アゼピン）は、複雑は局所的および全身性の強直性
−間代性の発作の治療の主要な抗痙攣薬である。カルバ
ムアゼピンは、他の薬剤による治療では満足な治療効果
が見られなかった患者に用いられることが多い。これは
良好な活性を示し、急性および運動毒性が低い。これは
骨髄抑制に関すると考えられていたが、毒性を示すほど
の過剰投与の報告は一例に過ぎなかった。カルバムアゼ
ピンの低毒性はその生物学的利用能が低いことによるも
のと考えられる。
最近の研究によれば、カルバムアゼピンはコカイン常用
者におけるコカイン嗜癖を制止する能力を有する可能性
があることが報告されている。ある研究では、この医薬
を服用している麻薬常用者の59％は、プラシボを服用し
た者が17％であったのに比較して、所定期間コカインを
絶つことができた。
者におけるコカイン嗜癖を制止する能力を有する可能性
があることが報告されている。ある研究では、この医薬
を服用している麻薬常用者の59％は、プラシボを服用し
た者が17％であったのに比較して、所定期間コカインを
絶つことができた。
最近、新規な構造を有する新規な抗痙攣薬であるMK−80
1は、病巣の発作および主要な全身性化した発作に対し
て極めて有用であることが判った。MK−801は一般に禁
止されている抗痙攣薬のほとんどに共通する通常の鎮静
性の副作用をほとんど持たない（Clineschmidtetalら、
Drug Dev. Res.，2,123（1982））。臨床的試用での患
者の幾人かにおける精神障害は、中枢神経におけるフェ
ンシクリジン結合部位に対するこの薬物の親和性が高い
ことによるものと考えられる。
1は、病巣の発作および主要な全身性化した発作に対し
て極めて有用であることが判った。MK−801は一般に禁
止されている抗痙攣薬のほとんどに共通する通常の鎮静
性の副作用をほとんど持たない（Clineschmidtetalら、
Drug Dev. Res.，2,123（1982））。臨床的試用での患
者の幾人かにおける精神障害は、中枢神経におけるフェ
ンシクリジン結合部位に対するこの薬物の親和性が高い
ことによるものと考えられる。
発明の説明 癲癇の発作の制御およびコカイン常用者における薬物渇
望の減少は、式１ （式中、R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、１〜約20個
の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、２
〜約20個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約20個
の炭素原子を有するアルキニル基、３〜約８個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、３〜約８個の炭素原子を
有するシクロアルケニル基から独立に選択され、且つ、
R1およびR2は一緒になって２〜約８個の炭素原子を有す
るＮを含有する環状構造を形成することができ、これら
の基はいずれもアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキ
シ、チオ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノ
またはメルカプトから選択される１個以上の置換基によ
って場合により置換されていてもよく、 R3およびR4はヒドリド、ハロ、１〜約10個の炭素原子を
有する直鎖または分岐したアルキル基、２〜約10個の炭
素原子を有するアルケニル基、２〜約10個の炭素原子を
有するアルキニル基、ヒドロキシル、アミノ、アルキル
アミノ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルお
よびメルカプトから独立に選択され、 R5はヒドリド、１〜約10個の炭素原子を有する直鎖また
は分岐したアルキル基、２〜約10個の炭素原子を有する
アルケニル基、２〜約10個の炭素原子を有するアルキニ
ル基、ヒドロキシル、フェニル、ハロアルキル、アミノ
アルキル、１−フェニルメチル、２−フェニルエチルお
よびアルコキシから選択され、 R1およびR5は一緒になって２個の窒素原子を含み２〜約
６個の炭素原子を有する環状構造を形成することがで
き、これらのいずれもアルキル、オキソ、チオ、アルコ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニ
ル、ハロアルキルおよびチオによって場合により置換さ
れていてもよい） によって表わされる５−アミノカルボニル−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミンの群の化合物
またはその薬学上許容可能な塩の有効量で処理すること
によって提供される。
望の減少は、式１ （式中、R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、１〜約20個
の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、２
〜約20個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約20個
の炭素原子を有するアルキニル基、３〜約８個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、３〜約８個の炭素原子を
有するシクロアルケニル基から独立に選択され、且つ、
R1およびR2は一緒になって２〜約８個の炭素原子を有す
るＮを含有する環状構造を形成することができ、これら
の基はいずれもアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキ
シ、チオ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノ
またはメルカプトから選択される１個以上の置換基によ
って場合により置換されていてもよく、 R3およびR4はヒドリド、ハロ、１〜約10個の炭素原子を
有する直鎖または分岐したアルキル基、２〜約10個の炭
素原子を有するアルケニル基、２〜約10個の炭素原子を
有するアルキニル基、ヒドロキシル、アミノ、アルキル
アミノ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルお
よびメルカプトから独立に選択され、 R5はヒドリド、１〜約10個の炭素原子を有する直鎖また
は分岐したアルキル基、２〜約10個の炭素原子を有する
アルケニル基、２〜約10個の炭素原子を有するアルキニ
ル基、ヒドロキシル、フェニル、ハロアルキル、アミノ
アルキル、１−フェニルメチル、２−フェニルエチルお
よびアルコキシから選択され、 R1およびR5は一緒になって２個の窒素原子を含み２〜約
６個の炭素原子を有する環状構造を形成することがで
き、これらのいずれもアルキル、オキソ、チオ、アルコ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニ
ル、ハロアルキルおよびチオによって場合により置換さ
れていてもよい） によって表わされる５−アミノカルボニル−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミンの群の化合物
またはその薬学上許容可能な塩の有効量で処理すること
によって提供される。
式１を有する化合物の好ましい群は、R1およびR2のそれ
ぞれがヒドリド、アルキル、アルケニル、アルコキシま
たはフェニルから独立に選択され、R3およびR4のそれぞ
れがヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、チ
オ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノから独立に選
択され、R5がヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミ
ノアルキルから選択されるものである。
ぞれがヒドリド、アルキル、アルケニル、アルコキシま
たはフェニルから独立に選択され、R3およびR4のそれぞ
れがヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、チ
オ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノから独立に選
択され、R5がヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミ
ノアルキルから選択されるものである。
ヒドリドという用語は、例えば炭素原子または窒素原子
に結合して第一級または第二級アミノ基を形成すること
ができる単一の水素原子（Ｈ）を表わす。「アルキル」
という用語が、単独でまたは「ハロアルキル」または
「アルキルアミノ」のような他の用語の中に用いられる
場合には、「アルキル」という用語は１〜約10個の炭素
原子を有する直鎖または分岐した基を包含する。好まし
いアルキル基は、１〜約５個の炭素原子を有する「低級
アルキル」基である。「シクロアルキル」という用語
は、シクロプロピルおよびシクロブチルのような３〜約
10個の炭素原子を有する基を包含する。「ハロアルキ
ル」という用語は、１個以上のアルキル炭素原子が１個
以上のハロゲン原子、好ましくはフルオロ、クロロおよ
びブロモから選択される原子で置換されている基を包含
する。具体的には、「ハロアルキル」という用語はモノ
ハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル
基である。ポリハロアルキルの例は、トルフルオロメチ
ル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペルフルオロエ
チルである。「アルケニル」という用語は、２〜約10個
の炭素原子を有し且つ少なくとも１個の二重結合を含む
直鎖または分岐した基を包含する。「アルキニル」とい
う用語は、２〜約10個の炭素原子を有し且つ少なくとも
１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐した基
を包含する。「アルコキシ」という用語は、１〜約10個
の炭素原子を有するアルキル部分を有する直鎖または分
岐したオキシを含む基、例えばメトキシ基、を包含す
る。アルコキシ基は１個以上のハロ基、例えばフルオ
ロ、クロロまたはブロモ、で更に置換されてハロアルコ
キシ基とされてもよい。「アルキルアミノ」という用語
は、窒素原子が１〜約10個の炭素原子を有する１〜３個
のアルキル基で置換されていてもよい直鎖または分岐し
た窒素含有基、例えばＮ−メチルアミノおよびN,N−ジ
メチルアミノ、を包含する。
に結合して第一級または第二級アミノ基を形成すること
ができる単一の水素原子（Ｈ）を表わす。「アルキル」
という用語が、単独でまたは「ハロアルキル」または
「アルキルアミノ」のような他の用語の中に用いられる
場合には、「アルキル」という用語は１〜約10個の炭素
原子を有する直鎖または分岐した基を包含する。好まし
いアルキル基は、１〜約５個の炭素原子を有する「低級
アルキル」基である。「シクロアルキル」という用語
は、シクロプロピルおよびシクロブチルのような３〜約
10個の炭素原子を有する基を包含する。「ハロアルキ
ル」という用語は、１個以上のアルキル炭素原子が１個
以上のハロゲン原子、好ましくはフルオロ、クロロおよ
びブロモから選択される原子で置換されている基を包含
する。具体的には、「ハロアルキル」という用語はモノ
ハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル
基である。ポリハロアルキルの例は、トルフルオロメチ
ル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペルフルオロエ
チルである。「アルケニル」という用語は、２〜約10個
の炭素原子を有し且つ少なくとも１個の二重結合を含む
直鎖または分岐した基を包含する。「アルキニル」とい
う用語は、２〜約10個の炭素原子を有し且つ少なくとも
１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐した基
を包含する。「アルコキシ」という用語は、１〜約10個
の炭素原子を有するアルキル部分を有する直鎖または分
岐したオキシを含む基、例えばメトキシ基、を包含す
る。アルコキシ基は１個以上のハロ基、例えばフルオ
ロ、クロロまたはブロモ、で更に置換されてハロアルコ
キシ基とされてもよい。「アルキルアミノ」という用語
は、窒素原子が１〜約10個の炭素原子を有する１〜３個
のアルキル基で置換されていてもよい直鎖または分岐し
た窒素含有基、例えばＮ−メチルアミノおよびN,N−ジ
メチルアミノ、を包含する。
アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、
ネオペンチルおよびｎ−ペンチルである。典型的なアル
ケニル基は１個の不飽和二重結合を有することができ、
例えばアリルであり、または複数の二重結合を有するこ
とができる。
−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、
ネオペンチルおよびｎ−ペンチルである。典型的なアル
ケニル基は１個の不飽和二重結合を有することができ、
例えばアリルであり、または複数の二重結合を有するこ
とができる。
式１の化合物の群には、記載された化合物の互変異性
形、異性形、例えばジアステレオマーおよびその薬学上
許容可能な塩が包含される。薬学上許容可能な酸付加塩
を形成するのに用いることができる酸の例いは、塩酸、
硫酸およびリン酸のような無機酸、およびマレイン酸、
琥珀酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。
形、異性形、例えばジアステレオマーおよびその薬学上
許容可能な塩が包含される。薬学上許容可能な酸付加塩
を形成するのに用いることができる酸の例いは、塩酸、
硫酸およびリン酸のような無機酸、およびマレイン酸、
琥珀酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。
式１の化合物は、下記の一般的手法によって調製するこ
とができる。
とができる。
前記の工程図について説明すれば、既知および／または
容易に入手できるラセミまたは光学活性なC5−未置換−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
−5,10−イミンをＮ−tert−ブチルホルムアミジン誘導
体に転換する。これは、高温（110℃）で酸触媒、一般
的には硫酸アンモニウム、の存在下にて市販の試薬であ
るＮ′−tert−ブチル−N,N−ジメチルホルムアミジン
と反応させることによって好都合に行われる。第二に、
室温または５℃で無水のエーテル性溶媒中でＮ−tert−
ブチルホルムアミジン誘導体をsec−ブチルリチウムで
処理した後、エチルクロロホルメートで処理する。これ
によって、C5−置換エチルエーテルが形成される。化学
的工程における次の段階は、親環系の窒素原子からtert
−ブチルホルムアミジン残基の脱離である。これは、エ
タノール性硫酸中で加熱することによって行われ、５−
エトキシルカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミンを生じる。化
学合成における最終段階は、エステル官能基のアミド基
による置換である。これは、エステルをメタノール中で
適当なアミン誘導体と共に加温することによって行われ
る。触媒量のシアン化ナトリウムが存在すると、この反
応が促進される。Ｎ−置換が所望ならば、第二級アミン
を適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に
て適当なハロゲン化アルキルと反応させることができ
る。
容易に入手できるラセミまたは光学活性なC5−未置換−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
−5,10−イミンをＮ−tert−ブチルホルムアミジン誘導
体に転換する。これは、高温（110℃）で酸触媒、一般
的には硫酸アンモニウム、の存在下にて市販の試薬であ
るＮ′−tert−ブチル−N,N−ジメチルホルムアミジン
と反応させることによって好都合に行われる。第二に、
室温または５℃で無水のエーテル性溶媒中でＮ−tert−
ブチルホルムアミジン誘導体をsec−ブチルリチウムで
処理した後、エチルクロロホルメートで処理する。これ
によって、C5−置換エチルエーテルが形成される。化学
的工程における次の段階は、親環系の窒素原子からtert
−ブチルホルムアミジン残基の脱離である。これは、エ
タノール性硫酸中で加熱することによって行われ、５−
エトキシルカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミンを生じる。化
学合成における最終段階は、エステル官能基のアミド基
による置換である。これは、エステルをメタノール中で
適当なアミン誘導体と共に加温することによって行われ
る。触媒量のシアン化ナトリウムが存在すると、この反
応が促進される。Ｎ−置換が所望ならば、第二級アミン
を適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に
て適当なハロゲン化アルキルと反応させることができ
る。
実施例:5−アミノカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミンの調製 無水トルエン中で10,11−ジヒドロ、−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン（5.18g、25.0mm
ol）、Ｎ′−tert−ブチル−N,N−ジメチルホルムアミ
ジン（12.84g、100.0mmol）および若干数の硫酸アンモ
ニウム結晶の混合物を６日間還流加熱した。溶媒を蒸発
させ、粗生成物を７％トリエチルアミン／ヘキサンを溶
出溶媒として用いてカラムクロマトグラフィによって精
製したところ、Ｎ−tert−ブチルホルムアミジニル−1
0,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
−5,10−イミン（6.98g、24.1mmol、96％）、融点63〜6
4℃を得た。
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミンの調製 無水トルエン中で10,11−ジヒドロ、−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン（5.18g、25.0mm
ol）、Ｎ′−tert−ブチル−N,N−ジメチルホルムアミ
ジン（12.84g、100.0mmol）および若干数の硫酸アンモ
ニウム結晶の混合物を６日間還流加熱した。溶媒を蒸発
させ、粗生成物を７％トリエチルアミン／ヘキサンを溶
出溶媒として用いてカラムクロマトグラフィによって精
製したところ、Ｎ−tert−ブチルホルムアミジニル−1
0,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
−5,10−イミン（6.98g、24.1mmol、96％）、融点63〜6
4℃を得た。
窒素雰囲気下にあるこの物質（5.80g、20.0mmol）の無
水エチルエーテル（150ml）溶液を、５℃で1.25Mのsec
−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（20.0ml、25mm
ol）で処理した。深紅色のアニオンの溶液をこの温度で
40分間攪拌した後、エチルクロロホルメート（2.40ml、
25.0mmol）で処理した。溶液の色は直ちに淡黄色に変化
し、反応混合物をガスクロマトグラフィ分析を行ったと
ころ、出発物質は完全に消費されていた。反応混合物を
エタノール（100ml）およびH2SO4（0.56ml、10.0mmol）
で処理し、エーテルを減圧で留去した。エタノール性溶
液を還流温度で４時間加温した後、0.5NHCl（100ml）で
希釈し、Et2O（３×100）で抽出した。水性部分に1NNaO
Hを加えてアルカリ性にして、Et2O（３×100）で抽出し
た。纏めた有機部分をH2O（100ml）で１回洗浄した後、
K2CO3上で乾燥し、濃縮乾固すると、５−エトキシルカ
ルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シク
ロヘプテン−5,10−イミン（3.37g、12.1mmol、60％）
を得た。塩酸塩は第二級アミンのエーテル溶液中に無水
HClガス流を通じることによって形成した、融点229〜23
0℃。
水エチルエーテル（150ml）溶液を、５℃で1.25Mのsec
−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（20.0ml、25mm
ol）で処理した。深紅色のアニオンの溶液をこの温度で
40分間攪拌した後、エチルクロロホルメート（2.40ml、
25.0mmol）で処理した。溶液の色は直ちに淡黄色に変化
し、反応混合物をガスクロマトグラフィ分析を行ったと
ころ、出発物質は完全に消費されていた。反応混合物を
エタノール（100ml）およびH2SO4（0.56ml、10.0mmol）
で処理し、エーテルを減圧で留去した。エタノール性溶
液を還流温度で４時間加温した後、0.5NHCl（100ml）で
希釈し、Et2O（３×100）で抽出した。水性部分に1NNaO
Hを加えてアルカリ性にして、Et2O（３×100）で抽出し
た。纏めた有機部分をH2O（100ml）で１回洗浄した後、
K2CO3上で乾燥し、濃縮乾固すると、５−エトキシルカ
ルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シク
ロヘプテン−5,10−イミン（3.37g、12.1mmol、60％）
を得た。塩酸塩は第二級アミンのエーテル溶液中に無水
HClガス流を通じることによって形成した、融点229〜23
0℃。
前記のアミノエステル（0.53g、1.90mmol）とシアン化
ナトリウム（10mg）とを、５℃でアンモニアガスで予め
飽和しておいた無水メタノール（40ml）に溶解し、これ
を封管中で60℃で40時間加温した。５℃まで冷却した
後、形成された固形物をを濾別し、H2Oで洗浄し、風乾
すると、５−アミノカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン（0.2
5g、1.0mmol）を得た。濾液をCH2Cl2（３×50）で抽出
し、有機溶液を乾燥し（K2CO3）、減圧で蒸発させたと
ころ、追加量の表記化合物（0.19g、0.76mmol）を得
た。一緒にした試料をエタノールから再結晶したとこ
ろ、分析的に純粋な物質（0.37g、15mmol,78％）を得
た。融点235〜236℃。
ナトリウム（10mg）とを、５℃でアンモニアガスで予め
飽和しておいた無水メタノール（40ml）に溶解し、これ
を封管中で60℃で40時間加温した。５℃まで冷却した
後、形成された固形物をを濾別し、H2Oで洗浄し、風乾
すると、５−アミノカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン（0.2
5g、1.0mmol）を得た。濾液をCH2Cl2（３×50）で抽出
し、有機溶液を乾燥し（K2CO3）、減圧で蒸発させたと
ころ、追加量の表記化合物（0.19g、0.76mmol）を得
た。一緒にした試料をエタノールから再結晶したとこ
ろ、分析的に純粋な物質（0.37g、15mmol,78％）を得
た。融点235〜236℃。
表１は、式１を有する最も興味深い20種類の具体的な化
合物のリストである。表１における化合物１の調製は、
前記の実施例に詳細に記載している。化合物２〜20も同
様に前記の一般的合成法にしたがって調製することがで
きる。
合物のリストである。表１における化合物１の調製は、
前記の実施例に詳細に記載している。化合物２〜20も同
様に前記の一般的合成法にしたがって調製することがで
きる。
生物学的評価 化合物１を食塩溶液キャリヤーを用いて雄CF−１型マウ
ス（20〜25g）に複腔内投与した。それぞれの化合物の
６段階の異なる投与量を投与しかつそれぞれの投与量で
８匹のマウスを処理することによって、投与効果の挙動
を決定した。15分後に、マウスの角膜に電気ショック
（30mA、50Hz、0.1秒間）を加えた。ED50および50％の
動物における痙攣の持続性伸筋成分を除去する薬剤の95
％信頼区間（95％ confidence intervals）をリッチフ
ィールド（Litchfield）とウィルコキソン（Wilcoxon）
の方法（J.Pharmacol.Exp.Ther.,1949,96,99）によって
計算した。薬剤によって誘発される運動毒性を、垂直に
回転したスクリーン上にマウスが止どまる能力を測定す
る反転スクリーン試験を用いて検討した。コントロール
動物はしがみついていることができる。化合物１は、最
大電気ショックによって誘発される発作に対して保護す
るためのED50が8.9mg/kgであり、運動毒性に対するTD50
がマウスでは50〜55mg/kgであることを示した。したが
って、化合物１の治療係数（TI）は5.6〜6.2である。
ス（20〜25g）に複腔内投与した。それぞれの化合物の
６段階の異なる投与量を投与しかつそれぞれの投与量で
８匹のマウスを処理することによって、投与効果の挙動
を決定した。15分後に、マウスの角膜に電気ショック
（30mA、50Hz、0.1秒間）を加えた。ED50および50％の
動物における痙攣の持続性伸筋成分を除去する薬剤の95
％信頼区間（95％ confidence intervals）をリッチフ
ィールド（Litchfield）とウィルコキソン（Wilcoxon）
の方法（J.Pharmacol.Exp.Ther.,1949,96,99）によって
計算した。薬剤によって誘発される運動毒性を、垂直に
回転したスクリーン上にマウスが止どまる能力を測定す
る反転スクリーン試験を用いて検討した。コントロール
動物はしがみついていることができる。化合物１は、最
大電気ショックによって誘発される発作に対して保護す
るためのED50が8.9mg/kgであり、運動毒性に対するTD50
がマウスでは50〜55mg/kgであることを示した。したが
って、化合物１の治療係数（TI）は5.6〜6.2である。
式１の化合物は、経口投与、および静脈内、筋肉内およ
び皮下注射によるなどのヒト患者の血流中に化合物を導
入することができる任意の手法によって投与することが
できる。
び皮下注射によるなどのヒト患者の血流中に化合物を導
入することができる任意の手法によって投与することが
できる。
予防治療によって示される化合物は、通常は0.1mg〜100
mg/kg体重／日の範囲の一日投与量で投与するのが好ま
しい。更に好ましい投与量は1.0〜50mg/kg体重の範囲で
ある。好適な投与量は、一日当たりの好適なサブ投与量
に分けて投与することができる。
mg/kg体重／日の範囲の一日投与量で投与するのが好ま
しい。更に好ましい投与量は1.0〜50mg/kg体重の範囲で
ある。好適な投与量は、一日当たりの好適なサブ投与量
に分けて投与することができる。
幾つかの急性医療の場合には、式１の化合物は単独で投
与することができるが、活性化合物は通常は薬学上許容
可能な配合物で投与される。このような配合物は、活性
化合物を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーまた
は希釈剤と共に含むことができる。他の治療剤が配合物
に含まれていてもよい。薬学上許容可能なキャリヤーま
たは希釈剤は、好ましくない副作用なしに活性化合物を
放出するのに好適なビヒクルを提供する。このような配
合物における活性化合物は、経口、経鼻、経頬または舌
下、或いは皮下、筋肉内、静脈内または皮内経路のよう
な非経口投与によって放出することができる。活性化合
物は、皮下に移植した配合物を制御して放出することに
よって放出してもよい。
与することができるが、活性化合物は通常は薬学上許容
可能な配合物で投与される。このような配合物は、活性
化合物を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーまた
は希釈剤と共に含むことができる。他の治療剤が配合物
に含まれていてもよい。薬学上許容可能なキャリヤーま
たは希釈剤は、好ましくない副作用なしに活性化合物を
放出するのに好適なビヒクルを提供する。このような配
合物における活性化合物は、経口、経鼻、経頬または舌
下、或いは皮下、筋肉内、静脈内または皮内経路のよう
な非経口投与によって放出することができる。活性化合
物は、皮下に移植した配合物を制御して放出することに
よって放出してもよい。
経口投与のための配合物は１種類以上の潤滑剤、防腐
剤、界面活性または分散剤と共に、ゼラチンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤中に活
性化合物を分散させて含むカプセルの形態であってもよ
い。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース中に活性化合物の配置において提
供されるように制御された放出配合物を含むことができ
る。
剤、界面活性または分散剤と共に、ゼラチンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤中に活
性化合物を分散させて含むカプセルの形態であってもよ
い。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース中に活性化合物の配置において提
供されるように制御された放出配合物を含むことができ
る。
非経口投与のための配合物は、水性または非水性の等張
で滅菌した注射溶液または懸濁液の形態であってもよ
い。これらの溶液または懸濁液は、経口投与のための配
合物において用いるための前記のキャリヤーまたは希釈
剤の１種類以上を有する滅菌粉末または顆粒から調製す
ることができる。
で滅菌した注射溶液または懸濁液の形態であってもよ
い。これらの溶液または懸濁液は、経口投与のための配
合物において用いるための前記のキャリヤーまたは希釈
剤の１種類以上を有する滅菌粉末または顆粒から調製す
ることができる。
本発明を特殊な態様について記載してきたが、これらの
態様の詳細は限定的なものと解釈すべきではない。各種
の同等なもの、変化、改質物は、本発明の精神または範
囲から離反することなく作成することができ、かかる同
等名態様は本発明の一部であると理解される。
態様の詳細は限定的なものと解釈すべきではない。各種
の同等なもの、変化、改質物は、本発明の精神または範
囲から離反することなく作成することができ、かかる同
等名態様は本発明の一部であると理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヤマグチ，シュンイチ アメリカ合衆国メリーランド州、ベセズ タ、ウィケット、テラス、5112 (72)発明者 ロガウスキー，マイクル、エイ アメリカ合衆国メリーランド州、コロンビ ア、コールド、スター、コート 9637 (72)発明者 ライス，ケネス、シー アメリカ合衆国メリーランド州、ベセズ タ、ルーム、ビー１―20、エヌアイエイチ ―ビルディング、８ (72)発明者 マットソン，マリエナ、ブイ アメリカ合衆国メリーランド州、ロックビ ル、ヘンリー、ストリート、1707 (72)発明者 ジャコブソン，アーサー、イー アメリカ合衆国メリーランド州、ポトマッ ク、アイビーマウント、テラス、7812
Claims (5)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物または前記の化合物
の薬学上許容可能な塩。 （式中、 R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、ハロ、１〜10個の炭
素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、２〜10
個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜10個の炭素原
子を有するアルキニル基、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロア
ルキルおよびメルカプトから独立に選択され、 R1、R2およびR5は、 （ｉ）R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、１〜20個の炭
素原子を有する未置換または置換された直鎖または分岐
したアルキル基、２〜20個の炭素原子を有する未置換ま
たは置換アルケニル基、２〜20個の炭素原子を有する未
置換または置換アルキニル基、３〜８個の炭素原子を有
する未置換または置換シクロアルキル基、３〜８個の炭
素原子を有する未置換または置換シクロアルケニル基か
ら独立に選択され、R1およびR2の置換基はアルキル、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキ
ソ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルコキシアルキ
ル、アミノ、ハロ、シアノおよびメルカプトから選択さ
れ、R5は、ヒドリド、１〜10個の炭素原子を有する未置
換または置換された直鎖または分岐したアルキル基、２
〜10個の炭素原子を有する未置換または置換アルケニル
基、２〜10個の炭素原子を有する未置換または置換アル
キニル基、ヒドロキシ、フェニル、ハロアルキル、アミ
ノアルキル、１−フェニルメチル、２−フェニルエチル
およびアルコキシから選択され、R5の置換基はアルキ
ル、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、フェニル、ハロアルキルおよびチオから選択
され、または、 （ii）R2は前記の（ｉ）に記載されているのと同様に選
択され、前記と同様にして選択されるR1と前記の（ｉ）
に記載されているのと同様にして選択されるR5とは、R1
およびR5がそれぞれ結合している窒素と共に２個の窒素
および２〜６個の炭素原子を有する複素環状基を形成す
るように選択される） - 【請求項２】R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、アルキ
ル、アルケニル、アルコキシまたはフェニルから独立に
選択され、 R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アルケニ
ル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニ
トロ、シアノ、チオ、メルカプト、アミノ、アルキルア
ミノから独立に選択され、 R5はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミノアルキ
ルから選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、アルキ
ル、アルケニルおよびフェニルから独立に選択され、 R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、ハロ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ
およびアルキルアミノから独立に選択される、請求の範
囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】５−アミノカルボニル−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−5,10−イミンである、請求の範囲
第３項に記載の化合物。 - 【請求項５】下記式（Ｉ）の化合物： （式中、 R3およびR4はそれぞれ、ヒドリド、ハロ、１〜10個の炭
素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、２〜10
個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜10個の炭素原
子を有するアルキニル基、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロア
ルキルおよびメルカプトから独立に選択され、 R1、R2およびR5は、 （ｉ）R1およびR2はそれぞれ、ヒドリド、１〜20個の炭
素原子を有する未置換または置換された直鎖または分岐
したアルキル基、２〜20個の炭素原子を有する未置換ま
たは置換アルケニル基、２〜20個の炭素原子を有する未
置換または置換アルキニル基、３〜８個の炭素原子を有
する未置換または置換シクロアルキル基、３〜８個の炭
素原子を有する未置換または置換シクロアルケニル基か
ら独立に選択され、R1およびR2の置換基はアルキル、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキ
ソ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルコキシアルキ
ル、アミノ、ハロ、シアノおよびメルカプトから選択さ
れ、R5は、ヒドリド、１〜10個の炭素原子を有する未置
換または置換された直鎖または分岐したアルキル基、２
〜10個の炭素原子を有する未置換または置換アルケニル
基、２〜10個の炭素原子を有する未置換または置換アル
キニル基、ヒドロキシ、フェニル、ハロアルキル、アミ
ノアルキル、１−フェニルメチル、２−フェニルエチル
およびアルコキシから選択され、R5の置換基はアルキ
ル、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、フェニル、ハロアルキルおよびチオから選択
され、または、 （ii）R2は前記の（ｉ）に記載されているのと同様に選
択され、前記と同様にして選択されるR1と前記の（ｉ）
に記載されているのと同様にして選択されるR5とは、R1
およびR5がそれぞれ結合している窒素と共に２個の窒素
および２〜６個の炭素原子を有する複素環状基を形成す
るように選択される） または前記の化合物の薬学上許容可能な塩の製造法であ
って、 ａ）C5−未置換−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−5,10−イミンとＮ′−tert−ブチ
ルホルムアミジンとを、酸触媒の存在下で反応させ、Ｎ
−tert−ブチルホルムアジン誘導体を得て、 ｂ）無水のエーテル性溶媒中、上記誘導体をsec−ブチ
ルリチウムで処理した後、エチルクロロホルメートで処
理して、C5−置換エチルエステルを得て、 ｃ）上記エステルをエタノール性硫酸中で加熱し、そし
て ｄ）上記エステルをメタノール中で適当なアミン誘導体
と共に加温することを含んでなる製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34918789A | 1989-05-09 | 1989-05-09 | |
| US349,187 | 1989-05-09 | ||
| PCT/US1990/001502 WO1990013297A1 (en) | 1989-05-09 | 1990-03-23 | 5-AMINOCARBONYL-5H-DIBENZO[a,d]CYCLOHEPTEN-5,10-IMINES FOR TREATMENT OF EPILEPSY AND COCAINE ADDICTION |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7146525A Division JP2798628B2 (ja) | 1989-05-09 | 1995-06-13 | 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04503216A JPH04503216A (ja) | 1992-06-11 |
| JPH07119224B2 true JPH07119224B2 (ja) | 1995-12-20 |
Family
ID=23371261
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2505273A Expired - Lifetime JPH07119224B2 (ja) | 1989-05-09 | 1990-03-23 | 癲癇およびコカイン嗜癖治療用の５―アミノカルボニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン―５，１０―イミン |
| JP7146525A Expired - Lifetime JP2798628B2 (ja) | 1989-05-09 | 1995-06-13 | 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7146525A Expired - Lifetime JP2798628B2 (ja) | 1989-05-09 | 1995-06-13 | 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン |
Country Status (9)
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|---|---|
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| JP (2) | JPH07119224B2 (ja) |
| AT (1) | ATE137752T1 (ja) |
| AU (1) | AU637364B2 (ja) |
| CA (1) | CA2053247C (ja) |
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| DK (1) | DK0472526T3 (ja) |
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| WO (1) | WO1990013297A1 (ja) |
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| US5686614A (en) * | 1995-04-11 | 1997-11-11 | Neurogen Corporation | Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution |
| US5739337A (en) * | 1996-03-08 | 1998-04-14 | Neurogen Corporation | Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes |
| AU6765598A (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-12 | Neurogen Corporation | Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo(3.2.1.) octanes |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794904A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation |
| US4399141A (en) * | 1977-09-19 | 1983-08-16 | Merck & Co., Inc. | 5-Alkyl or hydroxyalkyl substituted-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines and anticonvulsant use thereof |
| NZ221626A (en) * | 1986-09-08 | 1989-11-28 | Merck & Co Inc | Dibenzo(a,d cycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions |
| NZ225634A (en) * | 1987-08-10 | 1991-03-26 | Merck & Co Inc | 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imine derivatives and pharmaceutical compositions |
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1990
- 1990-03-23 EP EP90905307A patent/EP0472526B1/en not_active Expired - Lifetime
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-
1995
- 1995-06-13 JP JP7146525A patent/JP2798628B2/ja not_active Expired - Lifetime
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