JPH08157474A

JPH08157474A - 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン

Info

Publication number: JPH08157474A
Application number: JP7146525A
Authority: JP
Inventors: James A Monn; モン，ジェームズ、エイ; Andrew Thurkauf; サーカウフ，アンドルー; Shunichi Yamaguchi; ヤマグチ，シュンイチ; Michael A Rogawski; ロガウスキー，マイクル、エイ; Kenner C Rice; ライス，ケネス、シー; Mariena V Mattson; マットソン，マリエナ、ブイ; Arthur E Jacobson; ジャコブソン，アーサー、イー
Original assignee: US Department of Health and Human Services; US Government
Current assignee: US Department of Health and Human Services; US Government
Priority date: 1989-05-09
Filing date: 1995-06-13
Publication date: 1996-06-18
Anticipated expiration: 2013-09-17
Also published as: ES2091820T3; AU637364B2; DE69026936D1; EP0472526A4; CA2053247C; EP0472526A1; JPH07119224B2; EP0472526B1; DE69026936T2; JPH04503216A; AU5339690A; JP2798628B2; ATE137752T1; DK0472526T3; CA2053247A1; WO1990013297A1

Abstract

(57)【要約】【目的】癲癇を治療するための医療組成物およびその
方法の提供。【構成】癲癇の発作を治療しまたは予防するための医
薬組成物であって、薬学上許容可能なキャリヤーまたは
希釈剤と、下記式(I) の化合物または前記の化合物の薬
学上許容可能な塩の治療上有効な濃度とを含んで成り、
前記の化合物および濃度が癲癇の発作の治療または予防
に有効であることを特徴とする医薬組成物。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野本発明は臨床神経学の分野におけるものであり、具体的
には癲癇または部分（症候）癲癇の患者を治療するため
の化合物、組成物および方法に関する。本発明は、コカ
イン中毒に罹っている患者の薬物渇望を治療するための
化合物、組成物および方法にも関する。

【０００２】発明の背景癲癇は頭蓋内または頭蓋外の原因による過度の一時的な
神経単位の発射の症状であり、臨床的には間欠的な症状
の発現であって、再発し易く、運動、挙動、知覚および
／または意識を妨害することを特徴とする。癲癇の過度
の神経単位の発射に関わる正確な機構は未知のままであ
る。神経組織は電子的により興奮し易く、この興奮性は
多くの要因によって影響される。発作を起こす過度の神
経単位の発射を経験するとの相対的な性向を有する個人
は、脳の発作閾値と呼ばれる。正常人では閾値が高く且
つ異常な神経単位活性の期間は生じない。閾値が低い個
人は周期的に癲癇の発作に伴う症状が発現する。この発
作の原因は、細胞のイオン勾配または興奮性で且つ阻害
性神経単位の伝達物質系における固有の異常による神経
単位に残っている電位の低下から起こり得る。発作の伝
播は、外傷性、伝染性、脈管系または腫瘍形成性の原因
による抑制ニューロンに対する障害によって増強される
ことがある。ニューロンの過剰興奮性は、発熱、低酸
素、低血糖、水分過剰、アルカローシス、バルビツレー
トの投薬中止またはアルコール中毒によって引き起こさ
れる慢性的作用であることもできる。更に、痙攣薬、電
機ショック、聴覚または視覚刺激薬および肉体的および
感情的ストレスによって誘発されることもある。

【０００３】癲癇の制御に用いられる製剤は、アクリジ
ン、アンフェタミン、バルビツレート、カルバメート、
ベンゾジアゼピン、酪酸誘導体、グルタミン酸誘導体、
バルプロン酸誘導体、尿素、ヒダントイン、オキサゾリ
ジンジオン、スクシンイミド、スルホンアミドおよびヒ
ドラゾンのような各種の化学的群に分類されるが、これ
らに限定されるものではない(J.A. Vida，“Anticonvul
sants ”Academic Press、ニューヨーク、１９７７年を
参照されたい。）痙攣性の発作は、脳において（主要な
病巣(primary focii) において）局所的に生じて、他の
領域に伝播することが見出されている。ほとんどの抗痙
攣薬の作用の様式には、主要な病巣における前痙攣性刺
激の抑制または過剰な電気的作用の他の脳の領域への伝
播の抑制が挙げられる（(F. Morrell ，W. Bradley and
M. Ptashe，Neurology, 9, 492(1959)を参照された
い）。臨床的に有用な抗痙攣薬の多くは環状ウレイド構
造を有する。

【０００４】

【化３】

【０００５】これらには、重要な薬剤であるフェノバル
ビタールおよびジフェニルヒダントイン（ダイラチン）
が挙げられる。環状ウレイド構造を持たない他の臨床的
に重要な薬剤は、プリミドン、ベンゾジアゼピンおよび
カルバムアゼピンである。

【０００６】

【化４】

【０００７】カルバムアゼピン（５−カルバミル−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン）は、複雑な局所的およ
び全身性の強直性−間代性の発作の治療の主要な抗痙攣
薬である。カルバムアゼピンは、他の薬剤による治療で
は満足な治療効果が見られなかった患者に用いられるこ
とが多い。これは良好な活性を示し、急性および運動毒
性が低い。これは骨髄抑制に関係すると考えられていた
が、毒性を示すほどの過剰投与の報告は一例に過ぎなか
った。カルバムアゼピンの低毒性はその生物学的利用能
が低いことによるものと考えられる。最近の研究によれ
ば、カルバムアゼピンはコカイン常用者におけるコカイ
ン嗜癖を制止する能力を有する可能性があることが報告
されている。ある研究では、この医薬を服用している麻
薬常用者の５９％は、プラシボを服用した者が１７％で
あったのに比較して、所定期間コカインを絶つことがで
きた。

【０００８】最近、新規な構造を有する新規な抗痙攣薬
であるＭＫ−８０１は、病巣の発作および主要な全身性
化した発作に対して極めて有用であることが判った。Ｍ
Ｋ−８０１は一般に禁止されている抗痙攣薬のほとんど
に共通する通常の鎮静性の副作用をほとんど持たない(C
lineschmidtetal ら、Drug Dev. Res., 2, 123 (198
2)）。臨床的試用での患者の幾人かにおける精神障害
は、中枢神経におけるフェンシクリジン結合部位に対す
るこの薬物の親和性が高いことによるものと考えられ
る。

【０００９】

【化５】

【００１０】

【発明の概要】癲癇の発作の制御およびコカイン常用者
における薬物渇望の減少は、式（Ｉ）によって表わされ
る５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５，１０−イミンの群の化合物またはそ
の薬学上許容可能な塩の有効量で処理することによって
提供される。

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、ヒド
リド、１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐
したアルキル基、２〜約２０個の炭素原子を有するアル
ケニル基、２〜約２０個の炭素原子を有するアルキニル
基、３〜約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
３〜約８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基から
独立に選択され、且つ、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって
２〜約８個の炭素原子を有するＮを含有する環状構造を
形成することができ、これらの基はいずれもアルキル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキ
ソ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アルコキシアル
キル、アミノ、ハロ、シアノまたはメルカプトから選択
される１個以上の置換基によって場合により置換されて
いてもよく、Ｒ_３およびＲ_４はヒドリド、ハロ、１〜約
１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル
基、２〜約１０個の炭素原子を有するアルケニル基、２
〜約１０個の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキ
シル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シアノ、
ニトロ、ハロアルキルおよびメルカプトから独立に選択
され、Ｒ_５はヒドリド、１〜約１０個の炭素原子を有す
る直鎖または分岐したアルキル基、２〜約１０個の炭素
原子を有するアルケニル基、２〜約１０個の炭素原子を
有するアルキニル基、ヒドロキシル、フェニル、ハロア
ルキル、アミノアルキル、１−フェニルメチル、２−フ
ェニルエチルおよびアルコキシから選択され、Ｒ_１およ
びＲ_５は一緒になって２個の窒素原子を含み２〜約６個
の炭素原子を有する環状構造を形成することができ、こ
れらのいずれもアルキル、オキソ、チオ、アルコキシ、
ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ハロ
アルキルおよびチオによって場合により置換されていて
もよい）

【００１３】

【発明の具体的説明】式（Ｉ）を有する化合物の好まし
い群は、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれがヒドリド、アルキ
ル、アルケニル、アルコキシまたはフェニルから独立に
選択され、Ｒ_３およびＲ_４のそれぞれがヒドリド、アル
キル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ニトロ、シアノ、チオ、メルカプト、アミ
ノ、アルキルアミノから独立に選択され、Ｒ_５がヒドリ
ド、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、フェニルおよびアミノアルキルから選
択されるものである。

【００１４】ヒドリドという用語は、例えば炭素原子ま
たは窒素原子に結合して第一級または第二級アミノ基を
形成することができる単一の水素原子（Ｈ）を表わす。
「アルキル」という用語が、単独でまたは「ハロアルキ
ル」または「アルキルアミノ」のような他の用語の中に
用いられる場合には、「アルキル」という用語は１〜約
１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐した基を包含
する。好ましいアルキル基は、１〜約５個の炭素原子を
有する「低級アルキル」基である。「シクロアルキル」
という用語は、シクロプロピルおよびシクロブチルのよ
うな３〜約１０個の炭素原子を有する基を包含する。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のアルキル炭
素原子が１個以上のハロゲン原子、好ましくはフルオ
ロ、クロロおよびブロモから選択される原子で置換され
ている基を包含する。具体的には、「ハロアルキル」と
いう用語はモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポ
リハロアルキル基である。ポリハロアルキルの例は、ト
リフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルお
よびペルフルオロエチルである。「アルケニル」という
用語は、２〜約１０個の炭素原子を有し且つ少なくとも
１個の二重結合を含む直鎖または分岐した基を包含す
る。「アルキニル」という用語は、２〜約１０個の炭素
原子を有し且つ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を
含む直鎖または分岐した基を包含する。「アルコキシ」
という用語は、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキ
ル部分を有する直鎖または分岐したオキシを含む基、例
えばメトキシ基、を包含する。アルコキシ基は１個以上
のハロ基、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ、で更
に置換されてハロアルコキシ基とされてもよい。「アル
キルアミノ」という用語は、窒素原子が１〜約１０個の
炭素原子を有する１〜３個のアルキル基で置換されてい
てもよい直鎖または分岐した窒素含有基、例えばＮ−メ
チルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、を包含す
る。

【００１５】アルキル基の具体例は、メチル、エチル、
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ペンチル
である。典型的なアルケニル基は１個の不飽和二重結合
を有することができ、例えばアリルであり、または複数
の二重結合を有することができる。

【００１６】式（Ｉ）の化合物の群には、記載された化
合物の互変異性形、異性形、例えばジアステレオマーお
よびその薬学上許容可能な塩が包含される。薬学上許容
可能な酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の
例には、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、およ
びマレイン酸、琥珀酸およびクエン酸のような有機酸が
挙げられる。

【００１７】式（Ｉ）の化合物は、下記の一般的手法に
よって調製することができる。

【化７】

【００１８】前記の工程図について説明すれば、既知お
よび／または容易に入手できるラセミまたは光学活性な
Ｃ５−未置換−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンをＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルホルムアミジン誘導体に転換する。これ
は、高温（１１０℃）で酸触媒、一般的には硫酸アンモ
ニウム、の存在下にて市販の試薬であるＮ′−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンと反応させ
ることによって好都合に行われる。第二に、室温または
５℃で無水のエーテル性溶媒中でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル
ホルムアミジン誘導体をｓｅｃ−ブチルリチウムで処理
した後、エチルクロロホルメートで処理する。これによ
って、Ｃ５−置換エチルエーテルが形成される。化学的
工程における次の段階は、親環系の窒素原子からｔｅｒ
ｔ−ブチルホルムアミジン残基の脱離である。これは、
エタノール性硫酸中で加熱することによって行われ、５
−エトキシルカルボニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミ
ンを生じる。化学合成における最終段階は、エステル官
能基のアミド基による置換である。これは、エステルを
メタノール中で適当なアミン誘導体と共に加温すること
によって行われる。触媒量のシアン化ナトリウムが存在
すると、この反応が促進される。Ｎ−置換が所望なら
ば、第二級アミンを適当な塩基（例えば、トリエチルア
ミン）の存在下にて適当なハロゲン化アルキルと反応さ
せることができる。

【００１９】

【実施例】実施例：５−アミノカルボニル−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１
０−イミンの調製無水トルエン中で１０，１１−ジヒドロ、−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（5.
18ｇ、25.0mmol）、Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミジン（12.84 ｇ、100.0mmol ）およ
び若干数の硫酸アンモニウム結晶の混合物を６日間還流
加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を７％トリエチル
アミン／ヘキサンを溶出溶媒として用いてカラムクロマ
トグラフィによって精製したところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チルホルムアミジニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン
（6.98ｇ、24.1mmol、96％）、融点63〜64℃を得た。
窒素雰囲気下にあるこの物質（5.80ｇ、20.0mmol）の無
水エチルエーテル（150 ml）溶液を、５℃で1.25Ｍのｓ
ｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（20.0ml、
25mmol）で処理した。深紅色のアニオンの溶液をこの温
度で４０分間撹拌した後、エチルクロロホルメート（2.
40 ml 、25.0mmol）で処理した。溶液の色は直ちに淡黄
色に変化し、反応混合物をガスクロマトグラフィ分析を
行ったところ、出発物質は完全に消費されていた。反応
混合物をエタノール（100 ml）およびＨ_２ＳＯ_４（0.56
ml 、10.0mmol）で処理し、エーテルを減圧で留去し
た。エタノール性溶液を還流温度で４時間加温した後、
0.5 N ＨＣｌ（100 ml）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（3 x 100
）で抽出した。水性部分に1 N ＮａＯＨを加えてアル
カリ性にして、Ｅｔ_２Ｏ（3x 100 ）で抽出した。纏め
た有機部分をＨ_２Ｏ（100 ml）で１回洗浄した後、Ｋ_２
ＣＯ_３上で乾燥し、濃縮乾固すると、５−エトキシルカ
ルボニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（3.37
ｇ、12.1mmol、60％）を得た。塩酸塩は第二級アミンの
エーテル溶液中に無水ＨＣｌガス流を通じることによっ
て形成した。融点229 〜230 ℃。

【００２０】前記のアミノエステル（0.53ｇ、1.90mmo
l）とシアン化ナトリウム（10 mg ）とを、５℃でアン
モニアガスで予め飽和しておいた無水メタノール（40 m
l ）に溶解し、これを封管中で６０℃で４０時間加温し
た。５℃まで冷却した後、形成された固形物を濾別し、
Ｈ_２Ｏで洗浄し、風乾すると、５−アミノカルボニル−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５，１０−イミン（0.25ｇ、1.0mmol ）を
得た。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（3 x 50）で抽出し、有機溶
液を乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、減圧で蒸発させたところ、
追加量の表記化合物（0.19ｇ、0.76mmol）を得た。一緒
にした試料をエタノールから再結晶したところ、分析的
に純粋な物質（0.37ｇ、15mmol、78％）を得た。融点23
5 〜236 ℃。

【００２１】式（Ｉ）を有する最も興味深い20種類の具
体的な化合物を以下に示す。化合物１の調製は、前記の
実施例に詳細に記載している。化合物２〜２０も同様に
前記の一般的合成法にしたがって調製することができ
る。

【００２２】

【化８】

【００２３】

【化９】

【００２４】生物学的評価化合物１を食塩溶液キャリヤーを用いて雄ＣＦ−１型マ
ウス（20〜25ｇ）に腹腔内投与した。それぞれの化合物
の６段階の異なる投与量を投与しかつそれぞれの投与量
で８匹のマウスを処理することによって、投与効果の挙
動を決定した。１５分後に、マウスの角膜に電気ショッ
ク（30 mA 、50 Hz 、0.1 秒間）を加えた。ＥＤ₅₀およ
び５０％の動物における痙攣の持続性伸筋成分を除去す
る薬剤の９５％信頼区間（95% confidence intervals）
をリッチフィールド(Litchfield)とウィルコキソン(Wil
coxon)の方法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, 96,
99）によって計算した。薬剤によって誘発される運動毒
性を、垂直に回転したスクリーン上にマウスが止どまる
能力を測定する反転スクリーン試験を用いて検討した。
コントロール動物はしがみついていることができる。化
合物１は、最大電気ショックによって誘発される発作に
対して保護するためのＥＤ₅₀が8.9 mg/kg であり、運動
毒性に対するＴＤ₅₀がマウスでは50〜55 mg/kgであるこ
とを示した。したがって、化合物１の治療係数（ＴＩ）
は5.6 〜6.2 である。

【００２５】式（Ｉ）の化合物は、経口投与、および静
脈内、筋肉内および皮下注射によるなどのヒト患者の血
流中に化合物を導入することができる任意の手法によっ
て投与することができる。

【００２６】予防療法によって示される化合物は、通常
は0.1 mg〜100 mg／kg体重／日の範囲の一日投与量で投
与するのが好ましい。更に好ましい投与量は1.0 〜50 m
g ／kg体重の範囲である。好適な投与量は、一日当たり
の好適なサブ投与量に分けて投与することができる。

【００２７】幾つかの急性医療の場合には、式１の化合
物は単独で投与することができるが、活性化合物は通常
は薬学上許容可能な配合物で投与される。このような配
合物は、活性化合物を１種類以上の薬学上許容可能なキ
ャリヤーまたは希釈剤と共に含むことができる。他の治
療剤が配合物に含まれていてもよい。薬学上許容可能な
キャリヤーまたは希釈剤は、好ましくない副作用なしに
活性化合物を放出するのに好適なビヒクルを提供する。
このような配合物における活性化合物は、経口、経鼻、
経頬または舌下、或いは皮下、筋肉内、静脈内または皮
内経路のような非経口投与によって放出することができ
る。活性化合物は、皮下に移植した配合物を制御して放
出することによって放出してもよい。

【００２８】経口投与のための配合物は１種類以上の潤
滑剤、防腐剤、界面活性または分散剤と共に、ゼラチン
またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結
合剤中に活性化合物を分散させて含むカプセルの形態で
あってもよい。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物の配置
において提供されるように制御された放出配合物を含む
ことができる。

【００２９】非経口投与のための配合物は、水性または
非水性の等張で滅菌した注射溶液または懸濁液の形態で
あってもよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与
のための配合物において用いるための前記のキャリヤー
または希釈剤の１種類以上を有する滅菌粉末または顆粒
から調製することができる。

【００３０】本発明を特殊な態様について記載してきた
が、これらの態様の詳細は限定的なものと解釈すべきで
はない。各種の同等なもの、変化、改質物は、本発明の
精神または範囲から離反することなく作成することがで
き、かかる同等の態様は本発明の一部であると理解され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者モン，ジェームズ、エイアメリカ合衆国インディアナ州、インディアナポリス、ウィンターベリー、サークル、5251 (72)発明者サーカウフ，アンドルーアメリカ合衆国メリーランド州、クロフトン、フォクスデイル、コート、1806 (72)発明者ヤマグチ，シュンイチアメリカ合衆国メリーランド州、ベセズタ、ウィケット、テラス、5112 (72)発明者ロガウスキー，マイクル、エイアメリカ合衆国メリーランド州、コロンビア、コールド、スター、コート、9637 (72)発明者ライス，ケネス、シーアメリカ合衆国メリーランド州、ベセズタ、ルーム、ビー１‐20、エヌアイエイチ‐ビルディング、８ (72)発明者マットソン，マリエナ、ブイアメリカ合衆国メリーランド州、ロックビル、ヘンリー、ストリート、1707 (72)発明者ジャコブソン，アーサー、イーアメリカ合衆国メリーランド州、ポトマック、アイビーマウント、テラス、7812

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】癲癇の発作を治療しまたは予防するための
医薬組成物であって、薬学上許容可能なキャリヤーまた
は希釈剤と、下記式(I) の化合物または前記の化合物の
薬学上許容可能な塩の治療上有効な濃度とを含んで成
り、前記の化合物および濃度が癲癇の発作の治療または予防
に有効であることを特徴とする医薬組成物。【化１】（式中、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、ヒドリド、ハロ、１〜１０
個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、
２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜１０
個の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、チ
オ、ハロアルキルおよびメルカプトから独立に選択さ
れ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_５は、 (i) Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、ヒドリド、１〜２０
個の炭素原子を有する未置換または置換された直鎖また
は分岐したアルキル基、２〜２０個の炭素原子を有する
未置換または置換アルケニル基、２〜２０個の炭素原子
を有する未置換または置換アルキニル基、３〜８個の炭
素原子を有する未置換または置換シクロアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有する未置換または置換シクロアル
ケニル基から独立に選択され、Ｒ_１およびＲ_２の置換基
はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
ケニル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アル
コキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノおよびメルカプ
トから選択され、Ｒ_５は、ヒドリド、１〜１０個の炭素
原子を有する未置換または置換された直鎖または分岐し
たアルキル基、２〜１０個の炭素原子を有する未置換ま
たは置換アルケニル基、２〜１０個の炭素原子を有する
未置換または置換アルキニル基、ヒドロキシ、フェニ
ル、ハロアルキル、アミノアルキル、１−フェニルメチ
ル、２−フェニルエチルおよびアルコキシから選択さ
れ、Ｒ_５の置換基はアルキル、オキソ、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ハロア
ルキルおよびチオから選択され、または、 (ii) Ｒ_２は前記の(i) に記載されているのと同様に選
択され、前記と同様にして選択されるＲ_１と前記の(i）
に記載されているのと同様にして選択されるＲ_５とは、
Ｒ_１およびＲ_５がそれぞれ結合している窒素と共に２個
の窒素および２〜６個の炭素原子を有する複素環状基を
形成するように選択される）
【請求項２】Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、ヒドリド、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシまたはフェニルから独
立に選択され、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アル
ケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、チオ、メルカプト、アミノ、アル
キルアミノから独立に選択され、Ｒ_５はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミノア
ルキルから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、ヒドリド、ア
ルキル、アルケニルおよびフェニルから独立に選択さ
れ、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、ハ
ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、
アミノおよびアルキルアミノから独立に選択される、請
求項２に記載の組成物。
【請求項４】式(I) の化合物が５−アミノカルボニル−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−
イミンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】ヒトを除く哺乳類における癲癇の発作を治
療し、制御するための方法であって、式(I) の化合物ま
たは前記の化合物の薬学上許容可能な塩の有効量を癲癇
の発作を起こし易い哺乳類に投与することを含んで成
り、前記の化合物および量が前記の制御または治療に有効で
あることを特徴とする方法。【化２】（式中、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、ヒドリド、ハロ、１〜１０
個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、
２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜１０
個の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、チ
オ、ハロアルキルおよびメルカプトから独立に選択さ
れ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_５は、 (i) Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、ヒドリド、１〜２０
個の炭素原子を有する未置換または置換された直鎖また
は分岐したアルキル基、２〜２０個の炭素原子を有する
未置換または置換アルケニル基、２〜２０個の炭素原子
を有する未置換または置換アルキニル基、３〜８個の炭
素原子を有する未置換または置換シクロアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有する未置換または置換シクロアル
ケニル基から独立に選択され、Ｒ_１およびＲ_２の置換基
はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
ケニル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アル
コキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノおよびメルカプ
トから選択され、Ｒ_５は、ヒドリド、１〜１０個の炭素
原子を有する未置換または置換された直鎖または分岐し
たアルキル基、２〜１０個の炭素原子を有する未置換ま
たは置換アルケニル基、２〜１０個の炭素原子を有する
未置換または置換アルキニル基、ヒドロキシ、フェニ
ル、ハロアルキル、アミノアルキル、１−フェニルメチ
ル、２−フェニルエチルおよびアルコキシから選択さ
れ、Ｒ_５の置換基はアルキル、オキソ、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ハロア
ルキルおよびチオから選択され、または、 (ii) Ｒ_２は前記の(i) に記載されているのと同様に選
択され、前記と同様にして選択されるＲ_１と前記の(i）
に記載されているのと同様にして選択されるＲ_５とは、
Ｒ_１およびＲ_５がそれぞれ結合している窒素と共に２個
の窒素および２〜６個の炭素原子を有する複素環状基を
形成するように選択される）
【請求項６】Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、ヒドリド、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシまたはフェニルから独
立に選択され、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アル
ケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、チオ、メルカプト、アミノ、アル
キルアミノから独立に選択され、Ｒ_５はヒドリド、アルキル、アルケニル、ハロアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルおよびアミノア
ルキルから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、ヒドリド、ア
ルキル、アルケニルおよびフェニルから独立に選択さ
れ、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、ハ
ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、
アミノおよびアルキルアミノから独立に選択される、請
求項６に記載の方法。
【請求項８】式(I) の化合物が５−アミノカルボニル−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−
イミンである、請求項７に記載の方法。