PL194745B1 - Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents

Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Info

Publication number
PL194745B1
PL194745B1 PL98341514A PL34151498A PL194745B1 PL 194745 B1 PL194745 B1 PL 194745B1 PL 98341514 A PL98341514 A PL 98341514A PL 34151498 A PL34151498 A PL 34151498A PL 194745 B1 PL194745 B1 PL 194745B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzylamino
acetamide
pain
phenyl
group
Prior art date
Application number
PL98341514A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341514A1 (en
Inventor
Paolo Pevarello
Mario Varasi
Patricia Salvati
Claes Post
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of PL341514A1 publication Critical patent/PL341514A1/xx
Publication of PL194745B1 publication Critical patent/PL194745B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid o wzorze I w którym n oznacza zero, 1, 2 lub 3, X oznacza -O-, -S-, -CH 2 - albo -NH-, kazdy z podstawników R, R 1 , R 2 i R 3 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, grupe C 1 -C 6 - alkilowa, atom fluorowca, grupe hydroksylowa, grupe C 1 -C 6 -alkoksylowa albo grupe triflu- orometylowa, kazdy z podstawników R 4 i R 5 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, grupe C 1 -C 6 -alkilowa albo C 3 -C 7 -cykloalkilowa, jego poszczególne izomery optyczne i ich mieszaniny i far- maceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionego 2-benzyloamino-2-fenyloacetamidu, zawierającej go kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowania tego związku w środkach leczniczych.
W szczególności związki według wynalazku są blokerami kanałów sodowych i w związku z tym wykazują cenne właściwości farmakologiczne, zwłaszcza do leczenia i łagodzenia przewlekłego i neuropatycznego bólu. Przewlekły i neuropatyczny ból jest związany z przedłużającym się uszkodzeniem tkanki albo z urazami obwodowego lub ośrodkowego układu nerwowego i wynika z kompleksowych zmian w drogach odbierających szkodliwe bodźce, w tym w funkcji kanałów jonowych. Objawy kliniczne przewlekłego bólu obejmują odczucie parzenia lub wstrząsu elektrycznego, poczucie cielesnych zniekształceń, allodynię i nadwrażliwość bólową.
Przykłady neuropatycznych stanów bólowych odpowiadających na środki blokujące kanały sodowe obejmują:
- neuropatie obwodowe, takie jak neuralgia nerwu trójdzielnego, neuralgia poterapeutyczna, neuropatia cukrzycowa, neuralgia nerwu językowo-gardłowego, radikulopatia i neuropatia wtórna po naciekach przerzutowych, otyłość bolesna i ból oparzeniowy i
- bóle ośrodkowe, będące następstwem udaru, uszkodzeń wzgórzowych i stwardnienia rozsianego.
Pomimo dużej liczby dostępnych środków przeciwbólowych, ich zastosowanie jest ograniczone poważnymi działaniami ubocznymi i niewielką aktywnością w niektórych stanach bólowych. W związku z tym wciąż istnieje potrzeba poszukiwania nowych związków.
Podstawiony 2-benzylo-2-fenyloacetamid według wynalazku określony jest ogólnym wzorem I
w którym n oznacza zero, 1,2 lub 3,
X oznacza -O-, -S-, -CH2- albo -NH-, każdy z podstawników R, R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, atom fluorowca, grupę hydroksylową, grupę CrC6-alkoksylową albo grupę trifluorometylową, każdy z podstawników R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową albo C.-C -cykloalkilową lub stanowi farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
W korzystnym związku n oznacza 1 albo 2, X oznacza -0-, każdy z podstawników R, R1, R2 i R3 oznacza niezależnie atom wodoru albo fluorowca a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
Związki według wynalazku mają asymetryczne atomy węgla i dlatego mogą występować w postaci mieszanin racemicznych albo jako poszczególne izomery optyczne (enancjomery). W związku z tym wynalazek obejmuje również swym zakresem wszystkie możliwe izomery i ich mieszaniny, a także metabolity i farmaceutycznie dopuszczalne bioprekursory.
Łańcuch A-(CH2)n- może być rozgałęziony albo prosty. Grupy alkilowe i alkoksylowe mogą być rozgałęzione lub proste.
Reprezentatywne przykłady grup C1-C6-alkilowych obejmują grupy C-C-alkilowe, takie jak grupy metylowe, etylowe, n- i izopropylowe, n-, izo-, s- i t-butylowe.
Reprezentatywne przykłady grup C-O-alkoksylowych obejmują grupy C-C-alkoksylowe, takie jak grupy metoksylowe i etoksylowe.
Jako grupy C3-C/-cykloalkilowe wymienia się na przykład grupę cyklopropylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, zwłaszcza grupę cyklopentylową lub cykloheksylową.
PL 194 745 B1
Atomem fluorowca jest atom fluoru, bromu, chloru lub jodu, zwłaszcza atom chloru lub fluoru.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku stanowią sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem azotowym, solnym, bromowodorowym, siarkowym, nadchlorowym i fosforowym, albo z kwasami organicznymi, np. z kwasem octowym, trifluorooctowym, propionowym, glikolowym, mlekowym, szczawiowym, malonowym, jabłkowym, maleinowym, winowym, cytrynowym, benzoesowym, cynamonowym, migdałowym i salicylowym.
Przykładowymi konkretnymi związkami według wynalazku są następujące związki:
2-[4-benzyloksybenzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
2-[4-(3-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
2-[4-(3-bromobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
2-[4-(2-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-(2-fluorofenylo)acetamid,
2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-(3-fluorofenylo)acetamid i
2-[4-(3-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-2-(3-fluorofenylo)acetamid, ewentualnie jako poszczególne izomery albo ich mieszaniny, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze I, określonym powyżej albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do stosowania jako lek w medycynie i weterynarii.
Korzystnie związek ten jest stosowany w leczeniu chorób wybranych z następującej grupy: arytmia, drgawki, ból związany z uszkodzeniem albo trwałą zmianą w obwodowym lub ośrodkowym układzie nerwowym, na przykład neuropatie obwodowe, takie jak neuralgia nerwu trójdzielnego, neuralgia poterapeutyczna, neuropatia cukrzycowa, radikulopatia, neuralgia nerwu językowo-gardłowego i neuropatia wtórna po naciekach przerzutowych, otyłość bolesna i ból oparzeniowy; oraz bóle ośrodkowe będące następstwem udaru, uszkodzeń wzgórzowych i stwardnienia rozsianego a zwłaszcza w leczeniu przewlekłego lub neuropatycznego bólu.
Jeden z aspektów wynalazku dotyczy zastosowania związku o wzorze I, określonym powyżej, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia chorób wymienionych powyżej.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzi kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, którą może być nośnik albo rozcieńczalnik, która jako substancję aktywną zawiera związek według wynalazku określony powyżej.
Stosowane tu określenie leczenie obejmuje każde traktowanie stanów chorobowych u ssaków, zwłaszcza ludzi i obejmuje:
(i) zapobieganie pnredv\tystitpieniem choroby u osobnikamająccgopredyspozyyjedochoroby, lecz u którego jeszcze jej nie zdiagnozowano;
(ii) hamowanie stanu chorobowego, to jest zatrzymanie jego rozwoju; albo (iii) łagodzenie stanu chorobowego, to jest powodowanie regresji choroby.
Stosowane tu określenie stan chorobowy, który jest łagodzony przez traktowanie blokerami kanałów sodowych obejmuje wszelkie stany chorobowe, o których wiadomo ze stanu techniki, że ogólnie są skutecznie leczone za pomocą blokerów kanałów sodowych, oraz takie stany chorobowe, co do których stwierdzono, że są skutecznie leczone za pomocą konkretnych blokerów kanałów sodowych według wynalazku, a mianowicie związków o wzorze I.
Związki według wynalazku i ich sole można wytwarzać na przykład w taki sposób, że a) związek o wzorze II
w którym n, R2, R3 i X mają znaczenia wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
PL 194 745 B1
w którym R, R1 i R4 mają znaczenia wyżej podane, otrzymując związek o wzorze I, w którym R5 oznacza atom wodoru, albo
b) związek o wzorze IV
w którym R, Ri, R2, R3, R4, n i X mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze V, VI albo VII
R'5W (V) R5CHO (VI) (VII) w których to wzorach W oznacza atom fluorowca, R'5 oznacza grupę Ci-C6-alkilową albo grupę C3-C7-cykloalkilową, R''5 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C5-alkilową, a p oznacza 2-6, przy czym otrzymuje się związek według wynalazku, w którym R5 oznacza grupę Ci-C6-alkilową albo grupę C3-C7-cykloalkiIową, i jeśli to pożądane, związek według wynalazku przeprowadza się w inny związek według wynalazku i/lub, jeśli to pożądane, związek według wynalazku przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól i/lub, jeśli to pożądane, sól przeprowadza się w wolny związek.
Wszystkie te wyżej opisane procesy są sposobami analogami i można je prowadzić według znanych metod chemii organicznej.
Związek o wzorze IV jest związkiem o wzorze I, w którym R5 oznacza atom wodoru.
Reakcja związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III, w której otrzymuje się związek o wzorze I albo IV, jest reakcją redukującego aminowania, którą można prowadzić według znanych metod. Korzystnie reakcję tę można prowadzić w atmosferze azotu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. niższy alkanol, zwłaszcza metanol, albo w acetonitrylu, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 40°C, w obecności środka redukującego, w szczególności, cyjanoborowodorku sodu.
Do mieszaniny reakcyjnej można ewentualnie dodawać sita molekularne dla ułatwienia przebiegu reakcji.
W związku o wzorze V atom fluorowca W oznacza korzystnie atom jodu. Reakcję alkilowania związku o wzorze LV za pomocą związku o wzorze V można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. metanol, etanol albo izopropanol, zwłaszcza w etanolu, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 50°C.
Reakcję alkilowania związku o wzorze LV za pomocą aldehydu o wzorze VI lub ketonu o wzorze VII można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. metaPL 194 745 B1 nol, etanol albo acetonitryl, w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 30°C.
Związek według wynalazku można przekształcić, jak wyżej podano, w inny związek według wynalazku znanymi metodami. Wariant b) powyższego sposobu można rozpatrywać jako przykład ewentualnej konwersji związku według wynalazku w inny związek według wynalazku.
Również ewentualne przeprowadzanie w sól związku według wynalazku, jak też konwersję soli w wolny związek można prowadzić metodami konwencjonalnymi
Związki o wzorze II oraz III, V, VI i VII są znanymi związkami albo można je wytwarzać znanymi metodami.
Jeżeli w związkach według wynalazku i w ich produktach pośrednich występują grupy, które wymagają ochrony przed poddawaniem powyższym reakcjom, to można je chronić przed reakcją, a następnie usuwać ochronę znanymi metodami chemii organicznej.
Jak wyżej podano, związki według wynalazku są środkami blokującymi kanały sodowe, jak to udowodniono na przykład przez fakt, że wiążą się one z miejscem 2 (znaczonym za pomocą 3H-batrachotoksyny) kanału sodowego mózgu szczura.
Interakcję związków z miejscem 2 kanału sodowego ocenia się w błonach mózgu szczura, stosując 3H-batrachotoksynę jako ligand, zgodnie z opublikowanymi metodami (Catterall, W.A., J. Biol. Chem., 1981,256, 8922-8927).
Na przykład dla reprezentatywnego związku metanosulfonianu (R)-2-[4-(3-fluorobenzyloksy)-benzyloamino]-2-fenyloacetamidu (kod wewnętrzny PNU 190296 E) uzyskano następujące dane testowe.
T ab ela 1
Blokowanie kanału Na
Związek Wiązanie 3H-batrachotoksyny (μΜ)
PNU 190296E 0,39
Ze względu na swe działanie biologiczne związki według wynalazku nadają się do stosowania w terapii do regulowania objawów fizjologicznych związanych z blokowaniem kanału sodowego, takich jak arytmia, drgawki, ból związany z uszkodzeniem albo trwałą zmianą w obwodowym lub ośrodkowym układzie nerwowym, na przykład neuropatie obwodowe, takie jak neuralgia nerwu trójdzielnego, neuralgia poterapeutyczna, neuropatia cukrzycowa, radikulopatia, neuralgia nerwu językowogardłowego i neuropatia wtórna po naciekach przerzutowych, otyłość bolesna i ból oparzeniowy; oraz bóle ośrodkowe będące następstwem udaru, uszkodzeń wzgórzowych i stwardnienia rozsianego. W ten sposób można polepszać stan pacjenta wymagającego środka blokującego kanał sodowy.
Związki według wynalazku można podawać w postaci różnych form użytkowych, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, tabletek powlekanych cukrem albo otoczką, ciekłych roztworów albo zawiesin; doodbytniczo w postaci czopków; pozajelitowo, np. drogą domięśniowej lub dożylnej iniekcji lub infuzji.
Dawkowanie zależy od wieku, wagi, stanu pacjenta i od drogi podawania; na przykład dawka do podawania doustnego dla dorosłego człowieka np. w przypadku reprezentatywnego związku według wynalazku (R)-2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenyloacetamidu może wynosić w zakresie od około 1 do około 500 mg na dawkę, 1-5 razy dziennie.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku wytwarza się na ogół konwencjonalnymi metodami i stosuje się w postaci odpowiednich farmaceutycznie form użytkowych.
Na przykład stałe postacie doustne obok substancji czynnej mogą zawierać rozcieńczalniki, np. laktozę, dekstrozę, sacharozę, celulozę, skrobię kukurydzianą albo skrobię ziemniaczaną; środki poślizgowe, takie jak np. krzemionka, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikole polietylenowe; środki wiążące, takie jak np. skrobie, guma arabska, żelatyna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza albo poliwinylopirolidon; środki rozsadzające, takie jak np. skrobia, kwas alginowy albo sodowa pochodna glikolanu skrobi; mieszaniny musujące; barwniki; środki słodzące; środki zwilżające, takie jak lecytyna, polisorbaty, laurylosiarczany i ogólnie nie toksyczne i farmakologicznie obojętne substancje stosowane w preparatach farmaceutycznych. Te preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w znany sposób, na przykład drogą mieszania, granulowania, tabletkowania, powlekania cukrem albo otoczką.
Jako ciekłe dyspersje do podawania doustnego stosuje się np. syropy, emulsje i zawiesiny.
Syropy jako nośnik mogą zawierać na przykład sacharozę albo sacharozę z gliceryną i/lub mannitolem i/lub sorbitolem.
PL 194 745 B1
Zawiesiny i emulsje mogą zawierać jako nośnik na przykład żywicę naturalną, agar, alginian sodu, pektynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę albo alkohol poliwinylowy.
Zawiesiny lub roztwory do iniekcji domięśniowych mogą zawierać wraz z substancją czynną farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. sterylną wodę, oliwę z oliwek, oleinian etylu, glikole, np. glikol propylenowy i, jeśli to pożądane, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy. Roztwory do dożylnych iniekcji albo infuzji mogą zawierać jako nośnik na przykład sterylną wodę albo korzystnie mogą występować w postaci sterylnych, wodnych, izotonicznych roztworów solanki.
Czopki mogą zawierać wraz z substancją czynną farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. masło kakaowe, glikol polietylenowy, ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym jako substancję powierzchniowo czynną albo lecytynę.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
1. D-fenyloglicynoamid g (0,149 mola) chlorowodorku estru metylowego D-fenyloglicyny rozpuszcza się w dioksanie (90 ml), po czym wkrapla się 90 ml 30% roztworu NH4OH. Mieszaninę miesza się przez noc, odparowuje się, a surową pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem dichlorometanu/metanolu/30% NH4OH, 165/35/3. Uzyskaną białą substancję stałą rozpuszcza się w absolutnym EtOH i zakwasza się nadmiarem 10% HCl w EtOH. Roztwór odparowuje się, pozostałość roztwarza się w eterze dietylowym (Et2O), biały osad odsącza się i przemywa się Et2O, otrzymując 12,2 g (69%) czystego związku.
[ab25 +99,6 (c = 1,1, MeOH)
2. Metanosulfonian (R)-2-[4-(3-fluorobenzyloksy)-benzyloamino]-2-fenylo-acetamidu
Mieszaninę chlorowodorku D-fenyloglicynoamidu (4,45 g, 0,022 mola) i sita molekularnego 3A (4,45 g) w MeOH (150 ml) miesza się w atmosferze azotu w ciągu 10 minut, po czym traktuje się cyjanoborowodorkiem sodu (1,09 g, 0,016 mola) i 4-(3-fluorobenzyloksy)benzaldehydem (5 g, 0,022 mola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym sączy się, pozostałość odparowuje się i poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem dichlorometanu/metanolu/30% NH4OH, 95/5/0,5 jako eluentu. Po traktowaniu nadmiarem kwasu metanosulfonowego w octanie etylu i odsączeniu otrzymuje się 5,3 g (53%) krystalicznej białej substancji stałej o temperaturze topnienia 227-231 °C;
[a]D25 -50,2 (c = 1,1, AcOH);
Analiza elementarna:
Atom Obliczono [%] Znaleziono [%]
C 59,98 59,17
H 5,47 5,46
N 6,08 6,04
S 6,96 7,30
Analogicznie wychodząc z odpowiedniego aldehydu i aminoamidu można otrzymywać następujące związki:
metanosulfonian 2-(4-benzyloksybenzyloamino)-2-fenylo-acetamidu; t.t. = 209-211°C metanosulfonian 2-[4-(3-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamidu; t.t. = 226-228°C metanosulfonian 2-[4-(3-bromobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamidu; t.t. = 215-217°C metanosulfonian 2-[4-(2-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamidu; t.t. = 224-226°C metanosulfonian 2-[4((3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2(22-fluorofenylo)acetamidu;
t.t. = 184,5-185,5°C metanosulfonian 2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-(3-fluorofenylo)acetamidu; t.t. = 191-194°C metanosulfonian 2-[4-(3-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-2-(3-fluorofenylo)acetamidu; t.t = 219-221°C metanosulfonian 2-[4-(3-fluorobenzyloamino)benzyloamino]-2-fenylo-acetamidu i metanosulfonian 2-[4-(3-fluorobenzylotio)benzyloamino]-2-fenylo-acetamidu.
PL 194 745 B1
P r zykła d 2 (R)-2-[N-[4-(3-fluorofenyloksy)benzylo]metyloamino]-2-fenylo-acetamid g (0,011 mola) (R)-2-[4-(3-fluorofenyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamidu rozpuszcza się w metanolu (50 ml) i do roztworu dodaje się 1,8 g (0,013 mola) bezwodnego węglanu potasu. Do mieszaniny wkrapla się jodek metylu (1,5 ml, 0,025 mola) i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje się do sucha. Surową pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol, 95/5). Otrzymuje się 2,11 g (51%) (R)-2-[N-[-4-(3-fluorofenyloksy)benzylo]-2-metyloamino]-2-fenylocetamidu.
Analiza elementarna:
Atom Obliczono [%] Znaleziono [%]
C 73,00 73,35
H 6,13 6,18
F 5,02 5,00
N 7,40 7,29
Analogicznie można wytwarzać następujące związki i, jeśli to pożądane, przeprowadzać w sole za pomocą odpowiedniego środka kwasowego według znanych metod:
(R) -2-[N-[4-(3-chlorofenyloksy)benzylo]metyloamino]-2-fenylo-acetamid, (S) -2-[N-[4-(3-fluorofenyloksy)benzylo]metyloamino]-2-fenylo-acetamid, (R)-2-[N-[4-(3-bromofenyloksy)benzylo]metyloamino]-2-fenylo-acetamid, (R)-2-[N-[4-(3-fluorofenyloksy)benzylo]etyloamino]-2-fenylo-acetamid, (R) -2-[N-(4-fenyloksybenzylo)metyloamino]-2-fenylo-acetamid, (S) -2-[N-(4-fenyloksybenzylo)metyloamino]-2-fenylo-acetamid i (R)-2-[N-[4-(3-fluorofenyloksy)benzylo]cyklopropyloamino]-2-fenylo-acetamid.
P r zykła d 3
Postępując według znanych technik farmaceutycznych, można otrzymywać kapsułki o następującym składzie:
Metanosulfonian (R)-2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-fenylo-acetamidu 50 mg
Talk 2 mg
Skrobia kukurydziana 2 mg
Mikrokrystaliczna celuloza 6 mg
Stearynian magnezu 1 mg

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid o wzorze I w którym n oznacza zero, 1,2 lub 3, X oznacza -O-, -S-, -CH2- albo -NH8
    PL 194 745 B1 każdy z podstawników R, R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę Ο-ι-Οθalkilową, atom fluorowca, grupę hydroksylową, grupę Οι-Οθ-alkoksylową albo grupę trifluorometylową, każdy z podstawników R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę
    Oi-O6-alkilową albo 03-07-cykloalkilową, jego poszczególne izomery optyczne i ich mieszaniny i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
  2. 2. Związek według zastrz.1, w którym n oznacza 1 albo 2, X oznacza -O-, każdy z podstawników R, Ri, R2 i R3 oznacza niezależnie atom wodoru albo fluorowca, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
  3. 3. Związek weeług zastrz.1, wybrany z grupp obejmująccj 2--4-benzzlokkybenzzloarmno)-2-fenylo-acetamid,
    2-[4-(3-fluorobenzyloksy-benzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
    2-[4-(3-chlorobenzyloksy-benzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
    2-[4-(3-bromobenzyloksy-benzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
    2-[4-(2-fluorobenzyloksy-benzyloamino]-2-fenylo-acetamid,
    2-[4-(3-fluorobenzyloksy-benzyloamino]-2-(2-fluorofenylo--acetamid,
    2-[4-(3-fluorobenzyloksy-benzyloamino]-2-(3-fluorofenylo--acetamid i
    2-[4-(3-chlorobenzyloksy-benzyloamino]-2-(3-fluorofenylo--acetamid, jego poszczególne izomery i ich mieszaniny, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz.1.
  5. 5. Związek określony w zastrz. 1, do stosowania jako lek w medycynie i weterynarii.
  6. 6. Zw^wiąze wyeług zaat^ 5, d dstosywyniaw ieeczkiuchoιΌó wyyranyyhz n ystęęujązejgrugpι arytmia, drgawki, ból związany z uszkodzeniem albo trwałą zmianą w obwodowym lub ośrodkowym układzie nerwowym, na przykład neuropatie obwodowe, takie jak neuralgia nerwu trójdzielnego, neuralgia poterapeutyczna, neuropatia cukrzycowa, radikulopatia, neuralgia nerwu językowo-gardłowego i neuropatia wtórna po naciekach przerzutowych, otyłość bolesna i ból oparzeniowy; oraz bóle ośrodkowe będące następstwem udaru, uszkodzeń wzgórzowych i stwardnienia rozsianego.
  7. 7. Związek według zastrz.5, do stosowania w leczeniu przewlekłego lub neuropatycznego bólu.
  8. 8. Zastosywynie zwiąązu o wwzozz I albb jeeg fasmaackjyycaie Zdougyzczlnej ssli dd w^wa rzania leku przeznaczonego do leczenia chorób wybranych z następującej grupy: arytmia, drgawki, ból związany z uszkodzeniem albo trwałą zmianą w obwodowym lub ośrodkowym układzie nerwowym, na przykład neuropatie obwodowe, takie jak neuralgia nerwu trójdzielnego, neuralgia poterapeutyczna, neuropatia cukrzycowa, radikulopatia, neuralgia nerwu językowo-gardłowego i neuropatia wtórna po naciekach przerzutowych, otyłość bolesna i ból oparzeniowy; oraz bóle ośrodkowe będące następstwem udaru, uszkodzeń wzgórzowych i stwardnienia rozsianego.
  9. 9. Zastosywyniewyeługzzstrz.8,w którym Iee przeznaczony ee ddo eeczkiaprzzwlekłeegl uu neuropatycznego bólu.
PL98341514A 1997-12-31 1998-12-12 Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie PL194745B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9727521.8A GB9727521D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
PCT/EP1998/008158 WO1999035123A1 (en) 1997-12-31 1998-12-12 Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341514A1 PL341514A1 (en) 2001-04-23
PL194745B1 true PL194745B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=10824340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98341514A PL194745B1 (pl) 1997-12-31 1998-12-12 Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6303819B1 (pl)
EP (1) EP1044186B9 (pl)
JP (1) JP3839665B2 (pl)
KR (1) KR100629628B1 (pl)
AT (1) ATE319680T1 (pl)
BG (1) BG64700B1 (pl)
CA (1) CA2316082C (pl)
CZ (1) CZ296722B6 (pl)
DE (1) DE69833797T2 (pl)
EA (1) EA003097B1 (pl)
ES (1) ES2256976T3 (pl)
GB (1) GB9727521D0 (pl)
HR (1) HRP20000508B9 (pl)
HU (1) HUP0100184A3 (pl)
ID (1) ID26622A (pl)
IL (1) IL136735A0 (pl)
NO (1) NO327259B1 (pl)
NZ (1) NZ505441A (pl)
PL (1) PL194745B1 (pl)
PT (1) PT1044186E (pl)
TR (1) TR200001950T2 (pl)
WO (1) WO1999035123A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US20040019046A1 (en) * 2000-11-27 2004-01-29 Paolo Pevarello Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
CA2459470C (en) * 2001-09-03 2010-10-12 Patricia Salvati Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an .alpha.-aminoamide and its analgesic use
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004087125A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
WO2005039591A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1533298A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
EP1533302A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Histidine derivatives
EP1535908A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
JP5319920B2 (ja) * 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
JP5271087B2 (ja) * 2005-12-22 2013-08-21 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー カルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質としての２−フェニルエチルアミノ誘導体
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
MX2009009121A (es) * 2007-03-05 2009-09-03 Hoffmann La Roche Aminoamidas como antagonistas de orexina.
US11111208B2 (en) * 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain

Also Published As

Publication number Publication date
BG64700B1 (bg) 2005-12-30
HUP0100184A3 (en) 2002-11-28
HRP20000508B9 (hr) 2008-05-31
NO20003398L (no) 2000-08-02
EP1044186B9 (en) 2006-06-21
PT1044186E (pt) 2006-07-31
ES2256976T3 (es) 2006-07-16
CZ20002496A3 (cs) 2000-12-13
NO327259B1 (no) 2009-05-25
CA2316082C (en) 2006-02-07
DE69833797D1 (de) 2006-05-04
US6303819B1 (en) 2001-10-16
EA003097B1 (ru) 2002-12-26
NZ505441A (en) 2001-12-21
KR20010033779A (ko) 2001-04-25
TR200001950T2 (tr) 2000-11-21
CZ296722B6 (cs) 2006-05-17
ID26622A (id) 2001-01-25
GB9727521D0 (en) 1998-02-25
BG104569A (en) 2001-02-28
EP1044186B1 (en) 2006-03-08
CA2316082A1 (en) 1999-07-15
PL341514A1 (en) 2001-04-23
JP2002500214A (ja) 2002-01-08
DE69833797T2 (de) 2006-10-19
EA200000728A1 (ru) 2001-02-26
WO1999035123A1 (en) 1999-07-15
KR100629628B1 (ko) 2006-09-29
JP3839665B2 (ja) 2006-11-01
NO20003398D0 (no) 2000-06-29
ATE319680T1 (de) 2006-03-15
HK1028021A1 (en) 2001-02-02
HRP20000508A2 (en) 2001-02-28
HUP0100184A2 (hu) 2001-07-30
EP1044186A1 (en) 2000-10-18
IL136735A0 (en) 2001-06-14
HRP20000508B1 (hr) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306903B1 (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
PL194745B1 (pl) Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
JP4040089B2 (ja) ２−（４−置換）−ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド誘導体
US5446066A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives and process for their preparation
EP0648202B1 (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)aminopropionamide derivatives, their preparation and use anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant agents
HK1028021B (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
MXPA00006354A (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
HK1028020B (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
MXPA00006352A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091212