CZ296722B6 - 2-Benzylamino-2-fenylacetamidové slouceniny a farmaceutický prostredek s jejich obsahem - Google Patents
2-Benzylamino-2-fenylacetamidové slouceniny a farmaceutický prostredek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296722B6 CZ296722B6 CZ20002496A CZ20002496A CZ296722B6 CZ 296722 B6 CZ296722 B6 CZ 296722B6 CZ 20002496 A CZ20002496 A CZ 20002496A CZ 20002496 A CZ20002496 A CZ 20002496A CZ 296722 B6 CZ296722 B6 CZ 296722B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzylamino
- compounds
- phenylacetamide
- compound
- fluorobenzyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
2-Benzylamino-2-fenylacetamidové slouceniny vzorce I, kde: n je nula, 1, 2 nebo 3; X je -O-, -S-, -CH.sub.2.n.- nebo -NH-; kazdá ze skupin R, R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. je nezávisle atom vodíku, C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.alkyl, halogen, hydroxy, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkoxy nebo trifluormethyl;kazdá ze skupin R.sub.4.n. a R.sub.5.n. je nezávisle atom vodíku, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl nebo C.sub.3.n.-C.sub.7.n. cykloalkyl; nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli, které jsou pouzitelné pri lécení stavu, jako je chronická nebo neuropatická bolest; farmaceutický prostredek s obsahem techto sloucenin.
Description
2-Benzylamino-2-fenylacetamidové sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem (57) Anotace:
2-Benzylamino-2-fenylacetamidové sloučeniny vzorce I, kde: n je nula, 1, 2 nebo 3; X je -O-, -S-, -CH2- nebo -NH-; každá ze skupin R, Rb R2 a R3 je nezávisle atom vodíku, CrC6 alkyl, halogen, hydroxy, CrC6alkoxy nebo trifluormethyl; každá ze skupin K, a R5 je nezávisle atom vodíku, CrC6 alkyl nebo C3C7 cykloalkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou použitelné při léčení stavů, jako je chronická nebo neuropatická bolest; farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin.
R2
2-Benzylamino-2-fenylacetamidové sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových substituovaných 2-benzylamino-2-fenylacetamidových sloučenin, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků a jejich obsahem a jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Podle US 5 688 830 jsou sloučenina [2-(2,6-dimethylfenoxy)— l-methylethyl]ethylamin a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak v racemické, tak i v (R)-enantiomemí formě použitelné jako blokátory sodíkového kanálu, zvláště pro odstranění neuropatické bolesti.
Sloučeniny podle U 5 688 830 se liší od sloučenin nárokovaných v předkládané přihlášce dvěma nezbytnými strukturními prvky. Tyto sloučeniny neobsahuje substituent fenyl-X-nebo fenylalkyl-X- (X = -O-, -S-, -CH2- nebo -NH-) v poloze 4 benzylaminové části, který charakterizuje sloučeninu vzorce I podle této přihlášky.
Sloučeniny podle US 5 688 830 také na rozdíl od sloučenin podle předkládaného vynálezu neobsahují žádnou skupinu fenylacetamido.
Dokument WO 92/00953 popisuje sloučeniny obsahující fenylacetaminovou část, kde substituent v poloze 2 skupiny acetamido je skupina fenylamino. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají ve stejné poloze skupinu benzylamino substituovanou radikálem fenyl-X- nebo fenylalkylX-.
Navíc mají substituenty R8, R9 a R10 skupiny fenylamino ve sloučeninách podle WO 92/00952 významy, které jsou zcela odlišné od substituentů fenyl-X- nebo fenylalkyl-Χ-, které charakterizují skupinu benzylamino podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle WO 92/00952 navíc mají aktivitu anti-HIV, která nijak nesouvisí s aktivitou ve smyslu blokování sodíkového kanálu a s odpovídajícími farmakologickými účinky popsanými v předkládané přihlášce.
Sloučeniny popsané v článku P. Causa a další, v Arch. Int. Pharmacodyn., 1996, 164, No. 2, 321— 330, se liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu tím, že substituent C2 acetamidové skupiny má význam nižších alkylových skupin, namísto skupin fenyl nebo substituovaný fenyl, jako je tomu u sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Další substituent v poloze C2 acetamidové části u sloučenin podle tohoto článkuje navíc skupina fenylamino, ve které je fenylová skupina substituována skupinou nižší alkoxy; ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu je přítomna skupina benzylamino substituovaná skupinou fenylX- nebo fenylalkyl-XZ těchto důvodů jsou sloučeniny popizované v tomto článku strukturně velmi odlišné od sloučenin podle předkládané přihlášky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou blokátory sodíkového kanálu a mají tedy užitečné farmakologické vlastnosti, zvláště pro léčení a zmírnění chronické a neuropatické bolesti. Chronická a neuropatická bolest je spojena s dlouhodobým poškozením tkání nebo poraněním periferního nebo centrálního nervového systému a je důsledkem řady komplexních změn nociceptivních
- 1 CZ 296722 B6 biochemických cest včetně funkce iontových kanálů. Mezi klinické projevy chronické bolesti patří pocit pálení nebo elektrického šoku, pocity tělesné deformace, allodynie a hyperpatie.
Přes velký počet dostupných analgetik je jejich použití omezeno vážnými vedlejšími účinky a u některých bolestivých stavů pouze mírnou účinností. Proto stále trvá potřeba vyvíjet nové sloučeniny.
Podstata vynálezu
Jedním provedením předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí nových sloučenin vzorce I
R1
R2 (I)/ kde:
n je nula, 1, 2 nebo 3;
X je -0-, -S-, -CH2- nebo -NH-;
každá ze skupin R, Ri, R2 a R3 je nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, halogen, hydroxy, C]-C6 alkoxy nebo trifluormethyl; každá ze skupin R4 a R5 je nezávisle atom vodíku, C]-C6 alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Řetězec -(CH2)n může být rozvětvený nebo přímý.
Alkylové a alkoxylové skupiny mohou být rozvětvené nebo přímé.
Jako příklady C1-C6 alkylových skupin je možno uvést C]-C4 alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, n- a izopropyl, η-, izo, sek- a terc-butyl.
Jako příklady Ci-C6 alkoxylových skupin je možno uvést Ci-C4 alkoxylové skupiny, jako je methoxy a ethoxy.
C3-C7 cykloalkylová skupina je například cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, zvláště cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Atom halogenu je fluor, brom, chlor nebo jod, zvláště chlor nebo fluor.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu patří jejich adiční soli s kyselinami, které jsou buď anorganické jako například kyselina dusičná, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chlorečná a fosforečná, nebo organické, například kyselina octová, trifluoroctová, propionová, glykolová, mléčná, šťavelová, malonová, jablečná, maleinová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová a salicylová.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku a proto mohou existovat buď ve formě racemických směsí nebo ve formě jednotlivých optických izomerů (enantiomerů).
- 2 CZ 296722 B6
Do rozsahu předkládaného vynálezu také patří všechny možné izomery a jejich směsi a jak metabolity, tak i farmaceuticky přijatelné bioprekurzory (nazývané také prekurzory) sloučenin podle vynálezu.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde n je 1 nebo 2;
Xje-O-;
každá ze skupin R, Rb R2 a R3 je nezávisle atom vodku nebo halogen;
R4 a R5 jsou atom vodíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady konkrétních sloučenin podle vynálezu jsou:
2-(4-benzyloxybenzylamino)-2-fenylacetamid 2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid; 2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-brombenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid; a 2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid, popřípadě ve formě jediného izomerů nebo jako jejich směs, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Předmětem předkládaného vynálezu je také poskytnutí sloučeniny vzorce I definované výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako terapeutické látky, zvláště pro léčení chronické a neuropatické bolesti.
Jedno z provedení předkládaného vynálezu se týká použití sloučeniny vzorce I definované výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení chronické a neuropatické bolesti.
Další provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu léčení savce včetně člověka v případě potřeby látky blokující sodíkový kanál, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
Stavy neuropatické bolesti u savce mohou být tedy zmíněny a léčeny. Příklady stavů neuropatické bolesti reagující na látky blokující sodíkový kanál jsou:
- periferní neuropatie, jako je neuralgie trigeminu, postterapeutické neuralgie, diabetická neuropatie, glossofaryngeální neuralgie, radikulopatie a neuropatie následkem metastatické infiltrace, adiposis dolorosa a bolest ze spálení; a
- stavy centrální bolesti po záchvatu mrtvice, poškození talamu a roztroušené skleróze.
„Léčení“, jak se zde používá, zahrnuje jakékoliv léčení stavu u savce, zvláště člověka, a patří sem:
(i) zabránění ve výskytu onemocnění u pacienta, který může být k tomuto onemocnění disponován, ale u něhož ještě nebylo onemocnění diagnostikováno;
(ii) inhibice stavu, tj. zastavení jeho rozvoje; nebo
- 3 CZ 296722 B6 (iii) zmírnění stavu, tzn. způsobení ústupu onemocnění.
Termín „stav onemocnění, který se zmírňuje léčením látkou blokující sodíkový kanál“, jak se zde používá, má zahrnout všechny stavy onemocnění, u kterých je obecně potvrzeno, že mohou být úspěšně léčeny obecně látkami blokujícími sodíkový kanál, a ty stavy onemocnění, u kterých bylo zjištěno, že mohou být úspěšně léčeny konkrétními látkami blokujícími sodíkový kanál podle předkládaného vynálezu, tedy sloučeninou vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou být získány například způsobem, který zahrnuje následující kroky:
a) provede se reakce sloučeniny vzorce II
(ΐΐ)ζ kde n, R2, R3 a X jsou jak definováno výše, se sloučeninou vzorce III
kde R, Ri a R4 jsou jak definováno výše, za získání sloučeniny vzorce I, ve které R5 znamená atom vodíku; nebo
b) se provede reakce sloučeniny vzorce IV
(IV) kde R, Rb R2, R3, R4, n a x jsou jak definováno výše, se sloučeninou vzorce V, VI nebo VII R'5W (V), R5CHO (VI),
R*SW (V) z RSCHO (Vl)z
(vii)z
- 4 CZ 296722 B6 kde W znamená atom halogenu; R'5 znamená C]-C6 alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl a R”5 je atom vodíku nebo C]-C5 alkyl, a p je 2 až 6, za získání sloučeniny podle vynálezu, ve které R5 je Ci-C6 alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl; a v případě potřeby se sloučenina podle vynálezu převede na jinou sloučeninu podle vynálezu a/nebo se v případě potřeby převede sloučenina podle vynálezu na její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo se v případě potřeby převede sůl na volnou sloučeninu.
Všechny způsoby popizované výše jsou analogické a mohou být prováděny běžně známými způsoby používanými v organické chemii.
Sloučenina vzorce IV znamená sloučeninu vzorce I, ve které R5 je atom vodíku.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III za poskytnutí sloučeniny I nebo IV je reakce redukční aminace, která se může provádět známými způsoby. Ve výhodném provedení vynálezu může být prováděna v atmosféře dusíku ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například nižší alkohol, zvláště methanol, nebo v acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 40 °C, v přítomnosti redukčního činidla, přičemž nejvýhodnější redukční činidlo je kyanoborohydrid sodný.
Pro usnadnění průběhu reakce mohou být také do reakční směsi v případě potřeby přidána molekulová síta.
Ve sloučenině vzorce V je halogen W, s výhodou atom jodu. Alkylační reakce sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V může být provedena ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, ethanol nebo izopropanol, zvláště v ethanolu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do přibližně 50 °C.
Alkylační reakce sloučeniny vzorce IV s aldehydem vzorce VI nebo ketonen vzorce VII může být prováděna ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, ethanol nebo acetonitril v přítomnosti vhodného redukčního činidla jako je kyanoborohydrid sodný při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 30 °C.
Jak je uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu může být převedena na další sloučeninu podle vynálezu známými způsoby. Varianta způsobu b) výše může být považována zajeden z příkladů příkladné konverze sloučeniny podle vynálezu na jinou sloučeninu podle vynálezu.
Známými způsoby může být také provedeno případné převedení sloučeniny podle vynálezu na sůl stejně jako převedení soli na volnou sloučeninu.
Sloučeniny vzorce II a III, V, VI a VII jsou známé látky nebo mohou být získány známými způsoby.
Jestliže jsou ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu a v příslušných meziproduktech přítomny skupiny, které je třeba před provedením výše ilustrovaných reakcí chránit, mohou být před provedením reakce chráněny a potom zbaveny ochranných skupin způsoby známými v organické chemii.
Farmakologie
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu jsou látky blokují sodíkový kanál, jak je dokázáno například skutečností, že se vážou na místo 2 (značené 3H-betrachotoxinem) na sodíkovém kanálu krysího mozku.
- 5 CZ 296722 B6
Interakce sloučenin s místem 2 sodíkového kanálu byla vyhodnocována na membránách krysího mozku s použitím 3H-batrachotoxinu jako ligandu, podle publikovaných metod (Catterall, W. A, J. Biol. Chem., 1981, 256, 8922-8927).
Například pro reprezentativní sloučeninu methansulfonát (R)-2-[4—(3-fluorbenzyloxy)benzylammo]-2-fenylacetamidu, (mezinárodní kód PNU 190296 E) byly získány následující testovací údaje.
Tabulka 1: Blokování Na+ kanálu | |
Sloučenina | Vazba 3H-betrachotoxinu (μΜ) |
PNU 190296E | 0,39 |
Z hlediska své biologické účinnosti jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčení při regulaci fyziologických jevů spojených s blokováním sodíkového kanálu, včetně arytmie, křečí, bolestí spojených s poškozením nebo trvalou změnou periferního nebo centrálního nervového systému, například periferní neuropatie, jako je neuralgie trigeminu, neuralgie po léčebném zákroku, diabetická neuropatie, radikulopatie, glossofarylgeální neuralgie a neuropatie po metastatické infiltraci, adiposis dolorosa a bolest po spálení; a stavů centrální bolesti po mrtvici, poškozeních talamu a roztroušené skleróze. Léčením je možno zlepšit stav pacienta, který reaguje na léčbu látkou blokující sodíkový kanál.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v řadě dávkovačích forem, například orálně, ve formě tablet, kapslí, tablet potažených cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí; rektálně ve formě čípků; parenterálně, například intramuskulámě nebo intravenózní injekcí nebo infuzí.
Dávka závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a cestě podávání; například dávka upravená pro orální podávání dospělému člověku například u reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu (R)-2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu může být v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 500 mg na dávku podávanou 1 až 5 x denně.
Vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou (kterou může být nosič nebo diluent). Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují běžnými způsoby a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Pevné dávkovači orální formy mohou například obsahovat spolu s aktivní sloučeninou řediva, například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; kluzné látky, například oxid křemičitý, talek, kyselinu stearovou, stearan hořečnatý, nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojivá, například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon; látky proti rozvrstvování, například škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo sodnou sůl glykolátu škrobu; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedlajako je lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně metoxické a farmaceuticky neúčinné látky používané ve farmaceutických formulacích. Uvedené farmaceutické prostředky je možno vyrábět známým způsobem, například mícháním, granulací, tabletování, potahováním cukrem nebo potahováním filmem.
Kapalná disperze pro orální podávání může být například ve formě sirupů, emulzí a suspenzí.
Sirupy mohou obsahovat nosič, například sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem.
Suspenze a emulze mohou obsahovat nosič, například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
- 6 CZ 296722 B6
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol, a v případě potřeby vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat nosič, například sterilní vodu, nebo mohou být ve formě sterilních vodných izotonických roztoků soli.
Čípky mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitolový ester mastné kyseliny jako smáčedlo, nebo lecitin.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jej však omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. D-fenylglycinamid g (0,149 mol) hydrochloridu methylesteru D-fenylglycinu bylo rozpuštěno v dioxanu (90 ml), potom bylo po kapkách přidáno 90 ml 30% roztoku NH4OH. Směs byla míchána přes noc, odpařena a surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methan/30% NH4OH; 165/35/3. Získaná bílá pevná látka byla rozpuštěna v absolutním EtOH a okyselena přebytkem 10% HC1 vEtOH. Roztok byl odpařen, převeden do diethyletheru (Et2O), vysrážená bílá pevná látka byla zfíltrována a promyta Et2O, za získání 12,2 g 69 %) čisté sloučeniny.
[a]D 25 +99,6 (c=l,l, MeOH).
2. Methansulfonát (R)-2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu
Směs hydrochloridu D-fenylglycinamid (4,45 g; 0,0222 mol) a molekulových sít 3Á (0,3 nm) (4,45 g) vMeOH (150 ml) byla míchána pod dusíkem 10 min a potom byl přidán kyanoborohydrid sodný (1,09 g; 0,016 mol) a 4-(3-fluorbenzyloxy)benzaldehyd (5 g; 0,022 mol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hod, potom zfíltrována, zbytek odpařen a čištěn bleskovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol/30% NH4OH; 95/5/0,5) jako eluentu. Po smísení s nadbytečným množstvím kyseliny methansulfonové v ethylacetátu a filtraci bylo získáno 5,3 g (53 %) krystalické bílé pevné látky.
Teplota tání 227 až 231 °C;
[a]D 25 -50,2 (c = 1,1, AcOH);
Elementární analýza:
Atom | Vypočteno [%] | Nalezeno [%] |
C | 59,98 | 59,17 |
H | 5,47 | 5,46 |
N | 6,08 | 6,04 |
S | 6,96 | 7,30 |
Analogicky, z odpovídajících aldehydů a aminoamidů jako výchozích látek mohou být připraveny následující sloučeniny:
methansulfonát 2-(4-benzyloxybenzylamino)-2-fenylacetamidu;
methansulfonát 2-[4—(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacemitadu;
methansulfonát 2-[4-(3-brombenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu;
methansulfonát 2-[4-(2-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu;
- 7 CZ 296722 B6 methansulfonát 2-[4—(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)acetamidu;
methansulfonát 2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)acetamidu; methansulfonát 2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)acetamidu;
methansulfonát 2-[4-(3-fluorbenzylamino)benzylamino]-2-fenylacetamidu; a methansulfonát 2-[4-(3-fluorbenzylthio)bcnzylamino]-2-fenylacetamidu.
Příklad 2 (R)-2-[N-[4-(3-fluorfenyloxy)benzyl]-methylamino]-2-fenylacetamid
4g (0,011 mol) (R)-2-[4—(3-fluorfenyloxy)benzylammo]-2-fenylacetamidu byly rozpuštěny v methanolu (50 ml) a k roztoku bylo přidáno 1,8 g (0,013 mol) bezvodého uhličitanu draselného. Do směsi byl přikapáván methyljodid (1,5 ml; 0,025 mol) a směs byla míchána 2 hod při pokojové teplotě a potom byla odpařena do sucha. Surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíi na silikagelu (eluent: chloroform/methanol; 95/5). Bylo získáno 2,11 g (51 %) (R)-2-[N-[4-(3fluorfenyloxy)benzyl]-methylamino]-2-fenylacetamidu.
Elementární analýza:
Atom | Vypočteno [%] | Nalezeno [%] |
C | 73,00 | 73,35 |
H | 6,13 | 6,18 |
F | 5,02 | 5,00 |
N | 7,40 | 7,29 |
Analogicky je možno získat následující sloučeniny, které mohou být v případě potřeby převedeny na soli vhodnými kyselými činidly pomocí známých metod:
(R) -2-[N-[4-(3-chlorfenyloxy)benzyl]-methylamino]-2-fenylacetamid;
(S) -2-[N-[4-(3-fluorfenyloxy)benzyl]-methylamino]-2-fenylacetamid;
(R)-2-[N-(4—(3-bromfenyloxy)benzyl]-methylamino]-2-fenylacetamid; (R)-2-[N-(4-(3-fluorfenyloxy)benzyl]-methylamino]-2-fenylacetamid;
(R) -2-[N-(4—fenyloxybenzyl)-methylamino]-2-fenylacetamid;
(S) -2-[N-(4-fenyloxybenzyl)-methylamino]-2-fenylacetamid; a (R)-2-[N-[4-(3-fluorfenyloxy)benzyl]-cyklopropylamino]-2-fenylacetamid.
Příklad 3
Obvyklými způsoby používanými ve farmacii je možno vyrobit přípravek ve formě kapslí s následujícím složením:
Methansulfonát (R)-2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu Talek Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Stearan hořečnatý | 50 mg 2 mg 2 mg 6 mg 1 mg |
- 8 CZ 296722 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Sloučenina, kterou je substituovaný 2-benzylamino-2-fenylacetamid obecného vzorce I
R4
R2 kde n je nula, 1, 2 nebo 3;
X je -0-, -S-, -CH2- nebo -NH-;
každá ze skupin R, RI; R2 a R3 je nezávisle atom vodíku, C]-C6 alkyl, halogen, hydroxy, Cf-C6 alkoxy nebo trifluormethyl; každá ze skupin R» a R5 je nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl nebo C3—C7 cykloalkyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, buď ve formě racemických směsí nebo jednotlivých optických izomerů.
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde n je 1 nebo 2;
Xje-O-;
každá ze skupin R, R1; R2 a R3 je nezávisle atom vodíku nebo halogen;
Rt a R5 je atom vodíku.
3. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze skupiny:
2-(4-benzyloxybenzylamino)-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4—(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-brombenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)acetamid a 2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)acetamid, popřípadě ve formě jednotlivého izomeru nebo ve formě směsi izomerů, nebo jako jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1.
5. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při léčení člověka nebo zvířete.
- 9 CZ 296722 B6
6. Sloučenina podle nároku 5 pro použití při řízení fyziologického stavu souvisejícího s blokováním sodíkového kanálu.
7. Sloučenina podle nároku 5 pro použití při léčení chronické nebo neuropatické bolesti.
Konec dokumentu
10 ---------------------
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9727521.8A GB9727521D0 (en) | 1997-12-31 | 1997-12-31 | Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002496A3 CZ20002496A3 (cs) | 2000-12-13 |
CZ296722B6 true CZ296722B6 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=10824340
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002496A CZ296722B6 (cs) | 1997-12-31 | 1998-12-12 | 2-Benzylamino-2-fenylacetamidové slouceniny a farmaceutický prostredek s jejich obsahem |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6303819B1 (cs) |
EP (1) | EP1044186B9 (cs) |
JP (1) | JP3839665B2 (cs) |
KR (1) | KR100629628B1 (cs) |
AT (1) | ATE319680T1 (cs) |
BG (1) | BG64700B1 (cs) |
CA (1) | CA2316082C (cs) |
CZ (1) | CZ296722B6 (cs) |
DE (1) | DE69833797T2 (cs) |
EA (1) | EA003097B1 (cs) |
ES (1) | ES2256976T3 (cs) |
GB (1) | GB9727521D0 (cs) |
HK (1) | HK1028021A1 (cs) |
HR (1) | HRP20000508B9 (cs) |
HU (1) | HUP0100184A3 (cs) |
ID (1) | ID26622A (cs) |
IL (1) | IL136735A0 (cs) |
NO (1) | NO327259B1 (cs) |
NZ (1) | NZ505441A (cs) |
PL (1) | PL194745B1 (cs) |
PT (1) | PT1044186E (cs) |
TR (1) | TR200001950T2 (cs) |
WO (1) | WO1999035123A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
EP1345909A1 (en) * | 2000-11-27 | 2003-09-24 | Pharmacia Italia S.p.A. | Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents |
JP4350508B2 (ja) * | 2001-09-03 | 2009-10-21 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途 |
US6667327B2 (en) | 2002-02-04 | 2003-12-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine amido derivatives |
EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
WO2004087125A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels |
EP1524267A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Substituted benzylaminoalkylene heterocycles |
DE602004017206D1 (de) | 2003-10-23 | 2008-11-27 | Hoffmann La Roche | Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer |
EP1533298A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-05-25 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | 3-aminopyrrolidone derivatives |
EP1533302A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-05-25 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Histidine derivatives |
EP1535908A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-01 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives |
EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
BRPI0515154A (pt) * | 2004-09-10 | 2008-07-08 | Newron Pharm Spa | uso de (halobenzilóxi)benzilamino-propanamidas para a fabricação de medicamentos ativos, compostos e composição farmacêutica |
EP1963280B1 (en) * | 2005-12-22 | 2015-10-28 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
EP1870097A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
MX2009009121A (es) * | 2007-03-05 | 2009-09-03 | Hoffmann La Roche | Aminoamidas como antagonistas de orexina. |
US11111208B2 (en) * | 2019-06-17 | 2021-09-07 | RK Pharma Solutions LLC | Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
KR0147963B1 (ko) * | 1995-01-10 | 1998-08-17 | 강박광 | 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법 |
US5688830A (en) * | 1996-01-25 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of neuropathic pain |
-
1997
- 1997-12-31 GB GBGB9727521.8A patent/GB9727521D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-12 HU HU0100184A patent/HUP0100184A3/hu unknown
- 1998-12-12 JP JP2000527525A patent/JP3839665B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-12 CA CA002316082A patent/CA2316082C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-12 KR KR1020007007306A patent/KR100629628B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-12 TR TR2000/01950T patent/TR200001950T2/xx unknown
- 1998-12-12 CZ CZ20002496A patent/CZ296722B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-12 ID IDW20001444A patent/ID26622A/id unknown
- 1998-12-12 PL PL98341514A patent/PL194745B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-12 WO PCT/EP1998/008158 patent/WO1999035123A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-12 EA EA200000728A patent/EA003097B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-12 ES ES98964511T patent/ES2256976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-12 US US09/581,254 patent/US6303819B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-12 DE DE69833797T patent/DE69833797T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-12 NZ NZ505441A patent/NZ505441A/en unknown
- 1998-12-12 IL IL13673598A patent/IL136735A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-12 AT AT98964511T patent/ATE319680T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-12 PT PT98964511T patent/PT1044186E/pt unknown
- 1998-12-12 EP EP98964511A patent/EP1044186B9/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-28 BG BG104569A patent/BG64700B1/bg unknown
- 2000-06-29 NO NO20003398A patent/NO327259B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 HR HR20000508A patent/HRP20000508B9/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-20 HK HK00107399A patent/HK1028021A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ296722B6 (cs) | 2-Benzylamino-2-fenylacetamidové slouceniny a farmaceutický prostredek s jejich obsahem | |
AU2019236666B2 (en) | Aminocarbonylcarbamate compounds | |
KR100412747B1 (ko) | 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
EA002763B1 (ru) | Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов | |
MXPA98000718A (en) | Derivatives of 2- (4-substitute) -bencilamino-2-methyl-propanam | |
US5446066A (en) | Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives and process for their preparation | |
JP3939755B2 (ja) | N−(4−置換−ベンジル)−2−アミノラクタム誘導体 | |
EP0648202B1 (en) | Substituted (arylalkylaminobenzyl)aminopropionamide derivatives, their preparation and use anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant agents | |
CZ292022B6 (cs) | 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující | |
WO2015046405A1 (ja) | 鎮痛剤 | |
CZ20013924A3 (cs) | Aromatické amidy | |
MXPA00006354A (en) | Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091212 |