KR100412747B1 - 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중추신경계(CNS)에 대해 활성을 갖는 다음 화학식 I의 신규한 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-이고,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다.

Description

2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{2-(4-Substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives}
WO 제90/14334호에는 중추신경계(CNS)에 대해 활성인 N-페닐알킬 치환된α-아미노 카복스아미드 유도체가 기재되어 있다. 본원에 기재된 신규한 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드 유도체는 특히 항간질제, 항파킨슨제, 신경보호제, 항우울제, 항경련제 및/또는 최면제로서의 가치있는 생물학적 특성을 지닌다.
본 발명은 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드, 치료제로서의 이의 용도, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다음 화학식 I의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-이고,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산) 또는 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, C1-4알킬설폰산, 살리실산 및 푸마르산)과의 산부가염을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염은 1수화물, 2수화물 또는 3수화물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 형성할 수도 있는데, 이들 또한 본 발명의 목적이다.
알킬 및 알콕시 그룹은 측쇄 또는 직쇄 그룹일 수 있다.
C1-6알킬 그룹은 바람직하게는 C1-4알킬 그룹이고, 특히 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
C1-4알콕시 그룹의 대표적인 예는 메톡시 또는 에톡시를 포함한다.
할로겐 원자는, 예를 들면, 염소, 불소 또는 브롬이다.
C3-7사이클로알킬 그룹은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 그룹, 특히 사이클로프로필이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 대산산물 및 약제학적으로 허용되는 생물학적 전구체(이는 프로드러그로서 공지되어 있음)를 자체 범주 내에 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은, n이 1 또는 2이고, X가 -O-, -S- 또는 -NH-이고, R이 수소이고, R1이 수소 또는 할로겐이고, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은, n이 1이고, X가 -O-, -S- 또는 -NH-이고, R1이 수소 또는 할로겐이고, R, R2, R3및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 특정 화합물의 예는 다음과 같은 화합물 및, 경우에 따라, 이의단일 (S) 또는 (R) 이성체 또는 이의 혼합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(4-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-브로모벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질아미노)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(벤질설파닐)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질메틸아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-{[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질]-아미노}-2-메틸-N-메틸-프로판아미드;
2-{[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질]메틸아미노}-2-메틸-프로판아미드; 및
2-{[4-(3-브로모벤질옥시)-벤질]메틸아미노}-2-메틸-프로판아미드.
본 발명의 화합물 및 이의 염은, (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 R2가 C1-6알킬인 본 발명의 화합물을 수득한 다음, 필요한 경우, 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 필요한 경우, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고/시키거나, 필요한 경우, 염을 유리 화합물로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다.
상기식에서,
n, R, R1, R3, R4및 X는 상술한 바와 같고,
W는 할로겐 원자이고,
R'2는 C1-6알킬이고,
R"2는 수소 또는 C1-5알킬이다.
상술한 모든 방법은 유사한 방법이며, 유기 화학 분야에 널리 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물을 수득하는 반응은 널리 공지된 방법에 따라 수행할 수 있는 환원성 아민화 반응이다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 이 반응은 질소 대기하에 알콜(예: 저급 알칸올, 특히 메탄올) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 유기 용매 중에서 약 0 내지 약 40℃의 온도 범위에서 환원제, 가장 적합하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 수행할 수 있다. 경우에 따라, 반응 혼합물에 분자체(molecular sieves)를 가하여 반응을 촉진시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물에서, 할로겐 W는 요오드가 바람직하다. 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물과의 알킬화 반응은 약 0 내지 약 50℃의 온도 범위에서 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 적합한 유기 용매 중에서, 특히 에탄올 중에서 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 VI의 화합물과의 알킬화 반응은 약 0 내지 약30℃의 온도 범위에서 알콜(예: 메탄올, 에탄올) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 유기 용매 중에서 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재하에 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 상술한 바와 같이 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 상기 제조방법 변형(b)는 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 임의 전환시키는 예로 간주할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 임의로 염화시키는 것 뿐만 아니라 염을 유리 화합물로 전환시키는 것도 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식 II, III, V 및 VI의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물과 이의 중간체 생성물 중에 상기한 바와 같은 반응을 일으키기 전에 보호해야 할 그룹이 존재하는 경우, 이들 그룹을 반응 이전에 보호한 다음, 반응 후 유기 화학 분야에 널리 공지된 방법에 따라 탈보호시킬 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 중추신경계(CNS)에 대해 활성이고, 예를 들면, 항간질제로서의 치료, 파킨슨병 치료 및 예를 들면 발작, 저산소증, 허혈, CNS 손상, 저혈당증 또는 외과수술로 인한 신경 손실을 예방하거나 치료하는 신경보호제로서, 및 알츠하이머병, 근위축성 측색경화증, 다운 신드롬, 헌팅턴병, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 의한 치매, 경색성 치매 및 뇌에서의 감염 또는 염증과 같은 신경변성 질환을 치료하고 예방하는데 사용될 수 있으며, 이들은 또한 항우울제, 최면제 및 항경련제로서, 및 눈 손상 및 망막증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 CNS에 대한 활성은, 예를 들면, 마우스 내에 비쿠쿨린을 정맥내 주사함으로써 유도된 경련 및 치사에 대한 길항작용[참조: Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury et al. eds., 2nd edition, Raven Press, New York, 1982] 또는 최대 전기쇼크 발작(MES)에 대한 길항작용[참조: Woodbury, L. A. and Davenport, V. D., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92; 97-104, 1952]과 같은 약리학적 방법을 토대로 하여 평가한다.
다음 표는 MES 시험에서 본 발명의 화합물의 대표적인 그룹을 WO 제90/14334호로부터 공지된 각각의 2-데스메틸 관련 화합물과 비교시험하여 수득한 활성 데이터를 요약한 것이다.
표시 *는 WO 제90/14334호료부터 공지된 선행 기술의 2-데스메틸-화합물을 나타낸다.
ED50은 경구 투여후 처리된 동물의 50%에서의 유효투여량을 의미한다.
상기 표에서 내부 코드로 표시된 화합물은 다음과 같다:
FCE 29088A = 2-(4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 26743A* = (S)-2-(4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 29482A = 2-(4-벤질설파닐)벤질아미노)-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 26727A* = (S)-2-(4-벤질설파닐)벤질아미노)-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 29484A = 2-(4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 26742A* = (S)-2-(4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 29644A = 2-(4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노)-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 26193A* = (S)-2-(4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노)-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 29645A = 2-(4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 26998A* = (S)-2-(4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 29647A = 2-(4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-2-메틸-N-메틸프로판아미드, 메탄설포네이트;
FCE 28657A* = (S)-2-(4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-N-메틸프로판아미드, 메탄설포네이트.
상기 표에 제시된 비교 활성 시험 데이터는, 본 발명의 신규한 화합물이 이와 긴밀하게 연관된 선행 기술의 화합물 보다 2 내지 4배 활성이 높음을 나타낸다.
본 발명의 화합물 중의 하나를 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 환자를 본 발명에 따라 치료한다. 이러한 방법으로, 본 발명의 화합물은 중추신경계의 이상(예: 간질 또는 파킨슨병)을 치료하는데 사용되거나 신경보호제, 항우울제, 최면제 또는 항경련제로서 사용될 수 있다. 따라서, 환자의 상태가 호전될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당의정, 제피정, 액제 또는 액체 현탁제의 형태로 경구 투여하거나 좌제의 형태로 직장 투여하거나 비경구 투여(예: 근육내 투여)하거나 정맥내 주사 또는 주입 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 나이, 체중 및 상태와 투여 경로에 따라 좌우되며, 예를 들면, 본 발명의 대표적인 화합물인 2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드를 성인에게 경구투여하는 경우 하루에 1회 내지 5회, 약 1 내지 약 500mg씩 투여할 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제(이는, 담체 또는 희석제일 수 있다)와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 방법에 따라 제조되어 약제학적으로 적합한 형태로 투여된다.
예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 윤활제(예: 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예: 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 비등 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트)를 함유할 수 있으며, 약제학적 배형물에 사용되는 약리학적으로 비활성인 무독성 물질을 통상적으로 함유한다. 이러한 약제학적 제제는 자체 공지된 방법으로, 예를 들면, 혼합, 과립화, 타정 및 당의 또는 제피 처리에 의해 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 분산제는, 예를 들면, 시럽, 유제 및 현탁제일 수 있다.
시럽은 담체로서, 예를 들면, 사카로즈를 함유하거나 이와 함께 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁제 및 유제는 담체로서, 예를 들면, 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁제 또는 액제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예:프로필렌 글리콜) 및, 필요한 경우, 적당량의 리도카인 하이드로플로라이드를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 액제는 담체로서, 예를 들면, 멸균수를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 이들은 멸균 등장성 염수 수용액의 형태일 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트 (FCE 29088A)
질소하에 교반하면서 무수 메탄올(160ml) 중의 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 하이드로클로라이드(7.01g, 0.051mol)의 용액에 3Å 분자체 7.0g을 가한 다음, NaBH3CN(2.31g, 0.037mol)을 한 번에 가하고, 10분 후 무수 메탄올 140ml 중의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데하이드 10.6g(0.046mol)을 가한다. 24시간 후, 반응이 종결되면 혼합물을 여과하고 용액을 증발시켜 잔사를 수득한 다음, 이를 실리카 겔에서 직접 섬광 크로마토그래피(용출제: CHCl398: CH3OH 2: 30% NH4OH 0.15)하여 백색 고체를 수득한다(6.2g, 43%). 이와 같이 수득한 유리 염기를 화학양론적 양의 메탄설폰산으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 209 내지 213℃).
유사한 방법으로, 다음 생성물들을 상응하는 알데하이드 및 적합한 아미드로부터 출발하여 수득할 수 있다:
2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트, 융점 202 내지 206℃ (FCE 29644A);
2-[4-(3-브로모벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트, 융점 197 내지 202℃ (FCE 29494A);
2-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트, 융점 233℃ (FCE 29645A);
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트, 융점 215 내지 220℃ (FCE 29484A);
2-[4-(3-플루오로벤질아미노)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드, 디하이드로클로라이드, 융점 약 165℃(분해) (FCE 29822A);
2-[(4-벤질설파닐)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트, 융점 214 내지 215℃ (FCE 29482A);
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-N-메틸-프로판아미드, 메탄설포네이트, 융점 213 내지 218℃ (FCE 29647A), 및
2-[4-(4-클로로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드, 융점 226 내지 227℃ (FCE 29485A).
실시예 2
2-{[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질]메틸아미노}-2-메틸-프로판아미드 (FCE 29486)
2-[(4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드 1g(0.00316mol)을 질소 스트림 하에 아세토니트릴(50ml)에 용해시킨다. 혼합물에 37% 포름알데하이드 3.16ml(0.0389mol)과 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.29g(0.00460mol)을 실온에서 가한다. 20분 후, 빙초산을 적가하여 용액을 중화시킨다. 혼합물을 40분 동안 교반하고, 증발건조시킨다. 2N KOH 40ml를 잔사에 가한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, ½N KOH에 이어 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피(용출제: CHCl3200: CH3OH 3: 30% NH4OH 0.2)하여 백색고체 0.75g(72%)을 수득한다(융점: 121 내지 123℃)
유사한 방법으로, 다음 생성물들을 상응하는 2급 아민으로부터 출발하여 제조할 수 있다:
2-{[4-(3-클로로벤질옥시)벤질]메틸아미노}-2-메틸-프로판아미드; 및
2-{[4-(3-브로모벤질옥시)벤질]메틸아미노]-2-메틸-프로판아미드.
실시예 3
약제학적 기술의 통상적인 방법을 사용하여, 다음 조성을 갖는 캡슐제를 제조할 수 있다:
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-
프로판아미드, 메탄설포네이트 50g
활석 2mg
옥수수 전분 2mg
미정질 셀룰로즈 6mg
스테아르산마그네슘 1mg

Claims (8)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-이고,
    R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
    R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고,
    단, X가 -S-이고, R, R1, R2, R3및 R4가 수소인 경우, n은 1이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고,
    X가 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
    R이 수소이고,
    R1이 수소 또는 할로겐이고,
    R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    n이 1이고,
    X가 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
    R1이 수소 또는 할로겐이고,
    R, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(4-클로로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-브로모벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질아미노)벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-{[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질]메틸아미노}-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸-N-메틸-프로판아미드;
    2-{[4-(3-클로로벤질옥시)벤질]메틸아미노}-2-메틸-프로판아미드; 및
    2-{[4-(3-브로모벤질옥시)벤질]메틸아미노}-2-메틸-프로판아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. (a) 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나 환원제의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 R2가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 임의로, 화학식 I의 화합물이 유리 화합물의 형태로 수득되는 경우, 당해 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고, 화학식 I의 화합물이 염의 형태로 수득되는 경우, 당해 화합물을 유리 화합물로 전환시킴을 포함하는, 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    상기식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-이고,
    R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고,
    W는 할로겐 원자이고,
    R'2는 C1-6알킬이고,
    R"2는 수소 또는 C1-5알킬이다.
  6. 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 항간질제, 파킨슨병 치료, 신경보호제 및 신경변성 질환 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-이고,
    R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
    R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, 눈의 손상 및 망막염 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 항우울제, 최면제 및 항경련제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
IL136044A (en) 1997-11-21 2005-08-31 Euro Celtique Sa 2-aminoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
WO2000061188A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
IL151952A0 (en) * 2000-03-31 2003-04-10 Euro Celtique Sa Aminopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
PT1423168E (pt) 2001-09-03 2006-05-31 Newron Pharm Spa Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
WO2005039591A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
RU2391973C2 (ru) * 2004-09-10 2010-06-20 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов
CN101296906A (zh) * 2005-10-26 2008-10-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 具有mch拮抗活性的(杂)芳基化合物及包含这些化合物的药物
NZ567540A (en) 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
BRPI0714985A2 (pt) * 2006-07-28 2013-07-30 Alcon Res Ltd inibidores de monoamina oxidase éteis para tratar distérbios da retina externa
MX2009013119A (es) 2007-06-15 2010-03-04 Newron Pharm Spa Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanamida sustituidos y su uso como moduladores del canal de sodio y/o potasio.
PT2563355T (pt) * 2010-04-27 2016-09-02 Newron Pharm Spa Processo para a produção de sais metanossulfonato de ralfinamida ou dos seus enantiómeros r
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation

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